專利名稱：大黃酸晶c型固體物質(zhì)及制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了大黃酸的晶C型，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
大黃酸，英文命名為Rhein，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 在中國(guó)專利CN1907935A(公開號(hào))中記載了黃再新發(fā)明的“粗品大黃酸的提純方 法” [1]，其中涉及了大黃酸提純方法。在中國(guó)專利CN1821208A(公開號(hào))中記載了吳建中等發(fā)明的“大黃酸的精制方 法” [2]，其中涉及對(duì)大黃酸的精制方法。在中國(guó)專利CN1282728A(公開號(hào))中記載了蘭州大學(xué)左偉發(fā)明的“粗品大黃酸的 提純方法” [3]，其中涉及大黃酸的精制方法。在中國(guó)專利CN1205999A(公開號(hào))中記載了袁倚盛等發(fā)明的“大黃中大黃酸的提 取與純化方法” M，其中涉及大黃酸的提取與純化方法。在中國(guó)專利CN1440747A(公開號(hào))中記載了劉志紅發(fā)明的“大黃酸或大黃酸鹽在 制備治療肥胖癥藥物中的應(yīng)用” [5]，其中涉及了大黃酸在治療肥胖癥中的新用途。在中國(guó)專利CN1511518A(公開號(hào))中記載了北京大學(xué)第一醫(yī)院發(fā)明的“大黃酸在 抑制血管生成中的應(yīng)用” [6]，其中涉及大黃酸在制備抑制血管生成的治療和預(yù)防藥物中的 應(yīng)用。在中國(guó)專利CN1319393A(公開號(hào))中記載了中國(guó)人民解放軍腎臟病研究所發(fā)明的 “大黃酸在治療高脂血癥中的應(yīng)用”[7]，其中涉及了大黃酸在治療高脂血癥中的應(yīng)用。在中國(guó)專利CN1333017A(公開號(hào))中記載了黎磊石等發(fā)明的“大黃酸在治療胰島 素抵抗中的應(yīng)用” [8]，其中涉及了大黃酸在治療胰島素抵抗癥中的應(yīng)用。經(jīng)國(guó)內(nèi)外專利與文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)有關(guān)于大黃酸的提取工藝[9a°’]和藥理作用[11’12’ 13]的文獻(xiàn)報(bào)道，但未發(fā)現(xiàn)有關(guān)大黃酸的晶型專利或相關(guān)研究文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了和現(xiàn)有技術(shù)中不同的大黃酸三種新晶型固體物質(zhì)狀態(tài)和制備方法， 發(fā)現(xiàn)了大黃酸三種晶型固體物質(zhì)經(jīng)口服給藥吸收后在生物體內(nèi)的藥物濃度變化特征。本發(fā)明研究目的是從大黃酸的晶型固體物質(zhì)存在狀態(tài)入手，通過晶型篩選技術(shù)、 晶型生物活性評(píng)價(jià)技術(shù)，在藥物的有效成分原料層面上尋找、發(fā)現(xiàn)晶型固體物質(zhì)存在種類與狀態(tài)特征，將晶型物質(zhì)與藥效學(xué)研究相結(jié)合，為尋找、發(fā)現(xiàn)、開發(fā)具有最佳臨床療效的大 黃酸優(yōu)勢(shì)晶型藥物提供基礎(chǔ)科學(xué)研究數(shù)據(jù)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供提供了大黃酸三種新晶型固體物質(zhì)(晶A型、晶B型、 晶C型)存在狀態(tài)和描述方式。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供提供了大黃酸三種新晶型固體物質(zhì)的制備方法。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供提供了大黃酸三種新晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成 分并通過固體口服給藥方式的臨床用藥優(yōu)勢(shì)。所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋等各種固體藥物制劑類型。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供提供了大黃酸三種新晶型在制備預(yù)防和/或治療肥 胖癥、抑制血管生成、高脂血癥、胰島素抵抗癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供提供了大黃酸三種新晶型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在 的吸收和血藥濃度數(shù)據(jù)，生物學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了大黃酸不同晶型成分固體物質(zhì)在給藥后在吸收 速度、血藥濃度、生物利用度上存在一定的差異，提供了大黃酸三種新晶型在制備由于晶型 作用提高生物體內(nèi)血藥濃度的藥物中的用途。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的大黃酸的晶A型樣品形態(tài)特征大黃酸晶A型固體樣品，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí) 衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A)、衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Heights )或峰面積值 (Area% )具有如下特征數(shù)值。