專利名稱：包含普拉克索或其可藥用鹽的延長(zhǎng)釋放小球制劑、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含普拉克索(pramipexole)或其可藥用鹽的延長(zhǎng)釋放小球制劑、其 制備方法及用途。
背景技術(shù)：
普拉克索為已知的多巴胺D2受體激動(dòng)劑。其與麥角衍生藥物例如溴隱亭或培高 利特的結(jié)構(gòu)不同。其是藥理學(xué)獨(dú)特的，因?yàn)樗峭耆?dòng)劑，對(duì)多巴胺受體的多巴胺D2家 族具有受體選擇性。普拉克索的化學(xué)命名為(S)-2_氨基_4，5，6，7_四氫_6_(_丙氨基)苯并噻唑， 分子式為C1(1H17N3S，相對(duì)分子量為211. 33。化學(xué)式如下 通常使用的普拉克索鹽形式為普拉克索二鹽酸鹽一水合物(分子式為 C10H21C12N30S ；相對(duì)分子量為302. 27)。普拉克索二鹽酸鹽一水合物為白色至灰白色、無(wú)味、 晶體粉末。熔點(diǎn)為296°C至301°C，同時(shí)分解。該物質(zhì)的溶解性為在水中大于20%，在甲醇 中大約8%，在乙醇中大約0. 5%，幾乎不溶于二氯甲烷。普拉克索為具有一個(gè)手性中心的 手性化合物。純(S)_對(duì)映體為通過(guò)合成期間的一個(gè)中間體的手性重結(jié)晶的合成方法得到 的。普拉克索二鹽酸鹽一水合物為易溶性化合物。水溶解度大于20mg/ml，在pH 2至 PH 7. 4的緩沖介質(zhì)中的溶解度通常高于10mg/ml。普拉克索二鹽酸鹽一水合物為非吸濕性 的，具有高結(jié)晶性質(zhì)。在研磨下，晶體變體(crystal modification)(一水合物)不會(huì)改變。 普拉克索的固態(tài)非常穩(wěn)定，然而其溶液對(duì)光敏感。1997年，普拉克索立即釋放(IR)片劑首先在美國(guó)批準(zhǔn)，在隨后的幾年中，分別在 歐洲聯(lián)盟(EU)、瑞士、加拿大和南美洲以及在東歐各國(guó)、近東和亞洲獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)。在EU和US表明普拉克索IR片劑與左旋多巴一起可用于治療早期帕金森病或者 晚期帕金森病征兆和癥狀。IR片劑必須每天服用3次。從藥代動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)可知，普拉克索IR片在口服給藥后，可被快速完全地吸收其絕 對(duì)生物利用度大于90%，最大血漿濃度出現(xiàn)在1至3小時(shí)內(nèi)。由于攝入食物后，不能完全 程度地吸收，吸收率會(huì)降低。普拉克索顯示出線性動(dòng)力學(xué)，患者體內(nèi)血漿水平的改變相對(duì)較小。其消除半衰期(t1/2[h])在青年人和上年紀(jì)的人中不同，青年人為8小時(shí)，上年紀(jì)的人 為12小時(shí)。如通常已知的，活性成分的修飾的控制釋放通過(guò)減少推薦的每日攝入量而使患者 的給藥方案簡(jiǎn)單化、改善了患者的順應(yīng)性，并減少了副反應(yīng)，例如與高血漿峰值有關(guān)的。修 飾釋放的藥物制劑調(diào)節(jié)了加入的活性成分隨時(shí)間的釋放，包括具有控釋(controlled)、延 長(zhǎng)釋放(prolonged)、緩釋(sustained)、延遲釋放(delayed)、減慢釋放(slow)或延長(zhǎng)釋放 (extended)的制劑，所以它們實(shí)現(xiàn)了常規(guī)劑型例如溶液或迅速溶解劑型不能提供的治療或 方便目的。活性成分從藥物制劑中的修飾或延長(zhǎng)釋放可通過(guò)將所述的活性成分均勻包埋入 親水性基質(zhì)中，其是通過(guò)物理或化學(xué)纏結(jié)、通過(guò)離子相互作用或結(jié)晶相互作用、通過(guò)絡(luò)合物 形成、通過(guò)氫鍵或范德華力結(jié)合的，所述基質(zhì)為可溶的、部分可溶的或不溶的粘性親水聚合 物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。所述的親水性基質(zhì)與水接觸后膨脹，從而形成保護(hù)性凝膠層，活性成分通過(guò)穿 過(guò)聚合網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、通過(guò)凝膠層的侵蝕、通過(guò)聚合物的溶解或者通過(guò)所述釋放機(jī)理的組合從 凝膠層中緩慢地、逐漸地或連續(xù)地按時(shí)釋放。然而，已經(jīng)證實(shí)對(duì)于具有比較高的溶解性的藥物，如在普拉克索二鹽酸鹽的情況 下，難于制備具有適宜的修飾、延長(zhǎng)或緩釋釋放和處理性質(zhì)的劑型。在現(xiàn)有技術(shù)中描述了許多提供普拉克索控釋藥物組合物的方法W0 2004/010997描述了一種口服遞送片劑形式的緩釋藥物組合物，其包含分散在 基質(zhì)中的普拉克索水溶鹽，所述基質(zhì)包含親水性聚合物和淀粉，所述淀粉在片劑的代表性 固體組分(solid fraction representative)的抗拉強(qiáng)度為至少大約0. 15kN cnT2，優(yōu)選至 少大約0. 175kN cnT2，更優(yōu)選至少大約0.2kN cm—2。其中公開(kāi)的內(nèi)容的目的在于提供在高 速的壓片操作下能獲得足夠硬度的組合物，特別是抗應(yīng)用包衣層時(shí)的腐蝕。根據(jù)優(yōu)選的實(shí) 施方案，其提供一種口服遞送片劑形式的藥物組合物，該片劑含有核心，所述核心包含分散 在基質(zhì)中的含量為大約0. 375,0. 751. 53或4. 5mg的普拉克索二鹽酸鹽一水合物，所述基質(zhì) 包含(a)HPMC類型2208，含量為占片劑重量的大約35%至大約50%，和(b)預(yù)膠化淀粉， 在0. 8的固體組分(solid fraction)中的抗拉強(qiáng)度為至少大約0. 15kN cm2,占片劑重量 的大約45%至大約65% ；所述的核心基本上包封在占片劑重量大約2%至大約7%的包衣 中，所述包衣包含基于乙基纖維素的疏水性的或水不溶性組分以及基于HPMC的致孔組分， 所述致孔組分占基于乙基纖維素的組分重量的大約10%至大約40%。而且，W0 2004/010999公開(kāi)了一種口服遞送藥物組合物，包含治療有效量的普拉 克索或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑，所述的組合物顯示出至少一種下述特性(a) 體外釋放特性，在標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)中，其中平均不超過(guò)大約20%的普拉克索在將組合物放入 后2小時(shí)內(nèi)溶解；和(b)體內(nèi)普拉克索吸收特性，口服給藥健康的成年人單次劑量后，其達(dá) 到平均20%吸收的時(shí)間大于大約2小時(shí)和/或達(dá)到平均40%吸收的時(shí)間大于大約4小時(shí)。 然而，在實(shí)際應(yīng)用中，似乎設(shè)計(jì)用于每日應(yīng)用一次的具有修飾的或控釋特性的任意制劑可 滿足上述必要條件，但是其缺乏如何調(diào)節(jié)這一特性的一般性教導(dǎo)。所有的實(shí)施例涉及片劑， 而不是包衣小球。由于在胃腸中通過(guò)時(shí)間的不同，含有基質(zhì)系統(tǒng)的體內(nèi)吸收特性經(jīng)常變化較大。多 粒子延長(zhǎng)釋放制劑例如小球在胃腸道中分布，從而，顯示出降低了吸收速率和程度的變化。而且，通過(guò)將不同數(shù)量的相同延長(zhǎng)釋放小球類型填充入膠囊中可容易地獲得不同的劑量強(qiáng) 度。由于普拉克索可重復(fù)吸收和存在大范圍的治療劑量強(qiáng)度，這些性質(zhì)給普拉克索延長(zhǎng)釋 放小球提供了多于上述實(shí)例的許多優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供普拉克索或其可藥用鹽的延長(zhǎng)釋放小球制劑，其 可以被填充入膠囊中，并且適于每日口服給藥一次。