專利名稱：含有硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗血小板藥物硫酸氫氯吡格雷的晶體顆粒及其制備方法，以及含有該 硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氯吡格雷是具有下述結(jié)構(gòu)的眾所周知的一種血小板抑制劑。 US4847265中報(bào)道通過(guò)氯吡格雷抑制血小板的聚集，可以減少動(dòng)脈栓塞的機(jī)會(huì)，有 效預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化和心臟病等疾病。氯吡格雷是一種粘稠的油狀物，為了更適于 制劑，氯吡格雷是以成鹽的形式在制劑中使用，如氯吡格雷硫酸氫鹽，在中國(guó)命名為硫酸氫 氯吡格雷以及氯吡格雷苯磺酸鹽等。硫酸氫氯吡格雷，具有下述結(jié)構(gòu)式 目前，制成氯吡格雷硫酸氫鹽形式給藥的硫酸氫氯吡格雷片在全球以商品名 Plavix 出售。該藥每片含硫酸氫氯吡格雷98mg，折算為活性成分氯吡格雷是75mg。氯吡格 雷的右旋異構(gòu)體為其活性形式，具有抑制血小板聚集的作用，而氯吡格雷左旋異構(gòu)體沒(méi)有 抑制血小板聚集的作用，甚至具有一定毒性。氯吡格雷右旋異構(gòu)體不穩(wěn)定，容易轉(zhuǎn)化生成沒(méi) 有藥學(xué)活性的氯吡格雷左旋異構(gòu)體(即USP描述氯吡格雷片項(xiàng)中的雜質(zhì)C (R) - (2-氯-苯 基)-(6，7- 二氫-4H-噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)-乙酸甲酯)，同時(shí)氯吡格雷也容易水 解生成氯吡格雷酸(即USP描述氯吡格雷片項(xiàng)中的雜質(zhì)A (+) - (2-氯-苯基)-(6，7- 二 氫-4H-噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)乙酸)。氯吡格雷是棕黃色粘稠液體，雖然其成鹽后 如硫酸氫氯吡格雷是晶體粉末，但仍然有很強(qiáng)的靜電，這導(dǎo)致在固體制劑壓片時(shí)很容易粘 沖導(dǎo)致生產(chǎn)不能順利進(jìn)行。解決粘沖的最有效的方法就是加入潤(rùn)滑性好的硬脂酸鎂，硬脂 富馬酸鈉等堿性潤(rùn)滑劑，但在藥物儲(chǔ)存中，此類堿性潤(rùn)滑劑會(huì)迅速促進(jìn)雜質(zhì)A和雜質(zhì)C的生 成，尤其在高溫和潮濕的環(huán)境中。此外，可以加入抗粘劑微粉硅膠或二氧化硅，但微粉硅膠 和二氧化硅有很強(qiáng)的吸濕性，在水分存在的條件下，降解產(chǎn)物雜質(zhì)A會(huì)大量增加。因此，對(duì) 于硫酸氫氯吡格雷的制劑，同時(shí)抑制雜質(zhì)A和雜質(zhì)C的生成而且還要順利實(shí)現(xiàn)工業(yè)化是非常困難的。多年來(lái)不斷有研究者試圖解決該問(wèn)題。EP1310245公開(kāi)了一種氯吡格雷硫酸氫鹽片，以硬脂酸鋅、硬脂酸或硬脂富馬酸鈉 為潤(rùn)滑劑。W02007/091279A1公開(kāi)了一種以山崳酸甘油酯為潤(rùn)滑劑的穩(wěn)定的氯吡格雷硫酸氫 鹽制劑。CN200610063151. 7公開(kāi)了甘油棕櫚酸硬脂酸酯為潤(rùn)滑劑的穩(wěn)定的氯吡格雷硫酸 氫鹽制劑，以及加入3. 3-4. 8%比例的微粉硅膠和采用研磨等量遞增的方法來(lái)提高制劑的
可生產(chǎn)性。CN200710129305. 2公開(kāi)了采用熔融造粒法來(lái)制備硫酸氫氯吡格雷的顆粒和制劑 以提高制劑的穩(wěn)定性和可生產(chǎn)性。CN200810305453.X公開(kāi)了用0 -環(huán)糊精將硫酸氫氯吡格雷包合來(lái)提高制劑穩(wěn)定性。US2010/0086590公開(kāi)了用親水性聚合物將硫酸氫氯吡格雷包裹來(lái)提高制劑的穩(wěn) 定性，抑制氯吡格雷的降解，同時(shí)保證藥物的溶出度。氯吡格雷的降解雜質(zhì)即氯吡格雷酸和異構(gòu)體的生成與輔料的選擇和制備方法密 切相關(guān)。專利公開(kāi)的硫酸氫氯吡格雷片的制備方法有熔融造粒法、流化床包衣制備顆粒后 壓片的方法，該種制備方法需要消耗大量能量，而且需要復(fù)雜的生產(chǎn)設(shè)備；而原料藥和輔料 混合后干法造粒的方法，由于硫酸氫氯吡格雷很強(qiáng)的靜電和粘性，在壓片中仍然不能避免 粘沖問(wèn)題。因此，對(duì)于硫酸氫氯吡格雷這種靜電很強(qiáng)的藥物，減少其靜電來(lái)實(shí)現(xiàn)制劑的直 接壓片對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)有重要實(shí)用價(jià)值。