專利名稱：包含普拉克索或其可藥用鹽的延長(zhǎng)釋放片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含普拉克索或其可藥用鹽的延長(zhǎng)釋放(extended release)片劑、其 制備方法及用途。
背景技術(shù)：
普拉克索為已知的多巴胺D2受體激動(dòng)劑。其在結(jié)構(gòu)上與衍生自麥角的藥物例如 溴隱亭或培高利特不同。其還是藥理學(xué)唯一的，因?yàn)槠錇橥耆?dòng)劑，并且對(duì)多巴胺受體的 多巴胺D2家族有受體選擇性。普拉克索的化學(xué)命名為⑶-2-氨基-4，5，6，7-四氫_6_ (丙氨基)苯并噻唑，分 子式為C1(1H17N3S，相對(duì)分子量為211. 33?；瘜W(xué)式如下 通常使用的普拉克索鹽為二鹽酸普拉克索一水合物 (pramipexoledihydrochloride monohydrate)(分子式 C10H21C12N3OS ；相對(duì)分子量 302. 27)。 二鹽酸普拉克索一水合物為白色至黃白色、無味、晶體粉末。在296°C至301°C發(fā)生熔解，同 時(shí)分解。普拉克索為具有一個(gè)手性中心的手性化合物。純(S)-對(duì)映體為通過手性重結(jié)晶 合成期間的一個(gè)中間體而合成得到。二鹽酸普拉克索一水合物為高溶解性化合物。水溶性大于20mg/ml，在pH 2至pH 7. 4的緩沖介質(zhì)中的溶解度通常高于10mg/ml。二鹽酸普拉克索一水合物為非吸濕性的，具 有高結(jié)晶性質(zhì)。在研磨下，晶體變體(一水合物)不會(huì)改變。普拉克索的固態(tài)非常穩(wěn)定，而 其溶液對(duì)光敏感。1997年，普拉克索立即釋放(IR)片劑首先在美國(guó)批準(zhǔn)，隨后在第二年中，分別在 歐洲聯(lián)盟((EU)、瑞士、加拿大和南美洲以及在東歐各國(guó)、近東和亞洲獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)。在EU和US表明普拉克索IR片劑與左旋多巴組合可用于治療早期帕金森病或者 晚期帕金森病征兆和癥狀。IR片劑必須每天服用3次。從藥代動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)可知，普拉克索IR片在口服給藥后，可被快速完全地吸收。其 絕對(duì)生物利用率大于90%，最大血漿濃度出現(xiàn)在1至3小時(shí)內(nèi)。由于攝入食物后，不能全面 程度的吸收，吸收率會(huì)降低。普拉克索顯示出線性動(dòng)力學(xué)，患者體內(nèi)血漿水平的改變相對(duì)較 小。其消除半衰期(t1/2[h])不同，從青年人中的8小時(shí)至年長(zhǎng)的人中的12小時(shí)。如通常已知的，通過減少推薦的每日攝入量來改善活性成分的釋放使得患者的 給藥方案簡(jiǎn)單化，提高了患者的順應(yīng)性，減少了副作用，例如與高血漿峰值有關(guān)的副作用。調(diào)節(jié)釋放(modified release)的藥物制劑調(diào)節(jié)加入的一種或多種活性成分隨時(shí)間的釋 放，其包括控釋、延長(zhǎng)釋放(prolonged)、緩釋(sustained)、延遲釋放、減慢或延長(zhǎng)釋放 (extended)釋放，因此，它們實(shí)現(xiàn)了治療的或方便的目的，與傳統(tǒng)劑型例如溶液或迅速溶解 劑型提供的不同?；钚猿煞謴乃幬镏苿┲械恼{(diào)節(jié)或延長(zhǎng)釋放可通過將所述的活性成分均勻包埋入 親水性基質(zhì)中來獲得，其是通過物理或化學(xué)纏結(jié)、通過離子相互作用或結(jié)晶相互作用、通過 絡(luò)合物形成、通過氫鍵或范德華力結(jié)合的，所述基質(zhì)為可溶的、部分可溶的或不溶的粘性親 水聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。所述的親水性基質(zhì)與水接觸后膨脹，從而形成保護(hù)性凝膠層，活性成分 通過從聚合網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的擴(kuò)散、通過凝膠層的侵蝕、通過聚合物的溶解或者通過所述釋放機(jī) 制的組合從凝膠層中緩慢地、逐漸地、連續(xù)地按時(shí)釋放。然而，已經(jīng)證實(shí)對(duì)于具有相對(duì)高溶解性的藥物，如在二鹽酸普拉克索的情況下，難 于制備具有調(diào)節(jié)釋放、延長(zhǎng)釋放或緩釋適宜的組合和處理性質(zhì)的片劑。在現(xiàn)有技術(shù)中描述了許多提供普拉克索延長(zhǎng)釋放釋放片劑組合物的方法W0 2004/010997描述了一種口服遞送片劑形式的延長(zhǎng)釋放藥物組合物，其包含分 散在基質(zhì)中的普拉克索水溶性鹽，所述基質(zhì)包含親水性聚合物和淀粉，所述淀粉在片劑的 代表性固體組分中的抗拉強(qiáng)度為至少大約0. 15kNcm_2，優(yōu)選至少大約0. 175kN cm_2，更優(yōu)選 至少大約0.2kN cm—2。其中公開的內(nèi)容目的在于提供在高速壓片操作下能獲得足夠硬度 的組合物，特別是應(yīng)用包衣層時(shí)抗腐蝕。根據(jù)優(yōu)選的方案，其提供口服遞送片劑形式的藥 物組合物，該片劑含有分散在基質(zhì)中的內(nèi)核，所述內(nèi)核包含含量為大約0. 375,0. 75,1. 5、3 或4. 5mg的二鹽酸普拉克索一水合物，所述基質(zhì)包含(a)HPMC類型2208，含量為片劑重量 的大約35%至大約50%，和(b)預(yù)膠化淀粉，在0.8的固體組分中的抗拉強(qiáng)度為至少大約 0. 15kN cm_2，占片劑重量的大約45%至大約65% ；所述的內(nèi)核基本上包封在占片劑重量大 約2%至大約7%的包衣中，所述包衣包含乙基纖維素基疏水性的或水不溶性組分和HPMC 基成孔組分，所述成孔組分為乙基纖維素基組分重量的大約10%至大約40%。