進(jìn)一步的目的是提供包含普拉克索或 其可藥用鹽的小球制劑，其可以被填充入膠囊，且適于提供長(zhǎng)達(dá)一天的治療效果，并使得患 者一次性服用日劑量便可治療他們的癥狀，和使得根據(jù)PH值依賴性和非依賴性選擇的釋 放特性來(lái)調(diào)節(jié)活性成分的釋放特性成為可能。而且，也提供制備所述小球制劑的方法。發(fā)明概述令人驚奇地是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)普拉克索或其可藥用鹽可用于制劑如每日一次延長(zhǎng)(或 緩慢)釋放小球，并且兩種不同的配方成分(formulation prinicples)獲得pH值依賴性 或非依賴性的不同釋放速率。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及一種延長(zhǎng)釋放小球，其包含選自普拉克索和其可藥用 鹽的活性成分和至少一種修飾釋放的賦形劑。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及一種延長(zhǎng)釋放小球，其中活性成分被包埋入由至少一種修飾 釋放的賦形劑形成的基質(zhì)中，所述賦形劑優(yōu)選地選自脂質(zhì)、蠟和水不溶性聚合物。也優(yōu)選提供一種包含核心和包衣的延長(zhǎng)釋放小球，其中包衣中加入至少一種修飾 釋放的賦形劑。也優(yōu)選的提供一種延長(zhǎng)釋放小球，其中將活性成分加入核心中。也優(yōu)選的提供一種延長(zhǎng)釋放小球，其中所述包衣包含至少第一層和包圍第一層的 第二層，其中第一層包含活性成分，并且其中第二層包含至少一種修飾釋放的賦形劑，優(yōu)選 地選自乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和甲基丙烯 酸銨共聚物。最優(yōu)選地提供一種延長(zhǎng)釋放小球，其中第二層進(jìn)一步包含至少一種水溶性的賦形 劑，優(yōu)選地選自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。特別優(yōu)選地提供一種延長(zhǎng)釋放小球，其中第二層進(jìn)一步包含腸溶衣聚合物，優(yōu)選 地選自甲基丙烯酸共聚物類型A和B。特別優(yōu)選地提供一種延長(zhǎng)釋放小球，其中第二層包含大約10至大約85wt. %的腸 溶衣聚合物和大約15至大約75wt. %的水不溶性聚合物。更特別優(yōu)選地提供一種延長(zhǎng)釋放小球，其中核心包含糖類，例如蔗糖、淀粉、纖維 素和纖維素衍生物，優(yōu)選微晶纖維素。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種延長(zhǎng)釋放小球制劑，包含-惰性小球核心-作為活性成分層的第一層，包含普拉克索或其可藥用鹽和任選地一種或多種濕 粘合劑及其它賦形劑；和-位于第一層上的第二層，第二層為延長(zhǎng)釋放包衣，包含(a)至少一種水不溶性聚合物和任選地致孔劑，得到的小球具有pH非依賴性的體 外釋放特性，或(b)pH依賴性的腸溶衣聚合物和pH非依賴性的水溶脹性聚合物的混合物，其中得到的小球在達(dá)PH6. 8的酸性pH值下，具有接近于零級(jí)的體外釋放特性，高于pH 6. 8會(huì)加速 釋放，高于PH 7. 3會(huì)更快加速釋放。表述"層"應(yīng)當(dāng)理解為其廣義含義，也包括在藥物部分使用的包衣或薄膜或任意 類型的(部分地或完全地)包圍材料，并且具有定義的厚度。代替使用惰性小球核心和第一層有效成分外，小球也可以通過(guò)將有效成分和賦形 劑用濕法擠出或熔融擠出法擠出形成。選擇和評(píng)價(jià)根據(jù)本發(fā)明設(shè)計(jì)口服給藥的延長(zhǎng)釋放制劑a)和b)，使得優(yōu)選地在每 日給藥一次下，制劑的體外釋放特性和定時(shí)性最適于獲得想要的體內(nèi)血漿特征。因此，已經(jīng) 研究了小球的兩種不同的配方成分。這兩種制劑方法具有不同的釋放速率類型，得到了不 同的PH依賴性。這些可選擇的制劑對(duì)患者有益，如延長(zhǎng)釋放藥物遞送使得患者能夠用單次 日劑量來(lái)治療他們的癥狀，從而增加了患者的方便性和順應(yīng)性。如在上文或在下文中使用的術(shù)語(yǔ)"體外釋放特性"指在一類用于體外試驗(yàn)的通 常使用的液體介質(zhì)中獲得的釋放特性，其中活性成分從延長(zhǎng)釋放制劑中的釋放可發(fā)生于， 即，例如體外溶出介質(zhì)中，也可存在于體液中或模擬的體液中，更特別地存在于胃-腸液 中。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)“延長(zhǎng)”釋放應(yīng)當(dāng)理解為與立即釋放相反，活性成分隨著 時(shí)間逐漸地、連續(xù)地釋放，有時(shí)減慢或更快釋放，PH值依賴性或非依賴性。特別地，該術(shù)語(yǔ) 表明，在口服給藥后，所述制劑不會(huì)立即釋放全部的活性成分，而且所述制劑使得服藥頻率 減少，該定義用于延長(zhǎng)釋放，與緩釋可互換使用。緩慢或延長(zhǎng)釋放劑型與具有延長(zhǎng)作用的劑 型、緩釋或釋放的修飾劑型以相同的含義使用。優(yōu)選地，與目前存在的常規(guī)劑型(例如溶液 或快速釋放藥物的常規(guī)固體劑型)相比，延長(zhǎng)釋放劑型使給藥頻率減少了至少兩倍，或明 顯增加了患者的順應(yīng)性或治療的效果。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，得到的兩種類型的延長(zhǎng)釋放小球制劑顯示不同的體外釋放特 性。兩種類型具有相同的結(jié)構(gòu)，即依次為惰性小球核心和第一層及應(yīng)用于其上的第二層，第 一層代表包含普拉克索或其可藥用鹽和任選的粘合劑和其它賦形劑的活性成分層，第二層 代表功能性包衣，包含水不溶性聚合物和致孔劑，或者腸溶衣聚合物(即，其能抗胃液)和 非溶解的水溶脹性聚合物的混合物。根據(jù)本發(fā)明，“制劑a)”應(yīng)當(dāng)理解為包含如上a)下定義的第二層的小球制劑，“ 制劑b)“應(yīng)當(dāng)理解為包含如上b)下定義的第二層的小球制劑，而制劑a)和b)的惰性小球 核心和第一層組合物是相同的。本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放小球制劑a)在第二層中應(yīng)用了水不溶性聚合物，優(yōu)選地也和 致孔劑一起應(yīng)用，導(dǎo)致指數(shù)(一級(jí))體外釋放特性，其是廣泛地PH值非依賴性。本發(fā)明的 延長(zhǎng)釋放小球制劑b)應(yīng)用了 pH依賴性的腸溶衣聚合物和pH非依賴性的水溶脹性聚合物 的混合物，得到的層在達(dá)PH6. 8的酸性pH值下，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，具有接近于零級(jí)的體外 釋放特性，高于pH 6. 8會(huì)加速釋放，高于pH 7. 3會(huì)更快加速釋放。除了藥物的主要部分接 近于零級(jí)釋放外，其它部分經(jīng)過(guò)一段延遲時(shí)間釋放直到藥物釋放基本完全，并且在藥物的 主要部分釋放后，釋放圖變平直到達(dá)到漸近線。這可形成S型圖，即S型溶出圖。接近于零級(jí)體外釋放特性表明曲線實(shí)際上具有恒定的上升的斜率。存在于本發(fā)明的小球制劑a)和b)中的惰性小球核心包含糖類優(yōu)選多糖，纖維素或纖維素衍生物、淀粉和/或蠟。優(yōu)選地是，核心由下述物質(zhì)組成或基本上由其組成糖類 優(yōu)選多糖或纖維素，特別優(yōu)選蔗糖或微晶纖維素。最優(yōu)選微晶纖維素。核心的大小可以為 0. 1 至 3. 0mm 的篩分級(jí)(sieve fractions)，優(yōu)選 0. 5 至 1. 5mm。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與使用其它核心物質(zhì)例如核心由蔗糖組成相比，如果惰性小球核心由微 晶纖維素組成或基本上由其組成，應(yīng)用到其上第二層的厚度可以降低很大程度。