直接結(jié)晶得到的硫酸氫氯吡格雷原料藥的中值粒徑 D50在50-100 y m，具有很強(qiáng)的靜電，用溶劑直接結(jié)晶的方法制備靜電少、中值粒徑D50大于 120 u m的硫酸氫氯吡格雷是不易實(shí)現(xiàn)的。發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛的實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)規(guī)模的研究，發(fā)現(xiàn)了制備靜電少而且中值粒徑 D50大于120 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的新的且有創(chuàng)造性的輥壓制備方法，固體制劑 中使用D50大于120 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒可以解決壓片粘沖的問(wèn)題，不使用抗粘 劑微粉硅膠或二氧化硅，從而解決了氯吡格雷降解生成氯吡格雷酸或轉(zhuǎn)化為左旋氯吡格雷 的問(wèn)題。用該方法制備得到的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與優(yōu)選的填充劑的堆密度和粒徑相 差不大，該硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒可用于直接壓片制備片劑，由于使用這種靜電少、粒徑 大的硫酸氫氯吡格雷顆粒，也可以實(shí)現(xiàn)硬膠囊和顆粒劑的精確劑量的填充和分裝。發(fā)明目的本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供中值粒徑D50至少是120 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供制備中值粒徑D50至少是120 ym的硫酸氫氯吡格雷 晶體顆粒的方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供包含有中值粒徑D50至少是120 u m的硫酸氫氯吡格 雷晶體顆粒的口服固體制劑，其中所述口服固體制劑可以是片劑、膠囊劑、或顆粒劑，優(yōu)選 的為通過(guò)直接壓縮制得的片劑，該制劑有很好的藥物穩(wěn)定性，其溶出度受溫度和濕度的影 響小。
本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供包含有中值粒徑D50至少是120 ym的硫酸氫氯吡格 雷晶體顆粒的口服固體制劑的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明特別包括單獨(dú)或組合的下列方面首先，本發(fā)明提供了中值粒徑為至少120 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。根據(jù)本發(fā)明，硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的中值粒徑優(yōu)選為120-1000 ym，更優(yōu)選為 150-500 iim。本文所用的“晶體顆?！笔侵竼尉А⒕奂w和壓縮物的任何組合。本文所用的“粒徑分布”是指如在MastersizerfOOO裝置中通過(guò)激光衍射確定的 相等球直徑的總體積粒徑分布。“中值粒徑D50”是指所述粒徑分布的中值。其次，本發(fā)明還提供了制備中值粒徑為至少120 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒 的方法，所述方法包括將硫酸氫氯吡格雷細(xì)粉末以一定的速度送料，經(jīng)過(guò)輥輪壓成片狀或 塊狀物，之后該片狀物或塊狀物經(jīng)過(guò)一定速度的切割刀切割成小的片狀物或塊狀物，之后 經(jīng)整粒刀整粒，再通過(guò)一定孔隙的篩網(wǎng)篩分后得到硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。根據(jù)本發(fā)明，提供了制備中值粒徑為120-1000 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的 方法，采用制藥業(yè)常規(guī)使用的VectorFreund干法造粒機(jī)，Alexanderwerk干法造粒機(jī)或其 它品牌的能夠?qū)崿F(xiàn)輥壓和切割、整粒、過(guò)篩功能的設(shè)備，具體的以lO-lOOrpm的進(jìn)料螺桿轉(zhuǎn) 速將硫酸氫氯吡格雷細(xì)粉傳送至輥輪之間，輥輪以3-20rpm將硫酸氫氯吡格雷細(xì)粉壓成片 狀物，輥輪壓力為10-150bar，輥輪間隙為0. 