專利名稱：一種治療高血壓左心室肥厚的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配置品，具體是一種以植物為原料的中成藥。
背景技術：
原發(fā)性高血壓即高血壓病(EH)，是原因尚未十分明確而以血壓增高為主要臨床表 現(xiàn)的一種獨立疾病。近20年來，隨著心血管分子生物學的發(fā)展，大規(guī)?？垢哐獕号R床試驗 的開展，使對高血壓的傳統(tǒng)認識得以更新。高血壓導致心血管系統(tǒng)所發(fā)生的結構和功能變 化，即為高血壓引起的左心室肥厚(LVH)。近年來，世界各國原發(fā)性高血壓患病率已高達 10% -20%，在高血壓病人中約有1/3會出現(xiàn)左心室肥厚，高血壓左心室肥厚患者有較高的 心血管死亡率。隨著對高血壓引起的左心室肥厚研究的日益深入及大量流行病學研究證 明左心室肥厚是增加心衰、心律失常、心肌梗死、猝死等心血管事件發(fā)生率的獨立危險因 素。因此，近年來，人們對高血壓引起的左心室肥厚的研究及左心室肥厚的逆轉問題倍加關 注?，F(xiàn)代醫(yī)學在逆轉高血壓引起的左心室肥厚方面已有較多的研究，但是西藥在療效顯著 的同時，長期服用造成的副作用已經成為患者終身用藥的一大障礙，這使中醫(yī)藥的應用有 了廣闊的前景。中醫(yī)、中藥對高血壓引起的左心室肥厚的研究起步較遲，但進展較快，已出 現(xiàn)了許多具有獨特見解的治療方法。中醫(yī)藥在逆轉高血壓引起的左心室肥厚方面具有整體 性、多層次、多途徑的優(yōu)勢。因此，尋求一種即能發(fā)揮中醫(yī)特色又大眾化的高血壓引起的左 心室肥厚防治方法是客觀需要。國知局授權公告了一種“全反式維甲酸在制備治療高血壓心肌肥厚藥物中的應 用”的發(fā)明專利(CN1531923)，該發(fā)明應用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)模型，經過灌食atRA — 段時間后，進行血流動力學、組織學等檢查，證實atRA可以抑制高血壓大鼠左室重量的增 加，抑制高血壓大鼠舒張期左室后壁厚度的增加以及舒張期左室內徑LVHD的減小，增加心 輸出量及博出量，抑制心肌小動脈壁的肥厚。說明atRA可應用于治療高血壓心肌肥厚、心 肌小動脈壁肥厚藥物中。但該藥物屬于西藥的復方制劑，中醫(yī)藥在高血壓左心室肥厚的復 方制劑尚未見報道，所以本發(fā)明物屬于國內首創(chuàng)的中藥復方制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種治療高血壓左心室肥厚的藥物組合物，該 藥物組合物具有原料藥普通、廉價和制備工藝簡單的突出優(yōu)點。本發(fā)明解決上述技術問題的方案是一種治療高血壓左心室肥厚的藥物組合物，該藥物由活性成分和藥學上可接受的 輔料組成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料藥制成黃芪15 50%， 漢防己10 20%，三七5 25%，丹參5 25%，土鱉蟲5 25%，瓜蔞5 20%，鉤藤 5 20%，天麻5 20%。本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述原料藥的優(yōu)選配比為，黃芪21% 41%，漢 防己12% 18%，三七8% 20%，丹參8% 20%，土鱉蟲8% 20%，瓜蔞7% 16%，
3鉤藤7% 16%，天麻7% 16%;所述原料藥的最佳配比為，黃芪25. 5%，漢防己13.0%， 三七11. 0%，丹參11. 0%，土鱉蟲11. 0%，瓜蔞9. 5%，鉤藤9. 5%，天麻9. 5%。本發(fā)明所述的藥物組合物中的活性成分的制備方法由以下步驟組成按配比取原料藥用水提取2 4次，每次加8 12倍水煎煮1 3h，然后合并煎 煮液，過濾，濃縮至相對密度為1. 10 1. 50的浸膏即可。上述制備方法中，水煎煮提取的工藝參數(shù)最好是用水煎煮提取3次，每次加水10 倍，煎煮3h。本發(fā)明所述的藥物組合物可以是各種常見的固體口服制劑，如顆粒劑、片劑或膠囊劑。本發(fā)明藥物組合物的活性成分由黃芪、漢防己、丹參、土鱉蟲、三七、瓜蔞、鉤藤、天 麻制成。方中黃芪甘溫，入脾肺經，有補中益氣、利水消腫之功，為治本之要藥。漢防己，苦 辛寒，歸膀胱、腎、脾經，祛風除濕、行水消腫，治痰濁之標，二藥共為君藥。