表1給出大黃酸晶A型樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖 1給出大黃酸晶A型樣品的粉末X射線衍射圖譜。表1大黃酸晶A型樣品的粉末X射線衍射峰值 通過本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的大黃酸晶A型固體樣品，在使用紅外光譜的KBr壓 片分析時(shí)在 306l、2923、2852、2604、l978、l875、l85l、l782、l694、l678、l629、l608、l570、 I483、l45l、l408、l372、l266、ll89、ll63、ll57、l094、l076、l05l、l004、94l、900、84l、8l6、 808、778、765、751、734、707、660、600、573、552、532、492、464、44501^ 處有吸收峰存在，其中 2923、1851、1782、1678 ΑΤβ^δΖαιΓ1峰為呈現(xiàn)大黃酸的晶A型固體樣品的特征吸收峰位置。 附圖2給出大黃酸晶A型樣品的紅外吸收光譜圖。通過本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的大黃酸晶A型固體樣品，當(dāng)使用熔點(diǎn)儀進(jìn)行樣品分 析時(shí)的熔點(diǎn)值大于300°C。通過本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的大黃酸的晶A型固體物質(zhì)，其DSC圖譜中含有一個(gè) 吸熱峰，轉(zhuǎn)變值約在330°C左右。附圖3給出大黃酸晶A型樣品的DSC圖。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的大黃酸的晶B型樣品形態(tài)特征大黃酸晶B型固體樣品，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí) 衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A)、衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Heights )或峰面積值 (Area% )具有特征數(shù)值。表2給出大黃酸晶B型樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖4給 出大黃酸晶B型樣品的粉末X射線衍射圖譜。表2大黃酸晶B型樣品的粉末X射線衍射峰值 通過本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的大黃酸晶B型固體樣品，當(dāng)使用紅外光譜的KBr壓 片分析時(shí)在 3077、2734、2408、1724、1677、1631、1607、1564、1488、1471、1452、1407、1379、 1270、1212、1194、1164、1153、1088、1068、1005、950、923、910、897、837、812、783、748、727、 696、666、593、545、518、510、492、459、436011-1 處有吸收峰存在，其中 3077、2734、2408、 1724、1677、1564、1488、1471、1379、1270、1212、1194、1153、1088、1068、950、923、910、837、 812、783、748、727、696、666、593、545、510、459、43601^ 峰為呈現(xiàn)大黃酸的晶 B 型固體樣品 的特征吸收峰位置。附圖5給出大黃酸晶B型樣品的紅外吸收光譜圖。通過本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的大黃酸的晶B型固體物質(zhì)，當(dāng)使用熔點(diǎn)儀進(jìn)行樣品 分析時(shí)的熔點(diǎn)值大于300°C。通過本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的大黃酸的晶B型固體物質(zhì)，其DSC圖譜中含有兩個(gè) 吸熱峰，其吸熱峰轉(zhuǎn)變值約在170°C與327°C左右。附圖6給出大黃酸晶B型樣品的DSC圖。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的大黃酸的晶C型樣品形態(tài)特征通過本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的大黃酸晶C型固體樣品，當(dāng)使用粉末X射線衍射分 析采用CuKa輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A)、衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰 高值(Heights )或峰面積值(Area% )具有如下特征數(shù)值。表3給出大黃酸晶C型樣品 的粉末X射線衍射峰值表，附圖7給出大黃酸晶C型樣品的粉末X射線衍射圖譜。表3大黃酸晶C型樣品的粉末X射線衍射峰值 通過本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的大黃酸晶C型固體樣品，在使用紅外光譜的KBr壓 片分析時(shí)在 3061、2850、2605、1978、1874、1792、1694、1629、1608、1570、1482、1451、1408、 1372、1266、1189、1163、1157、1094、1076、1051、1004、940、899、841、816、808、765、751、733、 708、660、600、556、533、515、492、464、445011-1 處有吸收峰存在，其中 1792,556,515cm_1 峰為 呈現(xiàn)大黃酸的晶C型固體樣品的特征吸收峰位置。