專利名稱：一種氮芳香取代吡唑衍生物、及其合成和抗癌應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氮芳香取代吡唑衍生物的合成及它們在癌癥治療中的應用
背景技術：
癌癥的本質(zhì)為各種原因引起的基因結構的改變，導致不正常的細胞不斷地分裂增殖，并破壞周圍正常組織，導致器官功能的異常。由于經(jīng)濟發(fā)展，環(huán)境惡化，工作壓力增加， 我國每年新發(fā)的癌癥病人約180至200萬人，我國也有150萬人因此失去生命。癌癥的表現(xiàn)具有多樣性，是由多種因素引起的多類型疾病，并且與基因變異密不可分。每種癌癥都包括大量由不同基因突變導致的亞種類別，不能一概而論，要針對不同的基因變異進行不同的治療。這一理論框架已經(jīng)成為今日腫瘤研究中廣為接受的研究基礎和開發(fā)新的治療藥物和方法的著眼點。過去10年間癌癥的治療取得了長足進步，各種生物診斷手段不斷推出，抗癌藥的療效顯著提高，副作用顯著降低。西妥昔單，吉西他濱，貝伐單，苯達莫司汀，唑來膦酸等新藥陸續(xù)被開發(fā)并推向市場。國際癌癥基因組協(xié)會(ICGC)正在進行癌變基因圖譜的繪制。這對于癌癥治療具有非同尋常的意義，因為圖譜就是一種明確而直觀的指導，依靠圖譜，醫(yī)生們就可以清楚地發(fā)現(xiàn)哪些基因表現(xiàn)正常，哪些則出現(xiàn)了異常情況，由此醫(yī)生便可以準確掌握每位癌癥患者的致癌基因變異，并采取針對性更強的個案化治療方法?，F(xiàn)階段僅有40% 的癌癥能夠取得有效治療，治愈率還有待提高。而作為藥物研發(fā)工作者就是要開發(fā)出針對每種致癌病因的新藥?；谧儺惢虻目拱┧幬锿ǔＶ苯幼饔糜贒NA，或作用于由于基因變異而過度表達的酶，如一些Kinases，Pi3Ka/mTor，PAK4，PDK系列，以及熱休克蛋白(Hsp) 系列。開發(fā)這些蛋白酶抑制劑作為高效抗癌新藥是采取個案化治療最有效的手段之一。Hsp90簡介及癥研究進展簡介熱休克蛋白90(Hsp90)是一種扮演著其他蛋白質(zhì)分子伴侶角色的蛋白質(zhì)需要經(jīng)過特殊的化學修飾才能發(fā)揮其正常功能，而這種伴侶蛋白質(zhì)在控制正常細胞生長和促進腫瘤細胞發(fā)育中起著重要作用。大部分蛋白質(zhì)在合成之后，必須折疊而成它們最后的形態(tài)來發(fā)揮正常功能。Hsp90 作為其他蛋白質(zhì)的分子伴侶，通過幫助它們折疊并護送它們到達細胞內(nèi)適當?shù)奈恢脕硗瓿蛇@一過程。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有100多種作為Hsp90 “顧客”的蛋白質(zhì)。在應激情況下，Hsp90產(chǎn)物急劇增加以幫助重折疊或清理損傷的蛋白質(zhì)，從而幫助細胞恢復正常狀態(tài)并提高其生存能力。Hsp90水平在多種腫瘤細胞中升高。Hsp90結合有助于維持某些顧客蛋白質(zhì)的致癌性突變，使得細胞脫離生長調(diào)控，過度分裂并發(fā)展成腫瘤。以往的研究顯示Hsp90的化學抑制劑有助于阻斷細胞分裂、促進細胞自殺和減慢腫瘤擴散。幾種不同的Hsp90抑制劑目前正在臨床試驗中，以測試其治療腫瘤的效果。美國專利US6759427、US6407^1以及US6861418報道了四氫吲哚酮化合物具有生物活性。此外，US3776923、US2007/0207984A1、W02006/133634A1都報導了四氫吲哚酮化合
4物在基于HSP90酶作用機理下的抗癌活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種化合物I或II，化合物具有以下結構通式
權利要求
1. 一種化合物，具有下述通式(I或II)
2.權利要求1所述的化合物I或II的合成工藝
3.權利要求1所述的化合物I或II在制備腫瘤藥物中的應用。
4.權利要求1所述的化合物II在藥學上可接受的鹽。例如硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、 梓檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽
5.權利要求1所述的化合物II在藥學上可接受的鹽在制備腫瘤藥物中的應用。
6.一種化合物，具有下述通式(V)
7.權利要求6所述的化合物V的合成工藝
8.一種化合物，具有下述通式(VIII)
9. 一種化合物，具有下述通式(IV或VII)
10.化合物IV或VII及其中間體的合成工藝。
全文摘要
本發(fā)明提供了化合物(I)或(II)和它們的鹽。這些化合物對腫瘤具有良好的抑制效果。本發(fā)明同時提供了化合物(I)或(II)及其中間體的合成工藝。
文檔編號A61P35/00GK102311389SQ20101021229
公開日2012年1月11日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權日2010年6月29日
發(fā)明者王小龍 申請人:王小龍