臣以丹參，味苦微 寒，氣平而降，入心肝心包經，活血祛瘀，養(yǎng)血安神，通利血脈。土鱉蟲，味咸寒，入心肝脾經， 破血逐瘀，其特點是破而不峻，能行能和。三七祛瘀而不傷正，張錫純稱之“化瘀而不傷陰 血，允為理血妙品?！弊粢怨鲜V其味甘微苦，乃化痰之良藥，又善寬胸散結，切合病機。鉤藤， 苦微寒，歸肝、心包經，熄風止痙，清熱平肝。天麻，通絡養(yǎng)肝。由此可見，方中諸藥相合有益 氣活血，化痰平肝之力。治療高血壓左心室肥厚，關鍵應從整體出發(fā)，調整機體陰陽平衡，從根本上解決該 病發(fā)生，發(fā)展的內在原因，即所謂“謹守病機，各司其屬，疏其血氣，令其調達，而致和平?！北?藥物組合物是根據高血壓左心室肥厚的中醫(yī)病機及現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)病機理，按照中醫(yī)的辨證 及理法組方，用現(xiàn)代制藥工藝制成有效治療高血壓左心室肥厚的藥物，經動物實驗證明能 有效改善高血壓左心室肥厚出現(xiàn)不同癥狀。此外，制備本發(fā)明藥物組合物所用藥材均為常 見藥材，價格適中，材料易得，且制備工藝簡單，適于產業(yè)化生產。下面將通過動物實驗來證明本發(fā)明具有的技術效果。1、藥效學實驗為驗證本發(fā)明藥物在治療高血壓左心室肥厚方面的藥理作用，為其臨床使用提供 科學依據，特進行如下藥效學實驗。本實驗采用高血壓左心室肥厚的動物模型，根據高血壓 左心室肥厚相關血液指標檢測。1.1實驗材料1.1.1實驗對象雄性SPF級Sprague Dawley大鼠(南方醫(yī)科大學實驗動物中心提供，合格證號 粵檢證字第2008 0015)60只，體重200 士 10g。1. 1.2實驗條件實驗前全部大鼠大鼠適應性喂養(yǎng)3d，室溫18 24°C，相對濕度65%，黑夜明暗交 替12h，所有大鼠分籠飼養(yǎng)，10只/籠，自由飲水，標準飼料自由采食。1.1.3主要實驗儀器設備UOMRON HEM-808F型手指式電子血壓計歐姆龍(大連)有限公司生產；2、TGL_16G 型變速臺式離心機；3、印pendorf微量移液器；4、TG328A型電子分析天平；5、Olympas AU800全自動生化分析儀。
1. 1.4受試藥品受試藥品1 取下述實施例1的顆粒劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。受試藥品2 取下述實施例2的片劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。受試藥品3 取下述實施例3的膠囊劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。受試藥品4 取下述實施例4的顆粒劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。1. 2實驗方法1. 2. 1實驗分組60只大鼠隨機選取10只，作為正常對照組，將其余的50只大鼠進行腹主動脈縮窄 術，造模4周后將大鼠按照體重隨機分模型組、模型+中藥1組，模型+中藥2組，模型+中 藥3組，模型+中藥4每組10只，正常對照組在大鼠造模期間置于籠中，除禁食、禁水外不 做特殊處理，正常飲食。給藥方法自腹主動脈縮窄術后4周起，各組給藥每天早8:00灌胃給藥，每日一 次，給藥方法實驗第8天每天早8:00灌胃給藥一次。其中，模型+中藥1組每日灌服受 試藥品1 lml/100g(體重)，模型+中藥2組每日灌服受試藥品2 lml/100g(體重)，模型 +中藥3組每日灌服受試藥品3 lml/100g(體重)，模型+中藥4組每日灌服受試藥品4 lml/100g(體重)；空白組和模型組以lml/100g(體重)蒸餾水給大鼠灌胃。連續(xù)灌胃給藥 21天，于末次給藥2h后對大鼠進行心肌肥厚形態(tài)學指標檢測及心肌的組織形態(tài)學觀察。1. 2. 2觀察指標(1)大鼠一般狀態(tài)包括精神、飲食、毛色、體重等。(2)大鼠血壓采用0MR0N HEM-808F型手指式電子血壓計，測量每只大鼠在手術 前的清醒狀態(tài)下的尾動脈血壓。腹主動脈縮窄術后每周均測量大鼠血壓。(3)心肌肥厚形態(tài)學指標實驗結束后將實驗大鼠稱重，將大鼠斷頭處死，開胸取 出心臟，沿房室交界處去除大血管殘根、心房、右心室和結締組織，吸干水分。