而且，W0 2004/010999公開了一種口服遞送藥物組合物，包含治療有效量的普拉 克索或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑，所述的組合物顯示出至少一種下述特性(a) 體外釋放特性，在標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)中，其中平均不超過大約20%的普拉克索在將組合物放入 后2小時(shí)內(nèi)溶出；和(b)體內(nèi)普拉克索吸收特性，口服給藥健康的成年人單次劑量后，其達(dá) 到平均20%吸收的時(shí)間為大于大約2小時(shí)和/或達(dá)到平均40%吸收的時(shí)間為大于大約4 小時(shí)。然而，在實(shí)際應(yīng)用中，似乎設(shè)計(jì)用于每日應(yīng)用一次的具有延長(zhǎng)或控釋特性的任意制劑 可滿足上述必要條件，但是其缺乏如何調(diào)節(jié)這一特性的一般性教導(dǎo)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供普拉克索或其可藥用鹽的延長(zhǎng)釋放片劑組合物，其適于 每日口服給藥一次。進(jìn)一步的目的是提供包含普拉克索或其可藥用鹽的片劑組合物，其可 提供長(zhǎng)達(dá)一天的治療效果，并使得患者服用單次日劑量便可治療他們的癥狀，其使得根據(jù) PH值相關(guān)的或無關(guān)的選擇性釋放特性來調(diào)節(jié)活性成分的釋放特性成為可能。而且，也提供 制備所述片劑的方法。發(fā)明概述令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)普拉克索或其可藥用鹽可用于制劑如每日一次延長(zhǎng)或(緩 慢)釋放片劑，并且兩種不同的制劑原理獲得與PH值相關(guān)的或無關(guān)的不同釋放率。
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本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及在其基質(zhì)中包含普拉克索或其可藥用鹽的延長(zhǎng)釋放 片劑，所述基質(zhì)包含至少兩種水溶脹性聚合物，其中所述聚合物的一種為預(yù)膠化淀粉，且其 中所述聚合物的另一種為陰離子聚合物。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及一種延長(zhǎng)釋放片劑，其中陰離子聚合物選自任選地交聯(lián)丙烯 酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、海藻酸鹽和羧甲基纖維素。還優(yōu)選地，本發(fā)明涉及一種延長(zhǎng)釋放片劑，其中陰離子聚合物為交聯(lián)丙烯酸聚合 物，且在基質(zhì)中任選地交聯(lián)丙烯酸聚合物的含量為大約0. 25wt-%至大約25wt. -%，優(yōu)選 大約0. 5wt. 至大約15wt. -%，優(yōu)選大約lwt. 至大約10wt. -%0也優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種進(jìn)一步包含水溶脹性聚合物的延長(zhǎng)釋放片劑，其中所 述聚合物不是預(yù)膠化淀粉或陰離子聚合物，而優(yōu)選地選自羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維特別優(yōu)選的是延長(zhǎng)釋放片劑，其中非預(yù)膠化淀粉或陰離子聚合物的水溶脹性聚 合物為羥丙基甲基纖維素，且在基質(zhì)中羥丙基甲基纖維素的含量為大約10wt._%至大約 75wt. - %，優(yōu)選大約 25wt. 至大約 65wt. -% 特別優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種延長(zhǎng)釋放片劑，其中所述基質(zhì)包含大約(a)普拉克索或其鹽0. 05至5wt.-%(b)陰離子水溶脹性聚合物0. 25至25wt.-%(c)不同于(b)的水溶脹性聚合物10至75wt._%(d)其它賦形劑適量至lOOwt.-%本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種延長(zhǎng)釋放片劑，其在基質(zhì)中包含普拉克索或其 可藥用鹽，所述基質(zhì)包含(a)作為水溶脹性聚合物的至少一種預(yù)膠化淀粉和任選的賦形劑，得到在pH 1至 7. 5范圍內(nèi)，提供pH-無關(guān)的體外釋放特性的片劑，或(b)至少一種作為水溶脹性聚合物的預(yù)膠化淀粉，水溶脹性陰離子聚合物，優(yōu)選丙 烯酸聚合產(chǎn)物，和任選的賦形劑，得到的片劑在pH < 4. 5下，提供具有更快釋放特性的pH 相關(guān)釋放特征，且在pH 4. 5至7. 5范圍內(nèi)，提供較慢和另外與pH無關(guān)的釋放特性。根據(jù)本發(fā)明設(shè)計(jì)口服給藥的延長(zhǎng)釋放制劑需要挑選和評(píng)價(jià)制劑的體外釋放特性 和定時(shí)性，使其最適于獲得想要的體內(nèi)血漿特征，優(yōu)選每日給藥一次。因此，已經(jīng)研究了單 個(gè)單位骨架片的兩種不同的制劑原理，即提供兩種具有不同的釋放率類型和不同的PH依 賴性的制劑。這些可選擇的制劑對(duì)患者有益，如延長(zhǎng)釋放藥物遞送使得患者能夠用單次日 劑量來治療他們的癥狀，從而增加了患者的方便性和順應(yīng)性。如在上文或在下文中使用的術(shù)語"體外釋放特性"指在體外試驗(yàn)中，在一類通常 使用的液體介質(zhì)中獲得的釋放特性，在所述試驗(yàn)中存在活性成分從延長(zhǎng)釋放制劑中的釋 放，即，例如在體外溶出介質(zhì)中，但也可以在體液或模擬的體液中，更特別地在胃腸液中。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語“延長(zhǎng)釋放(extended)”釋放應(yīng)當(dāng)理解為與立即釋放相 反，活性成分隨著時(shí)間逐漸地、連續(xù)地釋放，有時(shí)較慢或較快釋放，與PH值有關(guān)或無關(guān)。