專利名稱：一種馬尼地平凍干粉針的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含水不溶性馬尼地平的藥物組合物，具體地說，是涉及含有馬尼地平的冷凍干燥藥物組合物及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一。根據(jù)國家衛(wèi)生部2004年10月12 日公布的最新統(tǒng)計結(jié)果表明，我國18歲及以上居民高血壓患病率為18.8%，估計全國患病人數(shù)1.6億多。與1991年相比，患病率上升31%，患病人數(shù)增加約7000多萬人。農(nóng)村患病率上升迅速，城鄉(xiāng)差距已不明顯。大城市、中小城市、一至四類農(nóng)村高血壓患病率依次為20. 4%、18. 8%、21.0%、19. 0%、20. 2%和12.6%。另外在我國數(shù)量龐大的高血壓患者群中，高血壓知曉率為30. 2%，治療率為24. 7%，控制率僅為6. ；與1991年的沈.6%、 12. 2%和2. 9%相比有所提高，但仍處于較差水平。高血壓是引起腦卒中、冠心病和腎功能衰竭的重要危險因素，在臨床試驗中，抗高血壓治療平均可以降低35-40%的腦卒中發(fā)生， 20-25%的心肌梗死，和超過50%的心力衰竭。由此可見，研究抗高血壓新藥市場潛力非常巨大。鈣通道拮抗劑通過選擇性阻斷電壓依賴性鈣通道，松弛血管平滑肌，降低血壓。第一代鈣通道拮抗劑為短效化合物，易引起折返室速以及交感活性；如硝苯地平；第二代鈣通道拮抗劑為血漿半衰期延長的化合物，如氨氯地平；第三代鈣通道拮抗劑為高度親脂性化合物，很強的膜結(jié)合性，緩慢釋放到鈣通道，起效緩慢而持久。馬尼地平是一種親脂性的，第三代雙氫毗陡類鈣通道拮抗劑，對血管平滑肌具有高度選擇性，因此可以顯著地誘導外周血管舒張，而心臟抑制作用卻很輕微。此外，馬尼地平不會顯著影響去甲腎上腺素水平，表明其不會影響交感神經(jīng)系統(tǒng)。該藥物服用后作用持久，可以每日只服用一次。馬尼地平可以舒張腎臟輸出和輸入動脈，對腎臟有一定益處，而對腎臟的作用和其抗高血壓作用并不相關(guān)。日服一次馬尼地平對輕到中度高血壓病人有效而且耐受性良好。值得注意的是，在一項大規(guī)模的雙盲臨床試驗中，馬尼地平組發(fā)生腳踩水腫的病人要顯著少于氨氯地平組。馬尼地平對有合并癥的高血壓病人也適用，例如2型糖尿病和腎功能損害。馬尼地平可以提高胰島素敏感性而不影響代謝功能。簡而言之，馬尼地平可以作為原發(fā)性輕到中度高血壓的一線用藥使用。馬尼地平口服片劑有廣泛的首過肝代謝，且代謝后迅速失活，藥理作用隨之下降。 因此，注射劑型比門服劑型存在不可替代的優(yōu)勢。馬尼地平為類白色至微黃色結(jié)晶性粉末，熔點為208. 9 211. 9°C (分解)，在二甲基亞砜中溶解，在甲醇中略溶、在乙腈中極微溶解，在水、0. lmol/LHCl溶液、0. Imol/ LNaOH溶液中幾乎不溶。因此，馬尼地平水溶性差的問題直接干擾了注射劑劑型的開發(fā)。通常，輸液中含有20% (V/V)以上的乙醇作為溶劑，而小水針中的乙醇量則更大，在實際臨床使用過程中對病人的刺激性和副作用(如疼痛、脈管炎等)也隨之增加，并且與乙醇不相容的藥物不能一并加入到同一個輸液瓶中，使用極其不便。凍干制劑可以很好的解決馬尼地平的水不溶性問題，本發(fā)明中的良好的助溶手段及制備工藝可以使產(chǎn)品復溶迅速澄清。

發(fā)明內(nèi)容