因此，釋放 控制聚合物的量和全部噴霧體積以及應(yīng)用包衣分散液或溶液的處理時(shí)間都可明顯減少，同 時(shí)可保持活性成分的釋放特性。涉及的優(yōu)點(diǎn)為減少了使用的賦形劑和溶劑物質(zhì)的量，減少 了處理時(shí)間，并且該實(shí)施方案節(jié)約了成本。表述〃基本上組成〃應(yīng)當(dāng)理解為其除了包含提到的必須組分外，原則上不排除存 在其它的組分，后者可以是賦形劑，其中存在的其它成分不會(huì)影響制劑的基本性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的小球制劑a)和b)，提供惰性的核心小球上的第一層或包衣，其包含 普拉克索或其可藥用鹽和任選的一種或多種粘合劑和其它賦形劑。第一層或包衣通常具有 的厚度為0. 5至25 ii m，優(yōu)選1至5 ii m。作為活性成分，普拉克索或其可藥用鹽的量適于患者想要的治療。普拉克索優(yōu)選 的鹽為其二鹽酸鹽，最優(yōu)選為一水合物的形式。通常量為大約0. 1至大約5mg的普拉克索 鹽。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，考慮到填充入膠囊或壓制成片的所有小球要給予想要的劑量強(qiáng) 度，在根據(jù)本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放膠囊或片劑中使用例如0. 750mg普拉克索二鹽酸鹽一水合 物，相當(dāng)于0.524mg無(wú)水堿。優(yōu)選地，將延長(zhǎng)釋放小球填充如硬膠囊中，并且將小球和其它 賦形劑壓制成片劑也是可以的。然而，可使用適于治療的任意其它量的活性成分，前提是普拉克索或其鹽的量，即 在一個(gè)膠囊中存在的全部小球，能夠以每次給藥一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)膠囊來(lái)供日劑量，例如，大 約1至4個(gè)膠囊。優(yōu)選地，全部日劑量以單膠囊遞送。普拉克索鹽的量，以相當(dāng)?shù)钠绽怂?二鹽酸鹽一水合物表示，為每膠囊大約0. 1至大約10mg，或占組合物重量的大約0. 05%至 大約5%通常為適宜的。每個(gè)膠囊包含的優(yōu)選量為大約0. 2至大約6mg，更優(yōu)選的量為大約 0. 3至大約5mg。每個(gè)膠囊的特定劑量，例如包括0. 375,0. 5,0. 75、1. 0,1. 5,3. 0和4. 5毫 克的普拉克索二鹽酸鹽一水合物。構(gòu)成治療有效量的量根據(jù)治療的病癥、所述的病癥的嚴(yán) 重性和治療的患者而改變。第一層中存在的粘合劑可以是在藥物領(lǐng)域中使用的任意適宜的濕粘合劑。實(shí)例為 在接觸水時(shí)可膨脹和膠合的親水聚合物。聚合物的粘性優(yōu)選地從1至1，OOOmPa. s (在20°C， 2%水溶液的表觀粘度)。這些聚合物的實(shí)例為烷基纖維素，例如甲基纖維素；羥烷基纖維 素，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；羥烷基烷基纖維素， 例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素，例如羧甲基纖維素；羧烷基 纖維素的堿金屬鹽，例如羧甲基纖維素鈉；羧烷基烷基纖維素，例如羧甲基乙基纖維素；羧 烷基纖維素酯；其它的天然的半合成的或合成的多糖，例如海藻酸，其堿金屬鹽和銨鹽，角 叉菜膠，半乳甘露聚糖，黃芪膠，瓊脂，阿拉伯膠，瓜爾膠，黃原膠，淀粉，果膠，例如羧甲基支 鏈淀粉鈉，殼多糖衍生物例如殼聚糖、果聚糖(polyfructans)、菊糖；聚丙烯酸和其鹽 ’聚 甲基丙烯酸和其鹽；甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與 醋酸乙烯酯的共聚物；聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的組合；聚氧化烯，例如聚氧化乙烯和 聚氧化丙烯和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物。
優(yōu)選的粘合劑為多糖，特別為纖維素衍生物，更優(yōu)選為纖維素醚衍生物。最優(yōu)選的 纖維素醚衍生物為羥丙基纖維素。不同的粘性等級(jí)的羥基丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素為市售獲得的。在本發(fā)明 中用作濕粘合劑的羥丙基甲基纖維素優(yōu)選具有的粘度等級(jí)為3mPa. s至大約1，OOOmPa. s, 特別是從大約3mPa. s至大約20mPa. s，優(yōu)選地粘性等級(jí)為大約4mPa. s至大約18mPa. s (在 20°C，2%水溶液中的表觀粘度)，例如羥丙甲基纖維素2910 (DOW，Antwerp, Belgium)。優(yōu)選地，羥丙基纖維素具有的粘度低于1，500mPa. s (在20°C，1 %水溶液中的表觀 粘度)，特別地羥丙基纖維素具有的粘度為大約75至大約150mPa. s(5%水溶液)，優(yōu)選地從 300 至 600mPa. s (10%水溶液)，例如 KlucelEFO (Hercules, Wilmington, USA)。優(yōu)選地，本發(fā)明的小球制劑a)和b)的第一層中粘合劑的量為0至大約30%重量， 優(yōu)選為大約10至大約20%重量。而且，也可使用粘合劑的組合。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，選擇性的a)和b)的延長(zhǎng)釋放小球制劑的第一層包 含羥丙基纖維素、普拉克索或其可藥用鹽和賦形劑，或由其組成。優(yōu)選地，羥丙基纖維素的 量為1至30，特別優(yōu)選為從5至25，最優(yōu)選為從10至20%重量。優(yōu)選地，賦形劑的量為1 至40，特別優(yōu)選為從2至25，最優(yōu)選為從5至15%重量。除了普拉克索或其鹽和粘合劑外，本發(fā)明的兩種制劑a)和b)的第一層或包衣也 可任選地包含賦形劑，即可藥用的制劑試劑，以改善制備和制劑的包衣性質(zhì)。這些制劑試劑 包括，例如助流劑、抗粘劑、粘合劑、成粒劑、抗結(jié)塊劑和潤(rùn)滑劑。也可以包括本領(lǐng)域的其它 常規(guī)賦形劑。在噴霧過(guò)程期間，助流劑和抗粘劑可用于改善制備和防止小球彼此間的粘著和貼 附(picking)。適宜的助流劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石、磷酸鈣 等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，包括的作為助流劑/抗粘劑的滑石的量占第一層的重量最高大 約25%，優(yōu)選大約5%至大約15%。根據(jù)本發(fā)明，脂質(zhì)、蠟和水不溶性聚合物可用作釋放修飾劑。適宜的蠟包括從化學(xué)上定義為脂肪酸和脂肪醇或留醇的酯的化合物，及其衍生物 和功能類似物。通常，脂肪酸部分的鏈長(zhǎng)最少大約8個(gè)碳原子，更典型地至少大約12個(gè)碳 原子。在室溫下，蠟為塑性固體，但經(jīng)常具有中等低熔點(diǎn)，如低于大約80-100°C。蠟通常比 固體脂肪更脆，油膩性更少。最近，化學(xué)上不同于上述定義，但性質(zhì)類似的化合物也被稱為 蠟。根據(jù)本發(fā)明，也可使用這些蠟或功能類似物?？赡苓m宜的蠟和蠟類似物的實(shí)例包括白 色和黃色蜂蠟、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、鯨蠟、小燭樹(shù)蠟(candellila wax)、飽和脂肪酸酯、甘 蔗蠟、石蠟、蓖麻蠟和蠟混合物例如非離子的或陰離子的乳化蠟、鯨蠟基酯蠟和羊毛脂。其 中，目前優(yōu)選的蠟為蜂蠟、巴西棕櫚蠟、飽和脂肪酸酯和微晶蠟。適宜的脂質(zhì)包括親脂性的化合物或具有類似的性質(zhì)的天然的或合成源的混合物， 如甘油酯及其它天然的脂質(zhì)，例如磷脂、神經(jīng)鞘脂類、神經(jīng)酰胺、留醇、類固醇、和類胡蘿卜 素。