特 別地，該術(shù)語表明，在口服給藥后，所述制劑不會(huì)立即釋放全部量的活性成分，而且所述制 劑使得服藥頻率減少，該定義也用于延長(zhǎng)釋放，與減慢釋放可互換使用。使用的緩慢的或延 長(zhǎng)的釋放有相同的意思，都具有延長(zhǎng)作用，緩釋或調(diào)節(jié)的釋放劑型為與常規(guī)劑型(例如溶液或立即釋放藥物劑型、常規(guī)固體劑型)相比，使得至少減少了給藥頻率或明顯提高了患 者順應(yīng)性或治療性質(zhì)。與pH無關(guān)的釋放特性表明其釋放特征事實(shí)上在不同的pH介質(zhì)中是相同的。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，市售的兩種類型的延長(zhǎng)釋放片劑顯示不同的體外釋放特性。本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放片劑使用可溶脹的和部分侵蝕性聚合物基質(zhì)，導(dǎo)致樣品的體 夕卜釋方文特征與時(shí)間的平方根關(guān)系(a square root of time to exponentialin vitro release)，制劑a)在pH 1至7. 5的范圍內(nèi)其釋放特征普遍與pH值無關(guān)，和制劑b)在具 有pH < 4. 5的模擬胃液中，其釋放特征(稍微)更快，但是在4. 5至7. 5的范圍內(nèi)與pH值 無關(guān)。在模擬胃液中較快的釋放比在小腸液中緩慢的釋放更加有利，在這種情況下，劑型 負(fù)荷劑量效果是理想的，而普遍與PH無關(guān)的釋放特性為有利的，其降低了劑量?jī)A卸(dose dumping)和飲食影響。根據(jù)本發(fā)明，“制劑a) ”應(yīng)當(dāng)理解為其中基質(zhì)包含如上定義的a)中組合物的片劑， “制劑b) ”應(yīng)當(dāng)理解為其中基質(zhì)包含如上定義的b)中組合物的片劑。存在于本發(fā)明的兩種可選擇的片劑a)和b)中的水溶脹性聚合物代表至少一種作 為親水性溶脹性聚合物的預(yù)膠化淀粉，其構(gòu)成延長(zhǎng)釋放基質(zhì)，緩慢地釋放作為活性成分的 普拉克索或其鹽。給藥后，與含水液體接觸后，聚合物溶脹，形成粘性的、調(diào)節(jié)藥物釋放的凝 膠層。除了預(yù)膠化淀粉之外，存在于本發(fā)明所述制劑中的聚合物實(shí)例為水溶脹性基本上 中性聚合物或水溶脹性陰離子聚合物。本發(fā)明的術(shù)語“水溶脹性基本上中性聚合物”包括烷基纖維素例如甲基纖維素；羥 烷基纖維素例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；羥烷基烷基 纖維素，例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素酯；其它的天然的、半 合成的或化學(xué)合成物二糖、低聚糖和多糖例如半乳甘露聚糖、黃芪膠、瓊脂、瓜爾膠和果聚 糖(polyfructans)；甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與 醋酸乙烯酯的共聚物；聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的組合；聚環(huán)氧烷，例如聚環(huán)氧乙烷和 聚環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，優(yōu)選纖維素醚衍生物，例如羥丙基甲基纖維 素和羥丙基纖維素，最優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明的術(shù)語“水溶脹性陰離子聚合物”包括丙烯酸聚合產(chǎn)物、甲基丙烯酸共聚 物、海藻酸鹽、角叉菜膠、阿拉伯膠、黃原膠、克多糖衍生物，例如殼聚糖、羧甲纖維素鈉和羧 甲纖維素鈣，優(yōu)選丙烯酸聚合產(chǎn)物。不同粘性等級(jí)的羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素為市售獲得的。優(yōu)選地， 在本發(fā)明使用的羥丙基甲基纖維素(HPMC)具有的粘性等級(jí)為大約3，500mpa.S至大約 100，OOOmpa. s，特別從大約4，OOOmpa. s至大約20，OOOmpa. s，最特別地，粘性等級(jí)為大約 6，500mpa. s到大約15，OOOmpa. s (在20°C，2%水性溶液中的表觀粘度)，例如羥丙甲纖維素 2208 或 2206 (DOff.AntwerpBelgium)。HPMC 類型 2208 包含 19-24%重量的甲氧基和 4-12% 按重量的羥丙基取代基。具有高于1，500mpa. s (在20°C，1 %水性溶液中的表觀粘度)的羥丙基纖維素為優(yōu) 選的，特別具有粘性為大約1500至大約3000mpa. s，優(yōu)選從4000到6500mpa. s (2 %水性溶 液)的羥丙基纖維素，例如Klucel系列，例如KlucelM(Hercules，Wilmington, USA)。
不希望受到理論的限制，據(jù)信普拉克索或其鹽從親水性基質(zhì)中的釋放存在三種主 要機(jī)理溶出、侵蝕和擴(kuò)散。當(dāng)普拉克索或其鹽均勻分散在可溶解性聚合物的基質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 時(shí)，其通過溶出機(jī)理釋放。所述的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)將逐漸溶解于胃腸道中，從而逐漸地釋放其負(fù)載 藥物?；|(zhì)聚合物也可以逐漸地從基質(zhì)表面侵蝕，同樣及時(shí)釋放普拉克索或其鹽。當(dāng)普拉 克索在由不溶性聚合物組成的基質(zhì)中制備時(shí)，其將通過擴(kuò)散釋放胃小腸液滲透不溶性、海 綿樣的基質(zhì)，使裝載的藥物擴(kuò)散。因此，構(gòu)成基質(zhì)的水溶脹性聚合物主要給該制劑提供控釋藥代動(dòng)力學(xué)釋放特性。 