準確稱取左 心室重量(LVM)，計算左心室重量指數(shù)(LVMI)，左心室重量指數(shù)(LVMI)=左室重量/體重 (LVM/BW)之比。(4)左室舒張功能的測定每組大鼠在手術前、治療前、治療后進行彩色多普勒超聲檢查，將大鼠麻醉后固 定，心前區(qū)備皮，取仰臥位，并用噻嗎心安控制心率、應用美國百勝全數(shù)字化彩色DOPPler 超聲診斷儀(探頭頻率10MHz)，圖像深度調至2. 5cm,，于心尖四腔切面將脈沖多普勒取樣 容積置于左室流入道二尖瓣口測舒張早晚期最大流速E (m/s)和A (m/s)，以E/A比值評定左 室舒張功能。E/A < 1. 0時，表明左室舒張功能減退。(5)心肌的組織形態(tài)學觀察1. 2. 3數(shù)據統(tǒng)計利用SPSS13. 0軟件進行數(shù)據統(tǒng)計分析，結果以均數(shù)士標準差 (f 士力表示，結果用獨立樣本t檢驗進行顯著性分析，顯著性差異P < 0. 05。具體結果見下 述表1 表3。1.3 結果1.3.1大鼠一般狀況正常對照組大鼠神態(tài)安靜，活潑好動，皮毛光潔整齊，眼睛有神，對食物敏感，逃避 反應快。
模型組大鼠后期毛色逐漸失去光澤，狀態(tài)萎靡，行動遲緩，倦臥，其中有2只大鼠 分別于實驗的第七周及第九周突然出現(xiàn)抽搐或偏癱，雙眼結合膜顏色加深變紅，出現(xiàn)明顯 腦出血表現(xiàn)；本發(fā)明藥物中藥各組大鼠均神態(tài)安靜，較活潑，體型適中，皮毛光潔，逃避反應 較快，對食物較敏感。1. 3. 2各組大鼠血壓、LVM、LVMI、E/A觀察結果表1各組大鼠不同時期血壓水平的比較(i ±s) 注與正常對照組比較*P < 0.01，與模型組比較ΔΡ < 0.05，Δ ΔΡ < 0.01
表2各組大鼠左室LVM、LVMI變化比較( ± y
注與正常對照組比較< 0.01，與模型組比較*P < 0.01,表3各組不同時期E/A水平比較( ± s ) 注與正常組比較*P < 0.01，與模型組比較ΔΡ < 0. 01，1.3.3組織形態(tài)學觀察正常對照組心肌細胞正常，心肌纖維走行整齊，心肌細胞核呈圓形或橢圓形，居 細胞中央，心肌間質及微血管等結構正常。模型組心肌細胞變性，出現(xiàn)局灶性、片狀壞死，心肌纖維粗大，斷裂，心肌細胞核 固縮，心肌毛細血管管腔狹窄，管壁增厚，心肌間質明顯水腫。中藥各不同劑量組心肌細胞肥大，輕度變性，心肌纖維無斷裂心肌細胞核形狀略 不整，微血管的管壁、管腔均正常，心肌間質輕度水腫。1. 4 結論本實驗結果顯示，中藥組各組對壓力負荷性大鼠的心肌病變有良好的保護作用， 其機制可能與多方面有關，中藥組各通過降低血壓、抑制心肌間質膠原的沉積，改善心肌實 質與心肌間質重構，從而達到恢復心功能的目的。2臨床試驗2. 1病例選擇所選病例來源于廣州南方醫(yī)院住院及門診病人。符合高血壓左心室肥厚中西醫(yī)診 斷及中醫(yī)辯證標準，年齡在55 75歲的患者。四組病人治療前在性別、年齡、病因構成、中 醫(yī)證型分布、中醫(yī)癥候分布等方面的差異均無顯著性(P > 0. 05)，表明組間均衡性較好，具 有可比性。并符合以下條件(1)神志清楚，能配合治療；(2)無嚴重器質性疾病和精神、神 經系統(tǒng)疾??；(3)不伴有傳染病精神病及中毒性疾病。采用隨機分組法，將符合條件的病人 隨機分配病人。中藥1組，中藥2組，中藥3組，中藥4組，對照組各觀察60例。2. 2治療方法中藥1組按照實施例1的方法制備的藥物，溫開水沖服，每日2次，于每日7、19 時各服IOg (1小包)。中藥2組按照實施例2方法制備的藥物，溫開水沖服，每日2次，于每日7、19時 各服4片。中藥3組按照實施例3方法制備的藥物，溫開水沖服，每日2次，于每日7、19時 各服4粒。中藥1組按照實施例4的方法制備的藥物，溫開水沖服，每日2次，于每日7、19 時各服IOg (1小包)。對照組口服卡托普利，溫開水送服，每日2次，每次2片。兩組療程均為1個月。2. 3療效評定標準