附圖8給出大黃酸晶C型樣品的紅外吸 收光譜圖。通過本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的大黃酸的晶C型固體物質(zhì)，當(dāng)使用熔點(diǎn)儀進(jìn)行樣品 分析時(shí)的熔點(diǎn)值大于300°C。通過本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的大黃酸的晶C型固體物質(zhì)，其DSC圖譜中含有一個(gè) 吸熱峰，轉(zhuǎn)變值在329°C左右。附圖9給出大黃酸晶C型樣品的DSC圖。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的大黃酸晶A型樣品的制備方法取大黃酸的樣品，先用甲醇溶劑在20°C常溫條件下將大黃酸樣品完全溶解后放置 在溫度為45°C的真空條件下迅速去除溶劑，即可制備獲得大黃酸晶A型固體物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的大黃酸晶B型樣品的制備方法取大黃酸的樣品，先用吡啶溶劑在20°C常溫條件下將大黃酸樣品完全溶解后放置 在溫度為55°C的真空條件下迅速去除溶劑，即可制備獲得大黃酸晶B型固體物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的大黃酸晶C型樣品的制備方法取大黃酸的樣品，先用四氫呋喃溶劑在20°C常溫狀態(tài)下將大黃酸樣品完全溶解后 放置在溫度為40°C的真空條件下迅速去除溶劑，即可制備獲得大黃酸晶C型固體物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的大黃酸晶C型樣品的另外一種制備方法大黃酸晶C型固體物質(zhì)樣品的制備方法，使用晶A型或晶B型作為原料、將樣品放 置在溫度環(huán)境120 200°C下、經(jīng)過半小時(shí)以上時(shí)間條件控制制備獲得大黃酸晶C型固體物 質(zhì)。大黃酸的晶型成分、給藥劑量及藥物制劑組合物特征 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了大黃酸晶型藥物組合物，其中的藥物活性成分選自 大黃酸的晶A型、大黃酸的晶B型、大黃酸的晶C型中至少是一種。包括其中任意一種、兩 種或三種。大黃酸晶型固體藥物的給藥劑量范圍，為每日給藥劑量范圍在10 1500mg。上述藥物組合物可制備成臨床方便使用的片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥 物制劑類型。
以大黃酸晶型作為活性成份的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備，所述的 大黃酸晶型包括大黃酸的晶A型、大黃酸的晶B型、大黃酸的晶C型中至少是一種，即包括 其中任意一種、兩種或三種?？赏ㄟ^將大黃酸晶型與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液 體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。大黃酸晶型在其藥物組合 物中的含量通常為0. 1-95重量％。大黃酸晶型或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或 非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰 道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包 括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括0/V型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、 粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、 顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟 膏劑、凝膠劑、糊劑等。大黃酸晶型可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微
粒給藥系統(tǒng)。為了將大黃酸晶型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋 劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、乙 醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠 漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維 素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分大黃酸晶型與稀釋劑、助流劑混合， 將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分大黃酸晶型先與稀釋劑、黏合劑、崩 解劑制成顆?；蛭⑼瑁僦糜谟材z囊或軟膠囊中。用于制備大黃酸晶型片劑的各稀釋劑、黏 合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備大黃酸晶型的膠囊劑。為將大黃酸晶型制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作 溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、PH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑 可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；PH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫 氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉 針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給