根據(jù)在制劑中包含的水溶脹性聚合物的含量，可調(diào)節(jié)釋放特性，即大量的溶脹性聚合物導(dǎo) 致更顯著的緩釋效果，反之亦然。優(yōu)選地，在本制劑中水溶脹性聚合物的含量為大約30至 大約99%重量。而且，當(dāng)使用聚合物組合時(shí)，所述的聚合物的比率也影響制劑的釋放特性。不同的 聚合物的組合提供普拉克索從基質(zhì)中釋放的不同機(jī)理的可能組合。這些組合有助于隨意控 制所述制劑的藥代動(dòng)力學(xué)釋放特性。例如，當(dāng)利用一種或多種水溶脹性聚合物時(shí)，特別是 羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素時(shí)，羥丙基甲基纖維素的重量百分?jǐn)?shù)優(yōu)選為25至大約 62% ；羥丙基纖維素的重量百分?jǐn)?shù)的優(yōu)選為大約0%至大約16%。普拉克索或其鹽從包含羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的基質(zhì)中的釋放是通 過一系列釋放機(jī)理的組合產(chǎn)生的。由于羥丙基甲基纖維素與羥丙基纖維素相比，前者有更 高的溶解性，其將逐漸溶解，從基質(zhì)中侵蝕，而后者將更多地起海綿樣(spomge-like)基質(zhì) 形式作用，主要通過擴(kuò)散來釋放活性成分。根據(jù)制劑a)的延長(zhǎng)釋放片劑與pH無關(guān)。因此，可避免遇到的與劑量?jī)A卸相關(guān)的 飲食的不利因素。在進(jìn)餐患者中，與飲食有關(guān)的劑量?jī)A卸的問題可歸于大量因素，例如機(jī)械 力，其為胃對(duì)其內(nèi)容物施加的力，并因此對(duì)攝取的制劑施加的力，以及胃腸道的不同PH部 位。因?yàn)樵谖改c道中遇到的PH值不僅隨著胃腸道的部位而改變，而且隨著攝入的食物而改 變，因此，優(yōu)選地，延長(zhǎng)釋放制劑還必須提供延長(zhǎng)釋放特性，特別是必須避免劑量?jī)A卸影響， 無論患者處于禁食還是處于飲食條件下。根據(jù)本發(fā)明，口服延長(zhǎng)釋放制劑a)可在其穿過胃腸道的過程中保持藥代動(dòng)力學(xué) 釋放特性，避免藥物血漿濃度不希望的變動(dòng)或完全的劑量?jī)A卸，特別是避免了胃腸道不同 部位的劑量?jī)A卸。除普拉克索或其鹽和水溶脹性聚合物之外，本發(fā)明的制劑還可任選地包含另外的 賦形劑，即可藥用制劑用藥劑，以便于改善該制劑的制備性、壓實(shí)性、外觀和味道。這些制劑 用藥劑包括例如，稀釋劑或填充劑、助流劑、粘合劑、成粒劑、抗結(jié)塊劑、潤(rùn)滑劑、香料、染色 劑防腐劑。還可包括其它的本領(lǐng)域已知的常規(guī)賦形劑。填充劑可選自可溶性填充劑和不溶性填充劑，可溶性填充劑例如蔗糖、乳糖特別 乳糖一水合物、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、菊糖，不溶性填充劑例如磷酸二鈣或磷酸 三鈣、滑石?？墒褂貌煌燃?jí)的乳糖。在本發(fā)明中使用的一種優(yōu)選的乳糖為乳糖一水合物 200目(DMV，Veghel，TheNetherlands)。優(yōu)選地，還可以使用的另一種乳糖一水合物為DCL 11 型的乳糖(DMV，Veghel，The Netherlands)。符號(hào)(notation) DCL 指“直接壓制乳糖”。編 號(hào)11為制備者的參照編號(hào)。在水溶性活性成分的情況下，如在本發(fā)明中描述的，更優(yōu)選水 不溶性填充劑，例如淀粉和淀粉衍生物、微晶纖維素、磷酸氫鈣二水合物和無水磷酸氫鈣，其可添加與或代替水溶性填充劑。填充劑的總重量百分?jǐn)?shù)為大約5%至大約75%重量?？墒褂弥鲃﹣砀纳茐浩昂蛪浩陂g粉末流動(dòng)性質(zhì)和減少結(jié)塊。適宜的助流劑 包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、滑石、磷酸鈣等。優(yōu)選地，包括的作為助流劑的 膠體二氧化硅含量占片劑的重量最高大約2%，優(yōu)選大約0. 2%至大約0. 8%?？墒褂脻?rùn)滑劑來促進(jìn)片劑從所形成的裝置中的釋放，例如防止粘著到上沖(“揀 選(picking)”)或下沖(“粘附(sticking)”)表面。適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、低芥酸菜子油(canola oil)、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氫化植物油、氧化鎂、礦物油、泊洛 沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、滑石、氫化植物油、硬脂酸鋅等。在一個(gè)實(shí)施方案中，包括的作為潤(rùn)滑劑 的硬脂酸鎂含量為占片劑重量的大約0. 至大約1.5%，優(yōu)選大約0.3%至大約1%。在任選的制劑用藥劑中，可進(jìn)一步包含在基質(zhì)制劑中，可提及的藥劑例如聚維酮； 共聚維酮；淀粉；阿拉伯膠；明膠；海藻衍生物例如海藻酸、海藻酸鈉和海藻酸鈣；纖維素， 優(yōu)選微晶纖維素，纖維素衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，具有 有用的干的或濕的粘合和制粒性質(zhì)的纖維素；和抗粘劑例如滑石和硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，可選擇的延長(zhǎng)釋放片劑的基質(zhì)a)包含預(yù)膠化淀粉、 羥丙基甲基纖維素和賦形劑或基本上由上述物質(zhì)組成。預(yù)膠化淀粉的量?jī)?yōu)選為10至75% 重量，特別優(yōu)選25至65%重量，最優(yōu)選45至55%重量。羥丙基甲基纖維素的含量?jī)?yōu)選為 10至75%重量，特別優(yōu)選25至65%重量，最優(yōu)選35至55%重量。其它賦形劑的含量?jī)?yōu)選 按為0至30%，特別優(yōu)選0. 