痊愈主要癥狀消失，癥狀改善率在95%以上；顯效主要癥狀顯著減輕，癥狀改 善率在94% 60%之間，體征明顯改善；有效主要癥狀和次要癥狀及體征有所改善，癥狀 改善率在59% 30%之間；無效用藥前后癥狀無明顯改善，癥狀改善率不足30%，各項指 數(shù)均無改善。2. 4 結果中藥1組顯效率為55% (33/60)，總有效率為78% (47/60)，中藥2組顯效率為 43% (26/60)，總有效率為73% (44/60)，中藥3組顯效率為41 % (25/60)，總有效率為42% (43/60)，中藥4組顯效率為50% (30/60)，總有效率為78% (41/60)，對照組顯效率為30% (18/60)，總有效率為58% (35/60)。經統(tǒng)計學處理，中藥各組顯效率及總有效率與對照組 比較均有非常顯著性差異(P < 0. 05)。臨床試驗表明，本發(fā)明藥物對甲亢有效，療效優(yōu)于對 照組。(見表4)表4中藥各組和對照組療效比較 注經統(tǒng)計學處理，中藥治療各組療效優(yōu)于對照組(P < 0. 05)2. 5 結論本發(fā)明藥物具有益氣活血，化痰平肝之功效，對臨床常見的氣虛血瘀型高血壓左 心室肥厚具有很好的治療效果，可見本藥物治療高血壓左心室肥厚療效確切，且未發(fā)現(xiàn)該 產品對心臟、肝及胃腸道有明顯毒副作用，使用安全，服用方便。
具體實施例方式例1 顆粒劑處方黃芪30g，漢防己10g，三七15g，丹參15g，土鱉蟲10g，瓜蔞10g，鉤藤10g， 天麻IOg制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮3h，然后合并 煎煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 50的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤濕劑制軟材，過16目篩制粒，干燥，整粒，分裝成10克一包。服用方法每次10g，每日2次，溫開水沖服。例2 片劑處方黃芪20g，漢防己10g，三七15g，丹參20g，土鱉蟲25g，瓜蔞16g，鉤藤12g，天麻7g制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加12倍水煎煮lh，然后合并 煎煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 49的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤濕劑制軟材，過16目篩制粒，干燥，常規(guī)方法壓片，制成片劑。服用方法口服，一次4片，一日2次。例3 膠囊劑處方黃芪40g，漢防己20g，三七8g，丹參6g，土鱉蟲8g，瓜蔞12g，鉤藤16g，天麻 20g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取2次，每次加8倍水煎煮3h，然后合并煎 煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 12的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空干燥，粉碎過65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤濕劑制軟材，過16目篩制粒，干燥，整粒，裝入明膠膠囊，制成膠囊劑。服用方法口服，一次4粒，一日2次。例4:顆粒劑處方黃芪50g、漢防己10g、丹參15g、土鱉蟲15g、三七15g、瓜蔞8g、鉤藤8g、天
麻8g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并 煎煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 38的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤濕劑制軟材，過16目篩制粒，干燥，整粒，分裝成10克一包。服用方法每次10g，每日2次，溫開水沖服。例5 膠囊劑處方黃芪20g、漢防己10g、丹參5g、土鱉蟲5g、三七10g、瓜蔞10g、鉤藤10g、天