采用冷凍干燥工藝進行粉針劑的制備。馬尼地平凍干制劑中，為了能更好的解決其水不溶性的問題，需要加入其它附加劑，或表面活性劑，經(jīng)冷凍干燥可制得穩(wěn)定的凍干制品，在使用時加入藥用水性稀釋劑，即可迅速重建成膠體分散體或溶液。本發(fā)明的一個目的是提供含有磷脂的馬尼地平凍干組合物。磷脂具有兩親性，使其特別適于配制本發(fā)明水不溶性馬尼地平，可以改善其溶解性和體內(nèi)作用時間。磷脂優(yōu)選為卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、磷脂酸、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫磷脂酰乙醇氨、磷脂酰絲氨酸以及它們的混合物。采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如薄膜法、反相蒸發(fā)法或冷凍干燥法，對磷脂的用量加以調(diào)整，制成脂質(zhì)體或脂質(zhì)復合物，優(yōu)選為脂質(zhì)復合物，再經(jīng)冷凍干燥制成穩(wěn)定的粉末，所得凍干制品經(jīng)適量藥用水性稀釋劑后可迅速重建成膠體分散體。馬尼地平與磷脂的重量比例為1 1-1 150，優(yōu)選為1 1-1 100。本發(fā)明的另一個目的是提供含有環(huán)糊精的馬尼地平凍干組合物。難溶性藥物馬尼地平經(jīng)環(huán)糊精包合后，可顯著改善物化性質(zhì)。包合溫度、分散力大小和攪拌速度等條件， 可采用常規(guī)方法來設(shè)計選擇。環(huán)糊精及其衍生物選自β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、3-羥丙基-β -環(huán)糊精以及它們的衍生物，其中馬尼地平和環(huán)糊精及其衍生物的比例為 1:1-1: 50，優(yōu)選為 1 1-1 40。本發(fā)明的另一個目的是提供含有表面活性劑的馬尼地平凍干組合物。本發(fā)明通過使用表面活性劑增溶馬尼地平，促進其快速溶解，同事避免刺激性溶劑的使用。工藝中，優(yōu)選為吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油以及它們組成的混合體系。 其中馬尼地平與表面活性劑的重量比例為1 20-1 500，優(yōu)選為1 100-1 300。本發(fā)明藥物組合物中可任選的加入藥用冷凍干燥賦形劑。賦形劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它們的混合物，優(yōu)選甘露醇。其中馬尼地平與賦形劑的重量比例為1 100-1 800，優(yōu)選為1 100-1 300。以組合物的總重量計，活性物質(zhì)馬尼地平的用量約為lmg-50mg，優(yōu)選為5-lOmg。制備時通常將均與的制劑置于10_50ml的西林瓶中，預凍溫度為_20°C至_80°C， 優(yōu)選為-30°C至-50°C，預凍時間為2小時-8小時，優(yōu)選為4小時至5小時，升華干燥溫度為-10°C至_40°C，優(yōu)選為-20°C至_30°C，升華干燥時間為12小時至48小時，再干燥溫度為0°C至50°C，再干燥時間為8小時-48小時。凍干組合物的最終水分含量一般低于5%， 優(yōu)選為_2%。本發(fā)明馬尼地平凍干組合物適于臨床上應(yīng)用。在使用前，可加入適量無菌藥用水性稀釋劑(例如注射用水、生理鹽水、葡萄糖水和其他已知的水性載體)，重建成肌肉注射或靜脈滴注用的膠體分散體或溶液制劑。
具體實施例方式實施例1取馬尼地平5mg、磷脂IOmg和膽固醇^iig,加入無水乙醇5ml，攪拌至完全溶解，減壓干燥除去溶劑，加入磷酸鹽緩沖液5ml，攪拌至均勻，采用超聲振蕩過濾，加入甘露醇 IOOmg,至無菌西林瓶中冷凍干燥，封口。即得淺黃色馬尼地平粉針劑。實施例2取馬尼地平5mg、加入無水乙醇anl，攪拌至完全溶解。另取羥丙基_D_環(huán)糊精 20mg，加7ml水溶解，攪拌下加入馬尼地平溶液，制成環(huán)糊精包合物。減壓干燥除去乙醇，加入甘露醇300mg攪拌均勻過濾，至無菌西林瓶中冷凍干燥，封口。即得淺黃色馬尼地平粉針劑。經(jīng)X射線衍射法確認，實施例2制得的藥物組合物為包合物形式。實施例3取馬尼地平5mg、吐溫-80 15mg、聚乙二醇-400 0. 5g、聚氧乙烯蓖麻油20mg和甘露醇0. 3g，加水5ml，攪拌至完全溶解，0. 22微米微孔濾膜過濾，至無菌西林瓶中冷凍干燥， 封口。即得淺黃色馬尼地平粉針劑。實施例4取馬尼地平5mg、磷脂5mg、吐溫-80 10mg、聚氧乙烯蓖麻油10mg，加水5ml，攪拌至