5至20%，最優(yōu)選1至10%重量。任選的羧甲基纖維素鈉可另 外優(yōu)選為5至50的量存在，特別優(yōu)選10至40，最優(yōu)選的從15到30%重量。表述“基本上組成”應(yīng)當(dāng)理解為其除了包含提到的組分外，原則上不排除存在其它 組分，其中存在的其它組分不會(huì)影響制劑的基本性質(zhì)。在本發(fā)明制劑b)的情況下，其提供了與pH有關(guān)的釋放特性，普拉克索或其鹽從片 劑中的釋放和隨后進(jìn)入血流的吸收可在劑型沿胃腸道的通過期間改變。因此，其提供與PH 有關(guān)的釋放特性，其中在pH < 4. 5的范圍內(nèi)所述釋放特性為較快，及在4. 5 = pH = 7. 5的 范圍內(nèi)較慢，和另外的與PH無關(guān)的釋放特性。上述對(duì)水溶脹性聚合物和任選賦形劑的選擇和類型的詳細(xì)描述也適用于制劑b)。而且，陰離子的水溶脹性聚合物，優(yōu)選丙烯酸聚合產(chǎn)物必須存在于制劑b)中，其 優(yōu)選地選自卡波姆或卡波普(carbopol) 系列，已知的丙烯酸聚合產(chǎn)物具有高分子量。特 別優(yōu)選的為例如卡波姆 941(carbopol 71G、carbopol 971)和卡波姆 934 (carbopol 974)。優(yōu)選地，丙烯酸聚合產(chǎn)物的含量為0. 25至25%重量，特別優(yōu)選為0. 5至15%重量， 最優(yōu)選為1至10%重量。與pH相關(guān)的制劑b)在存在丙烯酸聚合產(chǎn)物下形成，其會(huì)在pH范 圍高于pH 4.5的酸中，和在堿性pH范圍中更大程度的溶脹。增加丙烯酸的量會(huì)導(dǎo)致釋放率減少。因此，調(diào)節(jié)丙烯酸聚合產(chǎn)物的量使進(jìn)一步隨 意地調(diào)節(jié)想要的溶出特性成為可能。在優(yōu)選的0. 25至25%重量范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)丙烯酸聚合 產(chǎn)物的量可進(jìn)一步提供如下優(yōu)點(diǎn)理想的、分別適應(yīng)的(resp. matching)的，可調(diào)節(jié)、分別 保持(resp. maintained)溶出特性，用于可通過不同量和/或種類的膠凝劑、水溶脹性聚合 物、填充劑和無水粘合劑組成的多種制劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，可選擇的延長(zhǎng)釋放片劑的基質(zhì)b)包括預(yù)膠化淀粉、
9羥丙基甲基纖維素丙烯酸聚合產(chǎn)物和賦形劑或基本上由上述物質(zhì)組成。預(yù)膠化淀粉的量?jī)?yōu) 選為10至75%重量，特別優(yōu)選為25至65%重量，最優(yōu)選為45至55%重量。羥丙基甲基纖 維素的量?jī)?yōu)選為10至75，特別優(yōu)選為25至65，最優(yōu)選為35至55%重量。丙烯酸聚合產(chǎn)物 的含量?jī)?yōu)選為如上提到的。賦形劑的含量?jī)?yōu)選為0至30，特別優(yōu)選為0. 5至20，最優(yōu)選為 1至10%重量。任選的羧甲基纖維素鈉的含量還可以為5至50，特別優(yōu)選為10至40，最優(yōu) 選為15到30%重量。作為活性成分，根據(jù)本發(fā)明制劑中的普拉克索或其可藥用鹽可以為適于患者獲得 想要治療的量存在。普拉克索優(yōu)選的鹽為二鹽酸化物鹽，最優(yōu)選為一水合物的形式。通常量 為大約0. 1至大約5mg的普拉克索鹽。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，在根據(jù)本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放 片劑中，可使用例如0. 750mg 二鹽酸普拉克索一水合物，相當(dāng)于0. 524mg無水堿。然而，可 使用適于治療的任意其它量，前提是普拉克索或其鹽的量能夠以一次一片至少量片提供日 劑量，例如1至大約4片。優(yōu)選地，全部日劑量以單片遞送。普拉克索鹽的量，如以相當(dāng)?shù)?二鹽酸普拉克索一水合物表示，為每片大約0. 1至大約10mg，或占組合物的大約0. 05%至 大約5%重量通常為適宜的。每片的優(yōu)選量為大約0. 2至大約6mg，更優(yōu)選的量為大約0. 3 至大約5mg。每片的特定劑量為，例如包括0. 375,0. 5,0. 75、1. 0,1. 5,3. 0和4. 5毫克的二 鹽酸普拉克索一水合物。構(gòu)成治療有效量的量根據(jù)治療的病癥、所述的病癥的嚴(yán)重性和治 療的患者而改變。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放片劑具有下列組成普拉克索或其鹽0.05至5%重量預(yù)膠化淀粉10至75%重量其它的水溶脹性聚合物10至75%重量丙烯酸聚合產(chǎn)物0至25%重量任選的賦形劑適量至100%重量。因此，本發(fā)明特別優(yōu)選的延長(zhǎng)釋放片劑由下列組成0. 1至2%重量的普拉克索或其鹽；25至65%重量的羥丙基甲基纖維素；0至40%重量的羧甲基纖維素鈉；25至75%重量的預(yù)膠化淀粉；0至15%重量的丙烯酸聚合產(chǎn)物，優(yōu)選卡波姆941 ；0. 5至50%重量的其它賦形劑，優(yōu)選地選自膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、乳糖一水 合物、甘露醇、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羥丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮、滑石、聚乙二 醇、十二烷基磺酸鈉、氧化鐵和二氧化鈦。如根據(jù)W02004/010997所述的，在片劑的代表性固體級(jí)分中淀粉具有至少約 0. 15kN cm-2的拉伸強(qiáng)度是實(shí)施本發(fā)明必須的。特別優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明，在片劑上沒有包衣。