8藥方法給藥。例如使用大黃酸晶A型作為藥物的活性成分，每日給藥劑量為300mg，可分別制備 成每日3次/每次1片IOOmg普通片劑，每日2次/每次1片150mg普通片劑或每日1次 /每次1片300mg的片劑類型。使用晶型大黃酸樣品作為藥物活性成分，其中晶A型和晶C型各占其活性成分的 50 %，每日給藥劑量為300mg，可制備成每日3次/每次1片IOOmg普通片劑、每日2次/每 次1片150mg普通片劑或每日1次/每次1片300mg的緩控式片劑類型。本發(fā)明涉及的大黃酸晶型藥物組合物在有效成分的給藥劑量上存在有許多因素 影響，例如用于預(yù)防和治療的用途不同而造成每日用藥劑量的不同；患病性質(zhì)與患病嚴(yán) 重程度不同而造成每日用藥劑量的不同；患者性別、年齡、體表面積的不同，給藥途徑、給藥 次數(shù)、治療目的不同而造成每日用藥劑量的不同；此外，晶型樣品間存在的吸收和血藥濃度 不同等，亦造成本發(fā)明在使用晶型大黃酸成分的每日合適劑量范圍為0.01 150mg/kg體 重，優(yōu)選為1 100mg/kg體重。使用時(shí)應(yīng)根據(jù)實(shí)際的預(yù)防與治療不同情況需求制定大黃酸 不同晶型有效成分總劑量方案，并可分為多次或一次給藥方式完成。大黃酸晶型或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)大 黃酸晶型與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。大黃酸晶型藥物經(jīng)口服給藥后的吸收及藥物濃度特征大黃酸晶A型固體物質(zhì)及其藥物組合物通過口服給藥后，在生物體內(nèi)吸收迅速， 黃酸晶A型固體藥物制劑經(jīng)口服給藥后5分鐘血液中即可測(cè)得大黃酸原型、30分鐘即可達(dá) 到最大血藥濃度、并可維持有效藥物濃度時(shí)間在12小時(shí)以上。大黃酸晶B型固體物質(zhì)及其藥物組合物通過口服給藥后，在生物體內(nèi)吸收迅速， 黃酸晶B型固體藥物制劑經(jīng)口服給藥后5分鐘血液中即可達(dá)到最大血藥濃度、并可維持有 效藥物濃度時(shí)間在12小時(shí)以上。大黃酸晶C型固體物質(zhì)及其藥物組合物通過口服給藥后，在生物體內(nèi)吸收迅速， 黃酸晶C型固體藥物制劑經(jīng)口服給藥后在15分左右和360分鐘時(shí)在血液中有兩次達(dá)到最 大血藥濃度現(xiàn)象、并可維持有效藥物濃度時(shí)間在12小時(shí)以上。大黃酸混合晶型固體物質(zhì)及其藥物組合物通過口服給藥后，在防治各種疾病中發(fā) 揮的臨床優(yōu)勢(shì)作用，不同晶型固體物質(zhì)經(jīng)口服給藥后藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度 不同、優(yōu)勢(shì)藥用晶型增強(qiáng)了藥物在生物體內(nèi)的血藥濃度，從而達(dá)到提高藥物在臨床中的防 治作用。


圖1大黃酸晶A型樣品的粉末X射線衍射圖譜。圖2大黃酸晶A型樣品的紅外吸收光譜圖。圖3大黃酸晶A型樣品的DSC圖譜。圖4大黃酸晶B型樣品的粉末X射線衍射圖譜。圖5大黃酸晶B型樣品的紅外吸收光譜圖。圖6大黃酸晶B型樣品的DSC圖譜。圖7大黃酸晶C型樣品的粉末X射線衍射圖譜。
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圖8大黃酸晶C型樣品的紅外吸收光譜圖。圖9大黃酸晶C型樣品的DSC圖譜。圖10大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶A型后隨時(shí)間變化的血藥濃度圖。圖11大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶B型后隨時(shí)間變化的血藥濃度圖。圖12大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶C型后隨時(shí)間變化的血藥濃度圖。圖13大鼠經(jīng)口服給予大黃酸三種晶型后隨時(shí)間變化的血藥濃度擬合曲線圖。
具體實(shí)施例方式為更好說明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于此。實(shí)施例1大黃酸晶A型樣品的制備方法取大黃酸的樣品5克，先用甲醇溶劑在20°C常溫條件下將大黃酸樣品完全溶解后 放置在溫度為45°C的真空條件下迅速去除溶劑，即可制備獲得大黃酸晶A型固體物質(zhì)。實(shí)施例2大黃酸晶B型樣品的制備方法取大黃酸的樣品5克，先用吡啶溶劑在20°C常溫條件下將大黃酸樣品完全溶解后 放置在溫度為55°C的真空條件下迅速去除溶劑，即可制備獲得大黃酸晶B型固體物質(zhì)。實(shí)施例3大黃酸晶C型樣品的制備方法取大黃酸的樣品5克，先用四氫呋喃溶劑在20°C常溫狀態(tài)下將大黃酸樣品完全溶 解后放置在溫度為40°C的真空條件下迅速去除溶劑，即可制備獲得大黃酸晶C型固體物 質(zhì)。實(shí)施例4使用大黃酸晶A型作為原料、將樣品放置在溫度環(huán)境120°C下、經(jīng)過2小時(shí)以上時(shí) 間條件控制制備獲得大黃酸晶C型固體物質(zhì)。實(shí)施例5使用大黃酸晶B型作為原料、將樣品放置在溫度環(huán)境160°C下、經(jīng)過1. 5小時(shí)以上 時(shí)間條件控制制備獲得大黃酸晶C型固體物質(zhì)。實(shí)施例4大黃酸晶A型組合藥物劑型一片劑的制備方法含有大黃酸晶A型作為有效成分的藥物組合片劑制備方法，使用大黃酸晶A型物 質(zhì)樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物片劑的輔料成分，按照一定 比例配比制成每片含有大黃酸晶A型藥物成分30mg 300mg的片劑樣品，表4給出大黃酸 普通片劑的配方比例表4大黃酸晶A型組合藥物片劑的原料藥和輔料配方