在室溫下，脂質(zhì)可以是固體或液體，在它們的液態(tài)也可以是粘性的。優(yōu)選地，通常用于本 發(fā)明的脂質(zhì)在室溫下為固體，即使液體脂質(zhì)也可以混合物使用，例如固體脂質(zhì)或蠟的混合 物。發(fā)現(xiàn)有用的脂質(zhì)的實(shí)例包括飽和的或不飽和脂肪酸的單、二和甘油酯的，例如任選地水 合的或部分水合的植物油(例如花生、蓖麻、椰子、棉籽、棕櫚、大豆)、食用脂肪、硬脂、山崳 酸甘油酯酯、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯；脂肪酸比如硬脂酸、山崳酸、棕櫚酸、油酸、十二烷酸、肉豆蔻酸、花生酸、亞麻酸、亞油酸、花生四烯酸和芥酸；脂肪醇，例如與前述脂肪酸相 應(yīng)的脂肪醇，特別是鯨蠟醇、硬脂醇、油醇和棕櫚醇；用脫水山梨醇或聚氧乙烯修飾的甘油 酯，脂肪酸，或脂肪醇；和磷脂，例如卵磷脂或磷脂酰膽堿。特別適宜的脂質(zhì)為固體或至少部 分水合的甘油三酯，包括食用脂肪、硬脂、水合的花生油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、棕櫚油和 豆油、山崳酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、硬脂酸、山崳酸和棕櫚酸。適宜的水不 溶性聚合物可包括如用于根據(jù)本發(fā)明制劑的下述定義的水不溶性聚合物。在進(jìn)一步包含在小球制劑中的任選的制劑試劑中，可提及的試劑為例如聚維酮； 淀粉；阿拉伯樹(shù)膠；明膠；海藻衍生物；例如海藻酸、海藻酸鈉和海藻酸鈣；纖維素，優(yōu)選微 晶纖維素，具有有用的粘合和造粒性質(zhì)的纖維素衍生物，例如乙基纖維素，羥丙甲基纖維素。
根據(jù)本發(fā)明的小球制劑a)，第二層位于第一層上，第二層，功能層，為延長(zhǎng)釋放包 衣或薄膜包衣，包含至少一種水不溶性聚合物和優(yōu)選地致孔劑，得到的小球具有PH非依賴 性的體外釋放特性。因此，第二層為具有孔的不可溶性擴(kuò)散層(lacquer)，導(dǎo)致小球制劑a) 具有指數(shù)的(一級(jí))釋放特性，其事實(shí)上為PH非依賴性的體外釋放特性。與pH無(wú)關(guān)的釋 放特性表明其釋放特征事實(shí)上在不同的PH介質(zhì)中是相同的。根據(jù)本發(fā)明的水不溶性聚合物被定義為水溶解度為在1，000份溶劑中溶解的低 于1份，優(yōu)選地在10，000份溶劑中溶解的低于1份的聚合物。根據(jù)小球制劑a)的釋放控制的第二層，包衣或薄膜，包含一種或多種疏水性的或 水不溶性聚合物例如纖維素聚合物，例如甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，纖維素 酯例如醋酸纖維素、聚醋酸乙烯酯，丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物及其酯，例如甲 基丙烯酸銨共聚物，類型B，等。特別優(yōu)選乙基纖維素疏水性的或水不溶性組分，優(yōu)選乙基纖維素，典型地含量為小球總重的大約至 大約25%，優(yōu)選大約3%至大約10%，前提是按如上所述制備微晶纖維素小球。在制備糖小 球中，較高含量的乙基纖維素是必需的。第二層可以包含一種或多種致孔劑，例如水溶性較高的聚合物，如羥丙基纖維素、 羥丙甲基纖維素，和水溶性更高聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇，或其它的水溶性 賦形劑，例如乳糖和甘露醇。特別優(yōu)選的致孔劑為聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)。致孔劑 的量適宜地為層、包衣或薄膜的最高40重量百分比，優(yōu)選最高25%重量。致孔劑如聚乙二 醇也可充當(dāng)增塑劑，即這些賦形劑作為增塑劑和/或致孔劑的功能不能清除的區(qū)分。第二層可任選地包含如上述的另外的可藥用賦形劑，優(yōu)選使用的為增塑劑、染料 和抗粘劑。特別優(yōu)選的增塑劑為聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)、三醋汀和檸檬酸三乙酯。 增塑劑的量適宜地為占該層、包衣或薄膜的最高25重量百分比。也可使用抗粘劑例如滑石 和硬脂酸鎂。根據(jù)制劑a)的緩釋小球是pH非依賴性的。因此，可避免與食物相關(guān)的劑量?jī)A瀉 (dumping)的不利因素。在患者進(jìn)餐過(guò)程中，飯食有關(guān)劑量?jī)A瀉的問(wèn)題可歸于大量因素，例 如機(jī)械力，其為胃對(duì)其內(nèi)容物和攝取制劑施加的力，以及胃腸道不同的PH部位。因?yàn)樵谖?腸道中遇到的pH值不僅隨著胃腸道的區(qū)域而改變，而且隨著攝入的食物而改變，因此，優(yōu) 選地，延長(zhǎng)釋放制劑也必須提供緩釋特性，特別是必須避免劑量?jī)A瀉，無(wú)論患者處于禁食還 是處于飲食條件下。
因此，根據(jù)本發(fā)明的口服延長(zhǎng)釋放制劑a)可在其穿過(guò)胃腸道的過(guò)程中保持藥代 動(dòng)力學(xué)釋放特性，以致避免了藥物血漿濃度中不想要的起伏或完全的劑量?jī)A瀉，特別是避 免了不同胃腸道部位的劑量?jī)A瀉。另一小球制劑b)具有如與制劑a)定義的惰性小球核心和第一層組合物相同的結(jié) 構(gòu)，但是二者具有不同的第二層或功能性薄膜包衣組合物。因此，制劑b)的第二層包含pH 依賴性的腸溶衣聚合物和PH非依賴性的水溶脹性聚合物的混合物或基本上由其組成，得 到的小球在達(dá)PH6. 8的酸性pH值下，具有接近于零級(jí)的體外釋放特性，高于pH 6. 8會(huì)加速 釋放，高于PH 7. 3會(huì)更快加速釋放。優(yōu)選地，pH依賴性的腸溶衣聚合物為陰離子聚合物，更優(yōu)選地為在高于5.5的pH 值下，優(yōu)選地在高于7. 0的pH值下可溶的陰離子羧基丙烯酸聚合物。陰離子聚合物指在pH 依賴性的分解后包含陰離子基團(tuán)的聚合物。對(duì)本發(fā)明的目的而言，這些聚合物應(yīng)當(dāng)在高于 pH 5. 5下為可溶性的，優(yōu)選在高于pH 7.0下。優(yōu)選地，陰離子羧基丙烯酸聚合物選自部分 甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物。適宜的部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物以名稱Eudragit L和Eudragit S出售，優(yōu)選使用的為Eudragit S 100和L100。優(yōu)選地，水不溶性、pH非依賴性的溶脹性聚合物選自季銨取代的丙烯酸類聚合物。 這些聚合物通常以名稱Eudragit RS和Eudragit RL出售，其分別具有大約5至大約10重 量百分比的銨取代。優(yōu)選地使用Eudragit RS 100。特別優(yōu)選地，所述層和薄膜包衣包含腸溶衣聚合物例如陰離子羧基丙烯酸聚合 物，其量為該層或包衣的10至85重量百分比，和選自季銨取代的丙烯酸類聚合物的pH非 依賴性的溶脹性聚合物，其量為該層或包衣的15至75重量百分比。根據(jù)在制備中使用的 聚合物的量和比率，釋放特征可以根據(jù)釋放速率和PH依賴性的程度來(lái)調(diào)節(jié)，所述釋放速率 即，例如溶解的藥物達(dá)到50%水平的時(shí)間。通常，在pH高于6. 8下，相對(duì)于季銨取代的丙烯 酸類聚合物，需要過(guò)量的陰離子羧基丙烯酸聚合物例如Eudragit S 100。第二層、包衣或薄膜通常具有的厚度為5至80 iim，優(yōu)選20至60 iim。根據(jù)本發(fā)明的制劑b)的第二功能層具有如下優(yōu)點(diǎn)穿過(guò)小腸的時(shí)間比較恒定，所 述時(shí)間為約2至5小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明，在幽門，pH從酸至約中性的改變成為改變所述層物 理?xiàng)l件的觸發(fā)機(jī)理，最終引起了活性物質(zhì)的加速釋放。因此，所述制劑在小腸和腸系統(tǒng)的底 部，優(yōu)選在大腸，即結(jié)腸釋放主要部分的藥物成分。