然而，本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放片劑可 包含非功能性包衣。非功能性包衣可包含聚合物組分，例如HPMC，任選地和其它成分，例如 一種或多種增塑劑、著色劑等。在本發(fā)明上文中的術(shù)語"非功能性"指對(duì)片劑的釋放性質(zhì) 沒有實(shí)質(zhì)性影響，包衣起另外有用的目的。例如這種包衣可以給予片劑可鑒別的外觀，對(duì) 包裝和運(yùn)輸期間的磨損提供保護(hù)作用，提高吞服的舒適性(ease)和/或具有其它的益處。非功能性包衣應(yīng)當(dāng)以足夠提供對(duì)片劑完全覆蓋的量使用。典型地，其占片劑總重量大約1 % 至大約10%的量，更典型地占大約2%至大約5%的量為適宜。本發(fā)明的片劑可以具有任意適宜的大小與形狀，例如圓形、橢圓形、多邊形或枕 形，和任選地加上非功能性表面標(biāo)識(shí)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是延長(zhǎng)釋放片劑為白色至黃白 色，而且為橢圓形或圓形、兩面凸形?？蓪⒈景l(fā)明片劑包裝在容器中，附有包裝說明書，說明書提供相關(guān)的信息，例如劑 量和給藥信息、禁忌癥、預(yù)防措施、藥物相互作用和副作用。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放片劑制劑在制備用于治療帕金森病和有關(guān) 并發(fā)癥或病癥的藥物組合物中的用途。而且，優(yōu)選地，本發(fā)明涉及經(jīng)由直接壓片法制備延長(zhǎng)釋放片劑的方法，包括步驟(1)在混合器中，通過預(yù)混合活性成分與部分水溶脹性聚合物和/或其它賦形劑 來制備活性成分研制品，其中活性成分為普拉克索或其可藥用鹽，其中普拉克索或其可藥 用鹽為在使用前研磨的，優(yōu)選為peg-研磨(peg-milled)。(2)在混合器中，預(yù)混合步驟(1)中的活性成分研制品、主要部分的水溶脹性聚合 物和/或賦形劑，得到預(yù)混合物；(3)任選地，通過篩網(wǎng)干篩預(yù)混合物，以便分離粘聚性顆粒，和提高內(nèi)容物的均一 性；(4)在混合器中，混合的步驟(2)或(3)的預(yù)混合物，任選地將剩余賦形劑加入混 合物中，繼續(xù)混合；和(5)通過將最終混合物在適宜的壓片機(jī)中壓片，制備骨架片。因此，片劑是經(jīng)由直接壓片法制備的，施用該方法制備兩種類型的普拉克索延長(zhǎng) 釋放骨架片。為了在該低藥物負(fù)荷制劑中獲得足夠的內(nèi)容物的均一性，優(yōu)選地，活性成分為 peg-研磨。優(yōu)選地，peg-研磨的藥物物質(zhì)的粒度分布，如通過激光衍射法使用干配藥系統(tǒng) (dry dispensing system)確定，特征在于90% (V/V)的顆粒級(jí)分的直徑小于100 y m，更優(yōu) 選地90% (V/V)的顆粒級(jí)分直徑小于75 iim。其它的方法也可用于制備普拉克索延長(zhǎng)釋放片劑，如常規(guī)的濕制粒法和滾筒壓實(shí) 法。在濕制粒法的情況下，優(yōu)選地，將普拉克索與適宜的填充劑和濕粘合劑制粒，導(dǎo)致活性 成分集中，其在干燥和干篩后，與主要部分的膠凝賦形劑混合，如所有上述的延遲原理，所 述填充劑例如淀粉、微晶纖維素、乳糖一水合物或無水磷酸氫鈣，所述濕粘合劑例如羥丙基 甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮和淀粉糊。在滾筒壓實(shí)的情況下，或者換句話說在干法成粒的情況下，普拉克索與直接壓片 法中使用的部分賦形劑的預(yù)混合物，或者與包含所有賦形劑的全部混合物是通過常規(guī)的滾 筒壓實(shí)器制備形成帶狀物，此后，篩選出顆粒，最后，進(jìn)一步將其與其它的賦形劑如助流劑、 潤(rùn)滑劑和抗粘劑混合。
附圖簡(jiǎn)介

圖1是根據(jù)本發(fā)明的直接壓制法的優(yōu)選實(shí)施方案的流程圖。圖2圖解了根據(jù)本發(fā)明的骨架片制劑的溶出特性，所述制劑在3種不同的pH介質(zhì) 中包含4 %重量的carbopo 1 。
圖3為圖解了根據(jù)本發(fā)明的分別包含0%、1%和4%重量carbopol 的3種骨架 片的溶出特征圖。根據(jù)流程圖，圖1圖解了制備方法的優(yōu)選的實(shí)施方案，其中示范性說明了實(shí)施例1 和2的延長(zhǎng)釋放片劑的制備。圖1顯示進(jìn)行的詳細(xì)制備步驟和執(zhí)行的程序控制(in process controls performed)0制備步驟(1)涉及活性成分研制品，在這種情況下，在通常已知的混合器中，將 peg-研磨性質(zhì)的普拉克索、二鹽酸普拉克索一水合物與一部份(portion)的水溶脹性聚合 物，在該情況下與預(yù)膠化淀粉預(yù)混合。在該流程圖中，使用Turbula自由沉降混合器或攪拌 器。攪拌時(shí)間為數(shù)分鐘，在目前的情況下，優(yōu)選10分鐘。在根據(jù)該流程圖的制備步驟(2)中，進(jìn)行預(yù)混合，其中將活性成分研制品和主要 部分的水溶脹性聚合物和賦形劑預(yù)混合數(shù)分鐘，至得到預(yù)混合物。在目前的情況下，在上述 提及的Turbula混合器或攪拌器中，將羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、主要部分的預(yù) 膠化淀粉、卡波姆941和膠體二氧化硅預(yù)混合5分鐘。根據(jù)下述制備步驟(3)，可任選地進(jìn)行干篩。預(yù)混合物可以通過篩網(wǎng)手動(dòng)過篩，例 如0. 8mm篩號(hào)的篩網(wǎng)，以便分離粘聚性顆粒和提高內(nèi)容物的均一性。在隨后的制備步驟(4)中，過篩后，在Turbula混合器中，進(jìn)行主要的混合步驟，其 中組分混合數(shù)分鐘，優(yōu)選5分鐘。任選地，此時(shí)可加入其它的賦形劑，在流程圖中，將組分硬 脂酸鎂加入到主要混合物中，和在Turbula混合器中進(jìn)行進(jìn)一步混合(最后的混合)數(shù)分 鐘，例如3分鐘，得到最終混合物。