5-4. 0mm，片狀物經(jīng)切割刀、整粒刀粉碎后，通 過(guò)0. 25-3. 5mm孔徑的篩網(wǎng)篩分，得到中值粒徑為120-1000 y m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆 粒。根據(jù)本發(fā)明，中值粒徑為120-1000 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的制備方法， 其中進(jìn)料螺桿轉(zhuǎn)速優(yōu)選為20-80rpm。根據(jù)本發(fā)明，中值粒徑為120-1000 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的制備方法， 輥輪轉(zhuǎn)速優(yōu)選為5-10rpm，輥輪壓力優(yōu)選為20-100bar，更優(yōu)選為20_60bar，輥輪間隙優(yōu)選 為 1-2. 5mm。根據(jù)本發(fā)明，中值粒徑為120-1000 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的制備方法， 整粒刀轉(zhuǎn)速優(yōu)選為50-150rpm，更優(yōu)選為95_105rpm。根據(jù)本發(fā)明，中值粒徑為120-1000 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的制備方法， 篩網(wǎng)孔徑優(yōu)選為0. 5-3mm，可以是一層或多層篩網(wǎng)。根據(jù)本發(fā)明，中值粒徑為120-1000 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的制備方法， 整粒篩網(wǎng)優(yōu)選為篩孔形狀是圓形、方形、等邊三角形的篩網(wǎng)，如果是方形或等邊三角形篩 孔，則篩網(wǎng)孔徑是指篩孔的邊長(zhǎng)。根據(jù)本發(fā)明，中值粒徑為120-1000 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的制備方法， 優(yōu)選的可使用振動(dòng)進(jìn)料裝置，真空脫氣裝置，冷卻裝置。本發(fā)明還提供了一種硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，包含有中值粒徑至少是 120 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒，優(yōu)選的包含有中值粒徑為120-1000 u m的硫酸氫氯吡 格雷晶體顆粒，更優(yōu)選的包含有中值粒徑為150-500 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。
根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，包含有占制劑總重量5 % -95 %的 硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒，和藥劑學(xué)上可接受的填充劑、崩解劑、干粘合劑、潤(rùn)滑劑。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，優(yōu)選的包含有占制劑總重量 8% -80%的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，更優(yōu)選的包含有占制劑總重量 10% -65%的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。對(duì)于中值粒徑至少為120 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒來(lái)說(shuō)，必須選擇堆密度 和粒徑與之相匹配的輔料才能保證晶體顆粒與輔料混合的均勻性，并且保證在制備成固體 制劑(如壓制成片劑或灌裝成膠囊劑)的過(guò)程中不發(fā)生分層現(xiàn)象，才能保證藥物的含量均 勻。因此，根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，含有選自下列輔料，但不限于 下列輔料的填充劑中的一種或幾種乳糖，山梨醇，甘露醇，葡萄糖，蔗糖，淀粉，預(yù)膠化淀 粉，微晶纖維素，優(yōu)化微晶纖維素，以及上述輔料的復(fù)合物如淀粉乳糖復(fù)合物，纖維素乳糖