根據(jù)制劑b)的層或包衣，普拉克索或 其可藥用鹽的釋放可以在腸的底部即在較高的生理學(xué)pH條件下加速，從而減少了生物利 用度的損失和在較短的胃腸經(jīng)過(guò)時(shí)間情況下用PH非依賴性的釋放系統(tǒng)觀察到的增加易變 性。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，致孔組分可存在于制劑b)的第二層或薄膜包衣中。 所述致孔組分可選自水溶性聚合物例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和纖維素衍生物例如羥 丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選羥丙基纖維素。在第二層中，所述致孔組分的含量典 型地為聚合物混合物重量的大約至大約25%，優(yōu)選大約2%至大約10%。特別優(yōu)選的致孔組分為具有大約150至大約700mPa. s，優(yōu)選200至600mPa. s的 粘度的羥丙基纖維素，例如選自Klucel系列例如Klucel EF或LF(Hercules，Wilmington， USA)。聚合物致孔組分形成擴(kuò)散孔，導(dǎo)致水合加速和層或薄膜包衣的再緩沖特性隨著從酸至堿性介質(zhì)的改變而變化，在pH > 7. 3下，引起用于活性成分普拉克索或其鹽的層或包 衣的滲透性加速。因此，致孔組分的存在提供了加快釋放特性和更快速起效的另外的優(yōu)點(diǎn)，即明顯 提高了第二層的效果。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，延長(zhǎng)釋放小球制劑包含下述組合物惰性小球核心蔗糖或微晶纖維素賦形劑第一層普拉克索或其鹽粘合劑賦形劑第二層水不溶性聚合物賦形劑或pH依賴性的腸溶衣聚合物和pH非依賴性的水溶脹性聚合物15至75%重量的混合物賦形劑1至50%重量第一層和第二層或包衣應(yīng)當(dāng)以均勻的厚度應(yīng)用，以盡可能地提供普拉克索或其鹽 釋放速率的最佳控制。如果小球是由擠出形成的，則下述組合物為最適宜的濕法擠出根據(jù)可重復(fù)性填充和可接受的膠囊大小，將微晶纖維素、粉末纖維素或淀粉與普 拉克索以必需遞送藥物量的比率混合，制成適宜量的小球。擠出是通過(guò)加入單獨(dú)的水或加 入包含粘合劑例如聚維酮或甲基纖維素、羥丙基纖維素的水來(lái)完成的。為了獲得想要的釋 放速率，可以加入其它的賦形劑例如乳糖、微晶纖維素、淀粉等。熔融擠出熔融擠出是通過(guò)具有熔點(diǎn)在40至120°C的親水性或親脂性化合物來(lái)完成的。適宜 的實(shí)例為聚乙二醇2000-10000、泊洛沙姆188、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、硬脂醇、鯨蠟醇及 其混合物。為了獲得想要的釋放速率，可以加入其它的賦形劑例如乳糖、微晶纖維素、淀粉寸。然后，通過(guò)如所描述的用于小球的阻滯層(retarding lacquer)來(lái)包衣小球，所述 小球由惰性引物和噴霧在其上的藥物層組成。即使沒(méi)有阻滯層，也能獲得具有適宜延長(zhǎng)釋放的擠出小球的某些賦形劑也是適宜 的。對(duì)于親脂性的小球，這些賦形劑為例如巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油及其混合物，或卡波普、 陰離子羧基丙烯酸聚合物例如部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物。適宜的部分甲基酯化的
90至100%重量
0至10%重量
50至100%重量
0至30%重量 0至50%重量
50至99%重量
1至50%重量
10至85%重量甲基丙烯酸聚合物為以名稱Eudragit L和Eudragit S出售，優(yōu)選使用Eudragit S100和L100。延長(zhǎng)釋放小球的直徑可以為0. 2至3mm，優(yōu)選0. 5至1. 5mm，最優(yōu)選0. 7至1. 0mm。 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地將小球填充入硬膠囊中。延長(zhǎng)釋放膠囊可以是任意大小與形狀和顏色 的，例如對(duì)于0. 75mg劑量強(qiáng)度而言，優(yōu)選可使用3號(hào)膠囊。膠囊殼通常是由羥丙基甲基纖 維素(稱為HPMC或植物膠囊)或明膠制備的。根據(jù)本發(fā)明的膠囊通常填充小球，例如超過(guò) 150粒延長(zhǎng)釋放小球。每個(gè)小球由惰性(引物)核心小球、活性成分層和延長(zhǎng)或減慢釋放薄 膜包衣組成。優(yōu)選地，在一個(gè)膠囊中，包含在小球中的普拉克索或其可藥用鹽的量足夠每日 給藥一次就可提供日劑量。另外，延長(zhǎng)釋放小球可以與填充劑和粘合劑、和崩解劑、和其它賦形劑混合，并且 可壓制成片，所述粘合劑例如微晶纖維素、角叉菜膠和海藻酸鹽，所述崩解劑例如淀粉羥基 乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲纖維素)，所述其它賦形劑如助流劑和潤(rùn)滑劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放小球制劑或膠囊在制備用于治療帕金 森病和有關(guān)并發(fā)癥或疾病的藥物組合物中的用途。根據(jù)本發(fā)明，也提供制備延長(zhǎng)釋放小球制劑的方法，包括以下步驟(1)提供惰性引物小球核心；(2)將包含普拉克索或其可藥用鹽、任選地粘合劑和其他賦形劑的第一包衣組合 物的溶液或分散液應(yīng)用到惰性引物小球核心上，優(yōu)選地通過(guò)將所述包衣組合物的溶液/分 散液噴霧到惰性的引物小球核心上，其中活性成分普拉克索或其可藥用鹽以未研磨或研磨 的物質(zhì)形式使用，將其與任選的粘合劑和賦形劑一起溶解/分散在溶劑中，然后噴霧到惰 性引物小球核心上，隨后干燥得到的活性成分小球；(3)將作為功能性包衣組合物的第二包衣組合物溶液或分散液應(yīng)用到步驟(2)中 得到的活性成分小球上，優(yōu)選地通過(guò)將該包衣溶液/分散液噴霧至活性成分小球上來(lái)進(jìn) 行，其中包衣組合物包含a)至少一種水不溶性聚合物，或b)pH依賴性的腸溶衣聚合物和pH 非依賴性的水溶脹性聚合物的混合物、和任選的賦形劑，和溶劑，隨后干燥得到的延長(zhǎng)釋放 小球(ER小球=延長(zhǎng)釋放小球)。在工藝步驟(2)和/或工藝步驟(3)之后，任選地進(jìn)行手工篩選以除去聚集體。根據(jù)本發(fā)明的方法使用的溶劑為具有足夠揮發(fā)性的溶劑，其在應(yīng)用條件下可蒸 發(fā)，將溶質(zhì)層留在制備的核心或殼體或小球的表面上。優(yōu)選可使用的有機(jī)溶劑例如醇、烴和 酯及其衍生物，例如氯化烴類。特別優(yōu)選的為醇例如乙醇或乙醇/水混合物。應(yīng)用包衣的 方法可在通常用于包衣固體藥物制劑的制藥工業(yè)中使用的裝置中進(jìn)行，優(yōu)選在流化床裝置 中進(jìn)行。該方法通常在25至35°C的產(chǎn)品溫度下進(jìn)行，然而，溫度和壓力條件可以在寬范圍 內(nèi)改變。在流化床噴霧法中，進(jìn)口空氣的溫度適宜地為大約20至60°C。可將得到的延長(zhǎng)釋放小球填裝入適宜的膠囊中，并且可將本發(fā)明的膠囊包裝在容 器中，附有包裝說(shuō)明書(shū)，說(shuō)明書(shū)提供相關(guān)的信息，例如劑量和用法信息、禁忌癥、預(yù)防措施、 藥物相互作用和副作用。例如，將膠囊填充入高密度聚乙烯(HDPE)瓶子中。用螺旋蓋緊緊 地封住瓶子，適宜地貼上標(biāo)簽。按照cGMP規(guī)則進(jìn)行所有的包裝和標(biāo)簽行為。
附圖簡(jiǎn)介

圖1為圖解根據(jù)本發(fā)明制備方法的優(yōu)選實(shí)施方案的工藝步驟(1)的流程圖，其中