10 將一定數(shù)量的大黃酸晶A型物質(zhì)與賦形劑輔料制備成不同劑量片劑制劑的方法 是將幾種賦形劑輔料與大黃酸晶A型原料藥均勻混合過篩，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均 勻后壓片即得。實(shí)施例4大黃酸晶B型組合藥物劑型一膠囊的制備方法含有大黃酸晶B型物質(zhì)作為有效成分的藥物組合膠囊制劑制備方法，使用大黃酸 晶B型樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物膠囊的輔料成分，按照 一定比例配比制成每粒膠囊中含有大黃酸晶B型藥物成分50mg 300mg的膠囊制劑，表5 給出大黃酸普通膠囊制劑的配方比例表5大黃酸晶B型組合藥物膠囊制劑的原料藥和輔料配方 將一定數(shù)量的大黃酸晶B型樣品與賦形劑輔料制備成膠囊制劑的方法是將幾種 賦形劑輔料與大黃酸晶B型原料藥混合均勻，加入羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成濕粒 烘干過篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，插入膠囊制得；或不使用制粒步驟，而直接將大黃 酸晶B型原料藥與幾種賦形劑輔料混合均勻，過篩后，直接裝入膠囊制得。實(shí)施例5大黃酸三種晶型固體物質(zhì)在大鼠體內(nèi)吸收特征及血藥濃度特征
采用體重200士 IOg的SD大鼠常規(guī)飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)，自由飲水，禁食12h后，按 200mg/kg 灌胃給予藥物，于給藥前及給藥后 0. 083,0. 25,0. 5,0. 75,1,1. 5，2，3，4，6，12， 24(h)。眼眶取血約0. 5ml,4, OOOrpm離心15min后取適量血漿加入5倍溶劑乙酸乙酯， 漩渦振蕩3min，13400rpm離心15min。取上層有機(jī)相，氮?dú)獯蹈?，用適量甲醇溶解殘留 物，漩渦振蕩0. 5min后，13400rpm離心lmin，取上清20 μ 1進(jìn)樣HPLC檢測(cè)，Aligent TC-C18 (150 X 4. 6mm，5 μ m)，流動(dòng)相乙腈磷酸緩沖溶液(pH = 7) = 57 43，流速:1ml/ min，檢測(cè)波長(zhǎng)435nm nm。結(jié)果顯示經(jīng)口服大黃酸三種晶型(晶A型，晶B型，晶C型)、固 體晶型原料藥后所的血液中可以檢測(cè)到大黃酸原形藥物，晶A型在30分鐘達(dá)到最大血藥濃 度，120分鐘后血藥濃度第二次達(dá)到峰值；晶B型在5分鐘達(dá)到最大血藥濃度，然后血藥濃 度逐漸下降，在240分鐘后出現(xiàn)一小的峰值；晶C型在15分鐘達(dá)到最大血藥濃度，360分鐘 后血藥濃度第二次達(dá)到峰值；三種晶型血藥濃度持續(xù)時(shí)間均可達(dá)保持12小時(shí)以上。比較 大黃酸三種晶型物質(zhì)，則晶A型的持續(xù)吸收好，晶B型吸收最快5分鐘達(dá)到藥物濃度最高峰 值，晶C型在360分鐘后達(dá)到藥物濃度最高峰值，提示使用大黃酸混晶物質(zhì)將具有更佳的臨 床作用。表6大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶A型后隨時(shí)間變化的血藥濃度數(shù)據(jù) 表6給出大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶A型后隨時(shí)間變化的血藥濃度數(shù)據(jù)，附圖10給 出大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶A型后隨時(shí)間變化的血藥濃度圖。表7大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶B型后隨時(shí)間變化的血藥濃度數(shù)據(jù)
時(shí)間 (min) 表7給出大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶B型后隨時(shí)間變化的血藥濃度數(shù)據(jù)，附圖11給 出大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶B型后隨時(shí)間變化的血藥濃度圖。表8大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶C型后隨時(shí)間變化的血藥濃度數(shù)據(jù)
參考文獻(xiàn)表8給出大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶C型后隨時(shí)間變化的血藥濃度數(shù)據(jù)，附圖12給 出大鼠經(jīng)口服給予大黃酸晶C型后隨時(shí)間變化的血藥濃度圖。大黃酸A、B和C晶型固體物質(zhì)經(jīng)口服給藥后藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度 不同、優(yōu)勢(shì)藥用晶型增強(qiáng)了藥物在生物體內(nèi)的血藥濃度，從而達(dá)到提高藥物在臨床中的防 治作用。附圖13給出大鼠經(jīng)口服給予大黃酸三種晶型后隨時(shí)間變化的血藥濃度擬合曲線 圖。 289-290