完全溶解，采用超聲振蕩過濾，加入甘露醇200mg，至無菌西林瓶中冷凍干燥，封口。即得淺黃色馬尼地平粉針劑。
權(quán)利要求
1.一種注射用凍干藥物組合物，其中包括馬尼地平和選自磷脂、環(huán)糊精及其衍生物或表面活性劑的藥用輔料，當藥用輔料為磷脂時，所述組合物是脂質(zhì)體或脂質(zhì)復合物。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中磷脂選自卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、磷脂酸、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫磷脂酰乙醇氨、磷脂酰絲氨酸以及它們的混合物。
3.如權(quán)利要求1或2的組合物，其中馬尼地平與磷脂的重量比例為1 1-1 150。
4.如權(quán)利要求1的組合物，其中環(huán)糊精及其衍生物選自β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、3-羥丙基-β -環(huán)糊精以及它們的衍生物。
5.如權(quán)利要求1或4的組合物，其中馬尼地平和環(huán)糊精及其衍生物的比例為 1:1-1: 50。
6.如權(quán)利要求1的組合物，其中表面活性劑選自吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆以及它們組成的混合體系。
7.如權(quán)利要求1或6的組合物，其中馬尼地平與表面活性劑的重量比例為 1 20-1 500
8.如權(quán)利要求1-7之一的組合物，還包括可藥用冷凍干燥賦形劑，選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它們的混合物。
9.權(quán)利要求1-8所述的組合物，其制備的方法為，(1)將藥用輔料混合均勻后，加入馬尼地平，攪拌，使其溶解完全；(2)加入針用活性炭攪拌放置15-20分鐘，過濾脫碳，定容，過濾除菌，灌裝，冷凍干燥， 軋蓋得成品。
10.權(quán)利要求9所述的制備方法中，冷凍干燥時的預凍溫度為-20°c至-80°c，預凍時間為2小時至8小時，升華干燥溫度為-10°C至-40°C，升華干燥時間為12小時至48小時，再干燥溫度為0°C至50°C，再干燥時間為8小時至48小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種馬尼地平凍干粉針的制備方法。馬尼地平口服制劑有廣泛的首過肝代謝，且代謝后迅速失活，藥理作用隨之下降。因此，注射劑型比口服劑型存在不可替代的優(yōu)勢。本發(fā)明提供了馬尼地平凍干組合物及其制備方法，滿足了馬尼地平的藥物特性，使得到的制品有良好的溶解性和穩(wěn)定性，方便制備和用藥，適用于做安全、穩(wěn)定的注射劑型，較好地滿足了臨床應(yīng)用需要，利于推廣應(yīng)用。
文檔編號A61P9/12GK102309459SQ201010211879
公開日2012年1月11日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者侯鵬, 周津梅, 宋志濤, 白沙沙, 石和鵬 申請人:揚子江藥業(yè)集團北京海燕藥業(yè)有限公司, 揚子江藥業(yè)集團有限公司