根據(jù)本發(fā)明方法的制備步驟(5)為壓片。在適宜的壓片機(jī)上壓實(shí)最終混合物，制 備例如長(zhǎng)方形骨架片(ER片劑=延長(zhǎng)釋放片劑)。為了控制和保持需要的性質(zhì)，得到的骨架 片要經(jīng)過下述過程中控制片劑質(zhì)量、硬度、片劑高度和脆性。然后，可將得到的本發(fā)明的普拉克索延長(zhǎng)釋放片劑填充入到例如高密度聚乙烯 (HDPE)瓶中。用螺帽密封瓶子，適當(dāng)?shù)刭N標(biāo)簽，由此，根據(jù)cGMP規(guī)程進(jìn)行所有的包裝和貼標(biāo) 簽行為。另外，可使用泡罩型包裝，例如使用鋁/鋁箔泡罩。圖2圖解了根據(jù)本發(fā)明的骨架片制劑溶出特性圖。骨架片包含4%重量的 carbopol ，在實(shí)施例2中給出了詳細(xì)的組合物，其相當(dāng)于根據(jù)本發(fā)明的上述制劑。顯示了 3種不同pH介質(zhì)中骨架片的釋放特征，即在0. 05M磷酸鹽緩沖液中，pH = 6.8,n = x，在模 擬胃液中，pH = 1. 2，n = x，和在Mcllvaine緩沖劑中，pH = 4. 5，n = x ； (x代表測(cè)試單元 的數(shù)量)。繪制活性成分的釋放百分率值對(duì)時(shí)間(小時(shí))的圖。圖3圖解了根據(jù)本發(fā)明的3種骨架片制劑溶出特性圖。骨架片分別為不包含 carbopol 、包含或4%重量的carbopol ，在實(shí)施例1、2和4中給出詳細(xì)的組合物。介 質(zhì)為0. 05M磷酸鹽緩沖液，pH = 6. 8。繪制活性成分的釋放百分率值對(duì)時(shí)間(小時(shí))的圖。圖2和3顯示了在pH 1至7. 5范圍內(nèi)和在不存在carbopol 下，與pH無關(guān)的體 外釋放特征，和存在carbopol 下與pH有關(guān)的釋放特征，其中在pH < 4. 5下和的釋放特 征為更快。carbopol 含量的增加將導(dǎo)致釋放率降低。本發(fā)明的益處為多方面的根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，市售的包含普拉克索或其鹽的延長(zhǎng)釋放片劑顯示不同的體外 釋放特性。有可能選擇滿足患者需要的、觀察到的癥狀和臨床現(xiàn)象的特制釋放特征。
普拉克索的主要適應(yīng)癥，帕金森氏癥為一種隨著老齡化而變得更加普遍的病癥且 通常伴有記憶力衰退。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供延長(zhǎng)釋放或減慢釋放的普拉克索或其鹽的骨 架片，其減少推薦的每日攝入量而使得患者的給藥方案簡(jiǎn)單化，并提高了患者的順應(yīng)性，特 別適合用于年長(zhǎng)的患者。優(yōu)選地，本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放片劑給藥一次就可提供日劑量。而且，本發(fā)明的片劑可經(jīng)由適于兩種類型延長(zhǎng)釋放骨架片的直接壓片、濕或干法 成粒來制備。現(xiàn)在，通過下述多種其它實(shí)施方案的實(shí)施例來闡述本發(fā)明描述的內(nèi)容，根據(jù)本說 明書，其對(duì)本領(lǐng)域人員是顯而易見的。然而，應(yīng)明確地指出實(shí)施例和說明書僅僅作為闡述， 不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為限制本發(fā)明。
實(shí)施例根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)制備了普拉克索延長(zhǎng)釋放片劑。實(shí)施例的片劑為白色至黃白色， 14X6. 8mm的長(zhǎng)方形，兩面凸的片劑。該片劑應(yīng)當(dāng)口服給藥，不應(yīng)當(dāng)分成兩半(halves)。在 實(shí)施例中的普拉克索片劑包含0. 75mg的二鹽酸普拉克索一水合物，相當(dāng)于0. 524mg的普拉 克索游離、無水堿。實(shí)施例1在表1中顯示了根據(jù)本發(fā)明的普拉克索延長(zhǎng)釋放片劑的定性和定量組合物的一 個(gè)實(shí)施方案。表1 普拉克索延長(zhǎng)釋放片劑的定性和定量組合物 實(shí)施例2在表2中顯示了根據(jù)本發(fā)明的普拉克索延長(zhǎng)釋放片劑的定性和定量組合物的另
一實(shí)施方案。表2 普拉克索延長(zhǎng)釋放片劑的定性和定量組合物
實(shí)施例3在表3中顯示了用于實(shí)施例1和2的兩種普拉克索片劑的批量制劑。最終混合物 的批量大小相當(dāng)于每批2000片。表3 每批0. 75mg ER片的組合物 實(shí)施例4下述實(shí)施例顯示了符合制劑a)的普拉克索片劑，其提供在pH 1至7. 5的范圍內(nèi) 與PH無關(guān)的釋放特性。
表 權(quán)利要求
延長(zhǎng)釋放片劑，包含在其基質(zhì)中的普拉克索或其可藥用鹽，所述基質(zhì)包含至少兩種水溶脹性聚合物，其中所述聚合物的一種為預(yù)膠化淀粉，且其中所述聚合物的另一種為陰離子聚合物。
2.權(quán)利要求1的延長(zhǎng)釋放片劑，其中陰離子聚合物選自任選交聯(lián)的丙烯酸聚合物、甲 基丙烯酸聚合物、海藻酸鹽和羧甲基纖維素。
3.權(quán)利要求2的延長(zhǎng)釋放片劑，其中陰離子聚合物為交聯(lián)丙烯酸聚合物，且其中基 質(zhì)中任選地交聯(lián)丙烯酸聚合物的含量為大約0. 25wt. - %至大約25wt. - %，且優(yōu)選大約 0. 5wt. 至大約15wt. _%，且優(yōu)選大約Iwt. 至大約IOwt. -%0
4.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的延長(zhǎng)釋放片劑，還包含水溶脹性聚合物，其不是預(yù)膠化淀粉 或陰離子聚合物，而優(yōu)選地選自羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