13將第一層應(yīng)用于惰性引物核心小球上；圖2為圖解根據(jù)本發(fā)明制備方法的優(yōu)選實(shí)施方案的工藝步驟(2)的流程圖，其中 將第二層應(yīng)用于小球的第一層上；圖3為圖解根據(jù)本發(fā)明制備方法的優(yōu)選實(shí)施方案的工藝步驟(3)的流程圖，其中 將小球填充入膠囊中；圖4為圖解根據(jù)本發(fā)明小球制劑于三種不同的pH介質(zhì)中的溶出特性的圖，其中第 二層為由乙基纖維素組成的擴(kuò)散層(diffusion lacquer)(制劑a))。圖5為圖解根據(jù)本發(fā)明小球制劑的于4種不同的pH介質(zhì)中溶出特性的圖，其中第 二層為由Eudragit S 100和Eudragit RS 100(制劑b))組成的混合物；和圖6為圖解根據(jù)本發(fā)明小球制劑于3種不同pH介質(zhì)中的溶出特性的圖，其中第二 層為如在圖5中定義的，但是還存在致孔組分(制劑b) +致孔組分)。就圖1和2而言，參照流程圖來(lái)闡述制備方法的優(yōu)選實(shí)施方案，其中實(shí)施例1至5 的小球制劑D、E、F、G、H的制備是作為示范性說(shuō)明的。這些圖顯示了活性成分小球(第一 層；圖1)和緩慢或延長(zhǎng)釋放小球(第二或功能層；圖2)的制備方法和在制備方法中進(jìn)行控 制的詳細(xì)工藝步驟。圖3顯示用得到的小球填充膠囊。描述的制備方法應(yīng)用于所有類型的普拉克索延長(zhǎng)釋放小球和膠囊，例如實(shí)施例1 至5的制劑D、E、F、G、H，然而，在某些工藝步驟中在定性組成和定量組成上存在差異。工藝步驟(1)-惰性引物小球核心在本實(shí)施方案中，使用微晶纖維素顆粒(Cellets 700)，其代表隨后包衣步驟的起 始材料。工藝步驟(2)-活性成分小球(第一包衣)對(duì)于所有類型的制劑而言，具有藥物負(fù)荷(10mg/g)的相同的活性成分小球都 可作為功能性薄膜包衣的起始材料。然而，在活性成分小球中的其它藥物負(fù)荷也是適宜的。根據(jù)圖1中存在的流程圖，在底部噴霧流化床設(shè)備中，通過(guò)將普拉克索二鹽酸鹽 一水合物(活性成分)，未研磨的性質(zhì)，和羥丙基纖維素(粘合劑)和滑石(賦形劑)的水 溶液噴霧層壓在微晶纖維素小球(核心，cellets700)表面上制備活性成分小球。通常需 要光保護(hù)噴霧混懸液。在噴霧完成后，在塔盤干燥機(jī)(tray dryer)中于35°C干燥小球1小 時(shí)。干燥后，對(duì)小球人工過(guò)篩1. 12mm目篩，以除去聚集體。使用的工藝控制為-活性成分分析和-干燥減量。工藝步驟(3)_功能薄膜包衣(第二包衣)根據(jù)制劑(D-H)的類型，在底部噴霧流化床設(shè)備中，將由甲基丙烯酸共聚物(類型 B USP/NF)和甲基丙烯酸銨共聚物(類型B USP/NF)，或乙基纖維素，和選自滑石、三醋汀或 檸檬酸三乙酯和羥丙基纖維素或聚乙二醇6000的賦形劑組成的包衣混懸液噴霧在活性成 分小球上。根據(jù)描述的實(shí)施方案，使用的溶劑為乙醇96%或乙醇96%和水的混合物。在完 成噴霧后，在塔盤干燥機(jī)中，于40°C干燥延長(zhǎng)或減慢釋放小球12至48小時(shí)。干燥后，對(duì)小 球人工過(guò)篩1. 12mm目篩，以除去聚集體。使用的工藝控制為
-活性成分分析和-干燥減量。工藝步驟(4)_膠囊填充(在0. 75毫克劑量強(qiáng)度的實(shí)例中)使用間歇式移動(dòng)膠囊灌裝機(jī)將適宜量的干燥的和篩選的小球填充入3號(hào)植物膠 囊(HPMC膠囊)或明膠膠囊中，得到想要的劑量強(qiáng)度。由得到的試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算各批緩慢或 延長(zhǎng)釋放小球的適宜量。使用的工藝控制為_(kāi)空膠囊的平均質(zhì)量，-填充膠囊的質(zhì)量和-密封膠囊的長(zhǎng)度。就圖4而言，其代表圖解根據(jù)本發(fā)明的小球制劑釋放特性圖。所述小球包含惰性 小球核心、包含普拉克索鹽酸鹽一水合物和粘合劑的第一層和第二層，第二層代表包括乙 基纖維素的擴(kuò)散層(lacquer)。小球的詳細(xì)組合物在實(shí)施例4中給出。該小球符合如上述 定義的根據(jù)本發(fā)明的制劑a)的要求。顯示在3種不同的pH介質(zhì)中小球制劑的釋放特性，所 述介質(zhì)即模擬胃液，n = 3,0. 05M磷酸鹽緩沖液，PH = 6. 8，n = 3，和醋酸鹽緩沖液，pH = 4.5，11 = 3(11代表單元測(cè)試的數(shù)量)。以釋放的活性成分的百分?jǐn)?shù)對(duì)時(shí)間(小時(shí))作圖。圖4清楚地表明所述的小球制劑具有pH值非依賴性的釋放特性。圖5代表圖解根據(jù)本發(fā)明的小球制劑釋放特性圖。在實(shí)施例2中給出了小球的詳 細(xì)組合物。該小球制劑具有根據(jù)制劑b)的第二層，其包括pH依賴性的腸溶衣聚合物和pH 非依賴性的水溶脹性聚合物(Eudragit SlOO/EudragitRS 100)。顯示在4種不同的pH介 質(zhì)中小球制劑的釋放特性，所述介質(zhì)即醋酸鹽緩沖液，PH = 4. 5, n = 3,0. 05M磷酸鹽緩沖 液，pH = 7. 5，n = 2,0. 05M 磷酸鹽緩沖液，pH = 6. 8，n = 3，和模擬胃液，pH = 1. 3，n = 3。以釋放的活性成分的百分?jǐn)?shù)對(duì)時(shí)間(小時(shí))作圖。圖5清楚地顯示出小球制劑具有pH值依賴性的釋放特性，即，在達(dá)pH6. 8的酸性 PH值下，得到的小球顯示出接近于零級(jí)的體外釋放特性，在pH7. 5會(huì)加速釋放。圖6代表圖解根據(jù)本發(fā)明的小球制劑釋放特性圖。在實(shí)施例5中給出了小球的詳 細(xì)組合物。該小球制劑具有根據(jù)制劑b)的第二層，其包括pH依賴性的腸溶衣聚合物和pH 非依賴性的水溶脹性聚合物(Eudragit SlOO/EudragitRS 100)，還包含致孔組分(Klucel EF)和增塑劑(檸檬酸三乙酯)。顯示在3種不同的pH介質(zhì)中小球制劑的釋放特性，所述 介質(zhì)即0. 05M磷酸鹽緩沖液，pH = 6. 8，n = 3,0. 05M磷酸鹽緩沖液，pH = 6. 3，n = 3，和 0. 05M磷酸鹽緩沖液，pH = 7. 3，n = 3。圖6清楚地顯示出小球制劑具有的釋放特性為依賴pH值的。如圖5中所示，與沒(méi) 有致孔組分的小球制劑相比，致孔組分的存在和不同的增塑劑的使用明顯增加和加速了效^ o本發(fā)明的益處為多方面的根據(jù)本發(fā)明，得到的包含普拉克索或其可藥用鹽的兩種類型的延長(zhǎng)釋放小球顯示 出不同的體外釋放特性。這兩種類型具有相同的結(jié)構(gòu)，即依次為惰性引物小球核心和位于 核心上的第一層或包衣和第二層或功能性薄膜包衣。核心和第一層或包衣是相同的，第二 層或包衣使得根據(jù)需要來(lái)調(diào)節(jié)釋放特性。
15
根據(jù)本發(fā)明的制劑a)，第二層中存在至少一種水不溶性聚合物，得到的小球具有 PH非依賴性的體外釋放特性。根據(jù)本發(fā)明的制劑b)，第二層包含pH依賴性的腸溶衣聚合物和pH非依賴性的水 溶脹性聚合物的混合物，得到的小球在達(dá)PH6. 8的酸性pH值下，具有接近于零級(jí)的體外釋 放特性，高于PH 6. 8會(huì)加速釋放，高于pH 7. 3會(huì)更快加速釋放。在后者的情況下(制劑 b))，另外存在的致孔組分具有明顯的效果，與沒(méi)有致孔組分的相同制劑相比，釋放特性提 高和加速了。因此，根據(jù)制劑b)的層或包衣，普拉克索或其可藥用鹽的釋放度可變成更不依賴 于胃腸道運(yùn)行和劑型在腸道的停留時(shí)間。因此，有可能根據(jù)患者的需要、觀察到的癥狀和臨床現(xiàn)象定制(tailor-made)釋 放特性，進(jìn)行期望的釋放，減少個(gè)體中或個(gè)體內(nèi)生物利用度變化。與使用其它核心物質(zhì)例如核心包括蔗糖相比，如果惰性小球核心由微晶纖維素組 成或基本上由其組成，應(yīng)用到其上第二層的厚度和控釋賦形劑的量可以降低很大程度。普拉克索的主要適應(yīng)癥帕金森氏癥為隨著老齡化而變得更加普遍的痛苦，且通常 伴有記憶力衰退。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供延長(zhǎng)釋放或緩釋普拉克索或其鹽的小球通過(guò)減少 推薦的每日攝入量而使得患者的給藥方案簡(jiǎn)單化，并提高了患者的順應(yīng)性，特別適合用于 年長(zhǎng)的患者。本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放小球制劑給藥一次就可提供日劑量。構(gòu)成治療有效量的量 根據(jù)治療的病癥、所述的病癥的嚴(yán)重性和治療的患者而改變。進(jìn)一步提供應(yīng)用于所有類型的普拉克索延長(zhǎng)釋放小球和膠囊的制備方法?，F(xiàn)在，通過(guò)下述多種其它實(shí)施方案的實(shí)施例來(lái)闡述本發(fā)明描述的內(nèi)容，根據(jù)本說(shuō) 明，其對(duì)本領(lǐng)域人員是顯而易見(jiàn)的。然而，應(yīng)明確地指出實(shí)施例和說(shuō)明僅僅作為闡述，不應(yīng) 當(dāng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明。