麻5g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取4次，每次加12倍水煎煮2h，然后合并 煎煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 26的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤濕劑制軟材，過16目篩制粒，干燥，整粒，裝入明膠膠囊，制成膠囊劑。服用方法口服，一次4粒，一日2次。例6 膠囊劑處方黃芪50g、漢防己18g、丹參10g、土鱉蟲5g、三七10g、瓜蔞16g、鉤藤10g、天 麻 15g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并 煎煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 38的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤濕劑制軟材，過16目篩制粒，干燥，整粒，裝入明膠膠囊，制成膠囊劑。服用方法口服，一次4粒，一日2次。例7:片劑
處方黃芪47g，漢防己16g，三七14g，丹參8g，土鱉蟲6g，瓜蔞7g，鉤藤12g，天麻 15g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加12倍水煎煮lh，然后合并 煎煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 40的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤濕劑制軟材，過16目篩制粒，干燥，常規(guī)方法壓片，制成片劑。服用方法口服，一次4片，一日2次。例8:片劑處方黃芪19g，漢防己13g，三七15g，丹參20g，土鱉蟲25g，瓜蔞16g，鉤藤12g， 天麻7g制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加12倍水煎煮lh，然后合并 煎煮液，過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 17的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤濕劑制軟材，過16目篩制粒，干燥，常規(guī)方法壓片，制成片劑。服用方法口服，一次4片，一日2次。
權利要求
一種治療高血壓左心室肥厚的藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和藥學上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料藥制成黃芪15～50％，漢防己10～20％，三七5～25％，丹參5～25％，土鱉蟲5～25％，瓜蔞5～20％，鉤藤5～20％，天麻5～20％。
2.根據權利要求1所述的一種治療高血壓左心室肥厚的藥物組合物，其特征在于，所 述的原料藥的重量配比為黃芪21% 41%，漢防己12% 18%，三七8% 20%，丹參 8% 20%，土鱉蟲8% 20%，瓜蔞7% 16%，鉤藤7% 16%，天麻7% 16%。
3.根據權利要求2所述的一種治療高血壓左心室肥厚的藥物組合物，其特征在于，所 述的原料藥的重量配比為黃芪25. 5%，漢防己13. 0%，三七11. 0%，丹參11. 0%，土鱉蟲 11. 0%，瓜蔞 9. 5%，鉤藤 9. 5%，天麻 9. 5%。
4.根據權利要求1、2或3所述的一種治療高血壓左心室肥厚的藥物組合物，其特征在 于，所述的藥物組合物為顆粒劑、片劑或膠囊劑。
5.一種如權利要求1、2或3所述的藥物組合物的活性成分的制備方法，該方法由以下 步驟組成按配比取原料藥用水煎煮提取2 4次，每次加水8 12倍，煎煮1 3h，然后合并煎 煮液，過濾，濃縮至相對密度為1. 10 1. 50的浸膏即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以植物為原料的中成藥，具體涉及一種治療高血壓左心室肥厚的藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和藥學上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料藥制成黃芪15～50％，漢防己10～20％，三七5～25％，丹參5～25％，土鱉蟲5～25％，瓜蔞5～20％，鉤藤5～20％，天麻5～20％。本發(fā)明藥物全方諸藥相合，有益氣活血，化痰平肝之力，且具有藥材容易獲得，價格適中的優(yōu)點。
文檔編號A61K9/16GK101884736SQ20101021912
公開日2010年11月17日 申請日期2010年7月7日 優(yōu)先權日2010年7月7日
發(fā)明者袁立霞 申請人:南方醫(yī)科大學