中國(guó)專利，公開號(hào)CN1907935 中國(guó)專利，公開號(hào)CN1821208 中國(guó)專利，公開號(hào)CN1282728 中國(guó)專利，公開號(hào)CN1205999 中國(guó)專利，公開號(hào)CN1440747 中國(guó)專利，公開號(hào)CN1511518 中國(guó)專利，公開號(hào)CN1319393 中國(guó)專利，公開號(hào)CN1333017 夏士朋。大黃酸提取新工藝及優(yōu)化條件。
中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜質(zhì)，2006，24 (3)10.袁呂江，李學(xué)剛。大黃酸提取工藝的改革探析，2004，22 (7) :1359_136111.郭美姿，徐海容。大黃酸藥理作用的研究進(jìn)展。國(guó)外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊(cè)，2002， 24(3) 139-143
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權(quán)利要求
大黃酸化合物晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuKα輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置2 Theta值(°)或d值與衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height％)或峰面積值(Area％)具有如下表示FSA00000141610700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的大黃酸的晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，當(dāng)使用紅外光譜進(jìn)行分 析時(shí)在 3061、2850、2605、1978、1874、1792、1694、1629、1608、1570、1482、1451、1408、1372、 1266、1189、1163、1157、1094、1076、1051、1004、940、899、841、816、808、765、751、733、708、 660、600、556、533、515、492、464、44501^ 處有吸收峰存在，其中 1792、556、515 1^ 峰為大黃酸晶型固體物質(zhì)呈現(xiàn)的晶C型特征吸收峰位置。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的大黃酸的晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，當(dāng)使用熔點(diǎn)儀 進(jìn)行樣品分析時(shí)的熔點(diǎn)值大于300°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的大黃酸的晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，其DSC圖譜中 含有一個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值在329°C左右。
5.一種大黃酸的混合晶型，其含有大黃酸晶C型、以及任意比例的大黃酸晶大黃酸晶A 型和大黃酸晶B型。
6.一種藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的大黃酸晶型固體物 質(zhì)，和一種或更多種藥學(xué)上可接受載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其特征在于，所述的組合物選自片劑、膠囊、丸劑、針劑、 緩釋制劑或控釋制劑。
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的大黃酸晶型物質(zhì)在制備預(yù)防和/或治療肥胖癥、抑制血管 生成、高脂血癥、胰島素抵抗癥的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-5的大黃酸晶型物質(zhì)在制備由于晶型作用提高生物體內(nèi)血藥濃度的藥 物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了(I)大黃酸化合物的一種晶C型固體物質(zhì)狀態(tài)；還涉及大黃酸化合物晶A型固體物質(zhì)樣品的制備方法；涉及采用晶A型固體物質(zhì)作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物和藥物組合物在防治疾病中發(fā)揮更佳的臨床作用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101898961SQ20101019946
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2010年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月31日
發(fā)明者呂揚(yáng), 孟凡瑞, 安會(huì)梅, 杜冠華 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所