實(shí)施例在下述實(shí)施例中，使用3號(hào)膠囊帽和膠囊體為白色不透明的羥丙基甲基纖維素膠 囊，用延長(zhǎng)釋放小球填充。完整的膠囊用于口服給藥，使用前不能打開(kāi)。在實(shí)施例中的普拉 克索小球包含0. 75mg的普拉克索二鹽酸鹽一水合物，相當(dāng)于0. 524mg的普拉克索游離、無(wú) 水堿。實(shí)施例1表1顯示了根據(jù)本發(fā)明的普拉克索延長(zhǎng)釋放小球(制劑D)的定性和定量組合物 的一個(gè)實(shí)施方案。表1 普拉克索延長(zhǎng)釋放(ER)膠囊(制劑D)的定性和定量組合物 *在制備期間除去，不會(huì)在最終產(chǎn)品中出現(xiàn)
實(shí)施例2
表2顯示了根據(jù)本發(fā)明的普拉克索延長(zhǎng)釋放小球(制劑E)的定性和定量組合物 的一個(gè)實(shí)施方案。
表2 普拉克索延長(zhǎng)釋放(ER)膠 *在制備期間除去，不會(huì)在最終產(chǎn)品中出現(xiàn)
實(shí)施例3
表3顯示了根據(jù)本發(fā)明的普拉克索延長(zhǎng)釋放小球(制劑F)的定性和定量組合物 的一個(gè)實(shí)施方案。
表3 普拉克索延長(zhǎng)釋放(ER)膠囊(制劑F)的定性和定量組合物
*在制備期間除去，不會(huì)在最終產(chǎn)品中出現(xiàn)
實(shí)施例4
表4顯示了根據(jù)本發(fā)明的普拉克索延長(zhǎng)釋放小球(制劑G)的定性和定量組合物 的一個(gè)實(shí)施方案。
表4 普拉克索延長(zhǎng)釋放(ER)膠囊(制劑G)的定性和定量組合物
*在制備期間除去，不會(huì)在最終產(chǎn)品中出現(xiàn)實(shí)施例5表5顯示了根據(jù)本發(fā)明的普拉克索延長(zhǎng)釋放小球(制劑H)的定性和定量組合物 的一個(gè)實(shí)施方案。表5 普拉克索延長(zhǎng)釋放(ER)膠囊(制劑H)的定性和定量組合物 *在制備期間除去，不會(huì)在最終產(chǎn)品中出現(xiàn)實(shí)施例6在表6中顯示了實(shí)施例1和2 (制劑D和E)的兩種普拉克索緩釋小球制劑的批量 組成?；钚猿煞謱拥呐繛?kg，活性小球的功能性緩釋薄膜包衣的批量為530. 748g (制劑 D)和549. 600g (制劑E)，相當(dāng)于每批6000個(gè)膠囊的理論批量。表6 每批普拉克索ER膠囊組合物，制劑D和制劑E *在制備期間除去，不會(huì)在最終產(chǎn)品中出現(xiàn)** 干燥物質(zhì)(dry matter)實(shí)施例7在表7中顯示了實(shí)施例3和4(制劑F和G)的兩種普拉克索延長(zhǎng)釋放小球制 劑的批量組成?；钚猿煞謱拥呐繛?kg，活性小球的功能性緩釋薄膜包衣的批量為 480. 378g (制劑F)和492. 528g (制劑G)，相當(dāng)于每批6000個(gè)膠囊的理論批量。表7 每批普拉克索ER膠囊組合物，制劑F和制劑G 續(xù)表7: *在制備期間除去，不會(huì)在最終產(chǎn)品中出現(xiàn)**干燥物質(zhì)實(shí)施例8在表8中顯示了實(shí)施例5 (制劑H)的普拉克索緩釋小球制劑的批量組成?；钚猿?分層的批量為1kg，活性小球的功能性緩釋薄膜包衣的批量為562. 008g，相當(dāng)于每批6000 個(gè)膠囊的理論批量。表8 每批的普拉克索ER膠囊組合物，制劑H *在制備期間除去，不會(huì)在最終產(chǎn)品中出現(xiàn)“干燥物質(zhì)實(shí)施例9通過(guò)濕法擠出制備的小球?yàn)榱双@得充分含量均勻性，將9g微晶纖維素與lg的普拉克索混合。然后，將混合 物與90g微晶纖維素混合。用足量的水(或粘合劑溶液)，模具直徑為0. 7mm的雙螺桿擠出 機(jī)(twin screw extruder)中擠出混合物。在滾圓機(jī)(spheronizer)中以400rpm轉(zhuǎn)動(dòng)得 到的擠出物。干燥后，小球過(guò)篩，將0.8-1. 1mm的級(jí)分用于阻滯作用，如在上述實(shí)施例中描 述的。表9提供了濕法擠出的一些其它實(shí)施例。表9 濕法擠出的其它實(shí)施例 實(shí)施例10采用親水性賦形劑通過(guò)熔融擠出制備的小球?yàn)榱双@得充分含量均勻性，將9g聚乙二醇6000(PEG)與lg的普拉克索混合。然 后，將該混合物與50gPEG 6000和40g泊洛沙姆188混合。在54°C，在模具直徑為0. 7mm的 雙螺桿擠出機(jī)中，使用切面(face cut)造粒機(jī)擠出混合物，得到大約1mm的碎片。在41°C， 在滾圓機(jī)中轉(zhuǎn)動(dòng)這些碎片。干燥后，小球過(guò)篩，將0.8-1. 1mm的級(jí)分用于阻滯作用，如在上 述實(shí)施例中描述的。表10提供了熔融擠出的一些其它實(shí)施例。表10 熔融擠出的實(shí)施例 實(shí)施例11采用疏水性的賦形劑通過(guò)熔融擠出制備的小球?yàn)榱双@得充分含量均勻性，將9g硬脂醇與lg的普拉克索混合。然后，將混合物與 90g硬脂醇混合。在51°C，在模具直徑為0. 7mm的雙螺桿擠出機(jī)中，使用切面造粒機(jī)擠出混 合物，得到大約1mm的碎片。在41°C，在滾圓機(jī)中以400rpm轉(zhuǎn)動(dòng)這些碎片。干燥后，小球過(guò) 篩，將0. 8-1. 1mm的級(jí)分用于阻滯作用，如在上述實(shí)施例中描述的。表11提供了熔融擠出 的一些其他實(shí)施例。表11 熔融擠出的其它實(shí)施例 實(shí)施例12
通過(guò)濕法擠出制備的延長(zhǎng)釋放小球?yàn)榱双@得充分含量均勻性，將9g微晶纖維素與lg的普拉克索混合。然后，將該混 合物與60g微晶纖維素和30g卡波姆971p混合。用含有足量的水(或粘合劑溶液)，模具 直徑為0.7mm的雙螺桿擠出機(jī)中擠出混合物。在滾圓機(jī)(spheronizer)中以400rpm轉(zhuǎn)動(dòng) 得到的擠出物。干燥后，小球過(guò)篩，將0.8-1. 1mm的級(jí)分填充入膠囊中。表12提供了濕法 擠出的一些其他實(shí)施例。表12 濕法擠出制備的延長(zhǎng)釋放小球的其它實(shí)施例 實(shí)施例13通過(guò)熔融擠出制備的延長(zhǎng)釋放小球?yàn)榱双@得充分含量均勻性，將9g氫化蓖麻油與lg的普拉克索混合。然后，將該混 合物與60g氫化蓖麻油和30g巴西棕櫚蠟混合。用含有足量的水分(或粘合劑溶液)，模具 直徑為0.7mm的雙螺桿擠出機(jī)中擠出混合物。在滾圓機(jī)(spheronizer)中以400rpm轉(zhuǎn)動(dòng) 得到的擠出物。干燥后，小球過(guò)篩，將0.8-1. 1mm的級(jí)分填充入膠囊中。表13提供了熔融 擠出的一些其他實(shí)施例。表13 熔融擠出制備的延長(zhǎng)釋放小球的其它實(shí)施例 實(shí)施例14通過(guò)熱熔制粒法/融化制粒制備的延長(zhǎng)釋放小球在該方法中，通過(guò)添加低熔點(diǎn)親脂性的粘合劑和更多的水溶性聚合物可促進(jìn)活性 成分與賦形劑的聚集，所述粘合劑例如蠟、脂肪、脂肪酸、脂肪酸醇，所述水溶性聚合物例如 泊洛沙姆或聚乙二醇。通常將粘合劑呈粉末狀加入到其它的組分中。在混合階段通過(guò)摩擦 或者用加熱夾套產(chǎn)生的熱量來(lái)使粘合劑液化。適宜的賦形劑為，例如乳糖、微晶纖維素和磷 酸氫鈣。在物質(zhì)融化和制粒后，冷卻得到的物質(zhì)，過(guò)篩并與其它賦形劑制成片劑，或滾圓成 小球，其可以另外包衣和填充入膠囊。