5.權(quán)利要求4的延長(zhǎng)釋放片劑，其中不是預(yù)膠化淀粉或陰離子聚合物的水溶脹性聚合 物為羥丙基甲基纖維素，并且其中在基質(zhì)中羥丙基甲基纖維素的含量為大約10it%至大 約75重量％，并且優(yōu)選從大約25wt. %至大約65wt. - %。
6.權(quán)利要求1的延長(zhǎng)釋放片劑，其中所述基質(zhì)包含大約(a)普拉克索或其鹽0. 05至5wt.-%(b)陰離子水溶脹性聚合物0. 25至25wt.-%(c)不同于(b)的水溶脹性聚合物10至75wt.-%(d)其它賦形劑適量至IOOwt.-%。
7.延長(zhǎng)釋放片劑，包含在基質(zhì)中的普拉克索或其可藥用鹽，所述基質(zhì)包含(a)作為水溶脹性聚合物的至少預(yù)膠化淀粉和任選的賦形劑，得到的片劑在pHl至7.5 范圍內(nèi)，提供與PH-無關(guān)的體外釋放特性，或(b)至少一種作為水溶脹性聚合物的預(yù)膠化淀粉，水溶脹性陰離子聚合物，和任選的 賦形劑，得到的片劑在PH < 4. 5范圍內(nèi)，提供具有更快釋放特性的PH相關(guān)釋放特性，且在 PH4. 5至7. 5范圍內(nèi)，提供較慢和另外的不依賴于pH的釋放特性。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求6至7的延長(zhǎng)釋放片劑，其中一種或多種其它水溶脹性 聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的延長(zhǎng)釋放片劑，其中所述基質(zhì)包含羥丙基甲基纖維素和賦形 劑或基本上由它們組成，其中羥丙基甲基纖維素的含量為10至75%重量，優(yōu)選25至65% 重量，賦形劑的含量為25至90%重量，優(yōu)選35至75%重量。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的延長(zhǎng)釋放片劑，其中陰離子聚合物為丙烯酸聚合產(chǎn)物，其 選自卡波姆或carbopol 系列。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的延長(zhǎng)釋放片劑，其中丙烯酸聚合產(chǎn)物的含量為0.25至25%重 量，優(yōu)選0. 5至15%重量，最優(yōu)選1至10%重量。
12.延長(zhǎng)釋放片劑，其中普拉克索或其可藥用鹽的含量為給藥一次就足以提供日劑量。
13.經(jīng)由直接壓片法制備根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的延長(zhǎng)釋放片劑的方法，包括下 列步驟(1)在混合器中，通過預(yù)混合活性成分與部分水溶脹性聚合物和/或賦形劑來制備活 性成分研制品，其中活性成分為普拉克索或其可藥用鹽，其中普拉克索或其可藥用鹽在使 用前研磨，優(yōu)選為peg-研磨；(2)在混合器中，預(yù)混合步驟(1)中的活性成分研制品、主要部分的水溶脹性聚合物和 /或賦形劑，得到預(yù)混合物；(3)任選地，通過篩網(wǎng)干篩預(yù)混合物，以便分離粘聚性顆粒，和提高內(nèi)容物的均一性；(4)在混合器中，混合步驟(2)或(3)的預(yù)混合物，任選地將剩余賦形劑加入混合物中， 繼續(xù)混合；和(5)在適宜的壓片機(jī)中壓片最終混合物，制備骨架片。
14.經(jīng)由濕制粒法制備根據(jù)前述權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的延長(zhǎng)釋放片劑的方法，包 括下列步驟(1)在混合器中，通過混合活性成分與部分賦形劑來制備活性成分研制品，其中活性 成分為普拉克索或其可藥用鹽，其中普拉克索或其可藥用鹽在使用前研磨，優(yōu)選為peg-研 磨；(2)通過加入制粒液體，優(yōu)選水來制粒步驟⑴的活性成分研制品；(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步驟(2)的顆粒；(4)在混合器中混合步驟(3)中的干顆粒和水溶脹性聚合物和/或賦形劑，得到最終混 合物；(5)在適宜的壓片機(jī)中壓片步驟(4)的最終混合物，制備骨架片。
15.經(jīng)由干法制粒法制備根據(jù)前述權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的延長(zhǎng)釋放片劑的方法， 包括步驟(1)在混合器中，混合活性成分普拉克索或其可藥用鹽與部分填充劑或所有的賦形劑， 其中普拉克索或其可藥用鹽在使用前研磨，優(yōu)選peg-研磨；(2)在適宜的滾筒壓實(shí)機(jī)上壓實(shí)步驟(1)的混合物；(3)通過適宜的研磨或篩分步驟將在步驟(1)中得到的帶狀物減小為小顆粒；(4)在混合器中任選地混合在步驟(3)中的顆粒與剩余的賦形劑，得到最終混合物；(5)在適宜的壓片機(jī)中壓片步驟(3)的顆粒或步驟(4)的最終混合物，制備骨架片。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的延長(zhǎng)釋放片劑在制備用于治療帕金森病和相 關(guān)的并發(fā)癥或病癥的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及在基質(zhì)中包含普拉克索或其可藥用鹽的延長(zhǎng)釋放片劑，所述基質(zhì)包含至少兩種水溶脹性聚合物，其中所述聚合物的一種為預(yù)膠化淀粉，且其中所述聚合物的另一種為陰離子聚合物。
文檔編號(hào)A61K31/4745GK101849921SQ20101019864
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2005年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月13日
發(fā)明者托馬斯·弗里德爾, 沃爾弗拉姆·艾森賴克 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司