權(quán)利要求
延長(zhǎng)釋放小球，包含選自普拉克索和其可藥用鹽的活性成分，和至少一種修飾釋放的賦形劑。
2.權(quán)利要求1的延長(zhǎng)釋放小球，其中活性成分被包埋在由至少一種修飾釋放的賦形劑 形成的基質(zhì)中，所述賦形劑優(yōu)選地選自脂質(zhì)、蠟和水不溶性聚合物。
3.權(quán)利要求1的延長(zhǎng)釋放小球，包含核心和包衣，其中將至少一種修飾釋放的賦形劑 加入到包衣中。
4.權(quán)利要求3的延長(zhǎng)釋放小球，其中將活性成分加入到核心中。
5.權(quán)利要求3的延長(zhǎng)釋放小球，其中包衣包含至少第一層和包圍第一層的第二層，其 中第一層包含活性成分，且第二層包含至少一種優(yōu)選地選自下述的修飾釋放的賦形劑乙 基纖維素、醋酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸銨共聚 物。
6.權(quán)利要求5的延長(zhǎng)釋放小球，其中第二層進(jìn)一步包含至少一種優(yōu)選地選自下述的水 溶性的賦形劑羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
7.權(quán)利要求5的延長(zhǎng)釋放小球，其中第二層進(jìn)一步包含優(yōu)選地選自甲基丙烯酸共聚物 類型A和B的腸溶衣聚合物。
8.權(quán)利要求7的延長(zhǎng)釋放小球，其中第二層包含大約10至大約85wt.%的腸溶衣聚合 物和大約15至大約75wt. %的水不溶性聚合物。
9.權(quán)利要求5的延長(zhǎng)釋放小球，其中核心包含糖類，例如蔗糖、淀粉、纖維素，和纖維素 衍生物，優(yōu)選微晶纖維素。
10.延長(zhǎng)釋放小球制劑，包含-惰性小球核心；_作為活性成分層的第一層，包含普拉克索或其可藥用鹽和任選地一種或多種濕粘合 劑和其它賦形劑；和-位于第一層上的第二層，第二層為延長(zhǎng)釋放包衣，包含(a)至少一種水不溶性聚合物和任選地致孔劑，得到的小球具有pH非依賴性的體外釋 放特性，或(b)pH依賴性的腸溶衣聚合物和pH非依賴性的水溶脹性聚合物的混合物，得到的小球 在至多pH6. 8的酸性pH值下，具有接近于零級(jí)的體外釋放特性，高于pH 6. 8會(huì)加速釋放， 高于PH 7. 3會(huì)更快加速釋放。
11.根據(jù)權(quán)利要求3或10的延長(zhǎng)釋放小球制劑，其中惰性小球核心包含多糖、纖維素、 纖維素衍生物、淀粉和/或蠟。
12.根據(jù)權(quán)利要求3或10的延長(zhǎng)釋放小球制劑，其中惰性小球核心包含蔗糖和/或微 晶纖維素，優(yōu)選微晶纖維素。
13.延長(zhǎng)釋放小球制劑，其使用由濕法制?；蛉廴跀D出或融化制粒制備的包含普拉克 索的活性小球代替由將藥物層壓在惰性小球核心上制備的小球。
14.根據(jù)權(quán)利要求2或10的延長(zhǎng)釋放小球制劑，其中水不溶性聚合物選自乙基纖維素、 醋酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯及衍生物例如季銨取代的丙烯酸聚合物，優(yōu)選甲基 丙烯酸銨共聚物類型B，和乙基纖維素，最優(yōu)選乙基纖維素。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的延長(zhǎng)釋放小球制劑，其中pH依賴性的腸溶衣聚合物為陰離子羧基丙烯酸聚合物，優(yōu)選在PH值高于5. 5優(yōu)選高于7. O時(shí)是可溶的部分甲酯化的甲基丙烯酸 聚合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的延長(zhǎng)釋放小球制劑，其中PH非依賴性的水溶脹性聚合物為季銨 取代的丙烯酸聚合物，優(yōu)選地具有大約5至大約10重量百分比的銨取代。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求10、15或16中一項(xiàng)的延長(zhǎng)釋放小球制劑，其中pH依賴性的腸溶 衣聚合物占包衣的10至85%重量，pH非依賴性的水溶脹性聚合物占包衣的15至75%重量。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)的延長(zhǎng)釋放小球制劑，其中根據(jù)另外的制劑b)的延長(zhǎng)釋 放包衣還包含致孔組分。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的延長(zhǎng)釋放小球制劑，其中致孔組分選自羥丙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，優(yōu)選Klucel系列的羥丙基纖維素。
20.延長(zhǎng)釋放小球制劑，包含選自普拉克索和其可藥用鹽的活性成分，其使用能獲得延 長(zhǎng)釋放的賦形劑而不包含另外的擴(kuò)散薄膜通過(guò)濕法制?；蛉廴跀D出或融化制粒法制備。
21.制備根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的延長(zhǎng)釋放小球制劑的方法，包含以下步驟(1)提供惰性引物小球核心；(2)將包含普拉克索或其可藥用鹽、至少一種粘合劑和任選地賦形劑的第一包衣組合 物的溶液或分散液應(yīng)用到惰性引物小球核心上，優(yōu)選地通過(guò)將所述包衣組合物的溶液/分 散液噴霧到惰性的引物小球核心上來(lái)進(jìn)行，其中活性成分普拉克索或其可藥用鹽以未研磨 的物質(zhì)使用，將其與粘合劑和任選的賦形劑溶解/分散在溶劑中，然后噴霧到惰性引物小 球核心上，隨后干燥得到的活性成分小球；(3)將作為功能性包衣組合物的第二包衣組合物的溶液或分散液應(yīng)用到步驟(2)中得 到的活性成分小球上，優(yōu)選地通過(guò)將包衣溶液/分散液噴霧至活性成分小球上來(lái)進(jìn)行，其 中該包衣組合物包含a)至少一種水不溶性聚合物和任選的致孔劑或b) pH依賴性的腸溶衣 聚合物和PH非依賴性的水溶脹性聚合物、和任選的賦形劑和溶劑的混合物，隨后干燥得到 的延長(zhǎng)釋放小球；和在工藝步驟(2)和/或工藝步驟(3)之后，任選地進(jìn)行手工篩選以除去聚集體。
22.膠囊，包含根據(jù)前述權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的延長(zhǎng)釋放小球制劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的膠囊，其中存在于膠囊中的包含在根據(jù)前述權(quán)利要求1至20中 任一項(xiàng)的延長(zhǎng)釋放小球制劑中的普拉克索或其可藥用鹽的含量為足夠提供給藥一次的日劑量。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求1至20中一項(xiàng)的小球制劑或根據(jù)權(quán)利要求22或23的膠囊在制 備用于治療帕金森氏病和相關(guān)的并發(fā)癥或疾病的藥物組合物中的用途。
全文摘要
延長(zhǎng)釋放小球，包含選自普拉克索和其可藥用鹽的活性成分和至少一種修飾釋放的賦形劑。
文檔編號(hào)A61K47/38GK101849920SQ201010196130
公開(kāi)日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2005年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月13日
發(fā)明者托馬斯·弗里德?tīng)? 羅爾夫-斯蒂芬·布里克 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司