復(fù)合物等。淀粉乳糖復(fù)合物和纖維素乳糖復(fù)合物是將淀粉和乳糖以及纖維素和乳糖通過(guò)特 殊工藝制備而成，雖然成分上含有這兩種物質(zhì)，但功能上卻不是兩種物質(zhì)的簡(jiǎn)單相加，而是 具有更好的可壓性和更好的流動(dòng)性，如美劑樂(lè)公司的淀粉乳糖復(fù)合物STARLAC和纖維素乳 糖復(fù)合物CELLACT0SE。在本發(fā)明中，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，淀粉乳糖復(fù)合物和纖維素乳糖復(fù)合物 具有與中值粒徑D50至少為120 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒相匹配的堆密度和粒徑分 布，在高速壓片過(guò)程中能更好的保證藥物的含量均勻性，而且具有更好的可壓性。因此，根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，填充劑優(yōu)選自淀粉乳糖復(fù)合 物，纖維素乳糖復(fù)合物。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，填充劑用量?jī)?yōu)選占制劑總重量的 3% -65%。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，含有選自下列輔料，但不限于下列 輔料的崩解劑中的一種或幾種低取代羥丙纖維素，交聯(lián)聚維酮，羧甲基纖維素鈉，羧甲基 纖維素鈣，交聯(lián)淀粉鈉，預(yù)膠化淀粉。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，崩解劑用量?jī)?yōu)選占制劑總重量的 0. 5% -10%。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，含有選自以下輔料但不限于以下輔 料的干粘合劑中的一種或幾種羥丙甲纖維素，甲基纖維素，聚維酮，共聚維酮，羥丙纖維 素，麥芽糖糊精。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，干粘合劑用量?jī)?yōu)選占制劑總重量的 1% -15%。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，含有選自以下輔料但不僅限于以下 輔料的一種潤(rùn)滑劑或多種潤(rùn)滑劑的混合物包括氫化棉籽油、氫化蓖麻油、氫化大豆油等的 氫化植物油，硬脂酸，聚乙二醇，蔗糖酯。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷口服固體制劑，潤(rùn)滑劑用量?jī)?yōu)選占總重量的 0.5% -10%，更優(yōu)選占制劑總重量的-8%。
普通固體制劑通常含有二氧化硅或微粉硅膠作為助流劑和抗粘劑，以改善藥物混 合物的流動(dòng)性，并避免粘沖發(fā)生，利于后續(xù)的壓片或膠囊填充。但二氧化硅或微粉硅膠都是 質(zhì)地極輕的物料，在操作中容易揚(yáng)起粉塵，對(duì)生產(chǎn)空間造成污染，不易清潔。大量的粉塵充 斥生產(chǎn)空間，會(huì)對(duì)生產(chǎn)操作人員的健康帶來(lái)不利影響。另外，二氧化硅和微粉硅膠有很強(qiáng)的吸濕性，在水分存在的條件下，會(huì)促進(jìn)硫酸氫 氯吡格雷降解產(chǎn)物雜質(zhì)A的大量增加。因此，對(duì)于硫酸氫氯吡格雷的固體制劑，使用二氧化 硅和微粉硅膠不利于保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。本發(fā)明使用硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒，由于粒徑大，靜電少，避免了壓片粘沖，和 填充膠囊的劑量不準(zhǔn)確，同時(shí)改善了混合物的流動(dòng)性，從而避免使用二氧化硅或微粉硅膠。因此，根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷固體制劑，優(yōu)選的不含有二氧化硅或微粉硅 膠。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷固體制劑，劑型可以是片劑，膠囊劑，或顆粒劑。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷固體制劑，劑型優(yōu)選為片劑，更優(yōu)選為薄膜包衣片。本發(fā)明還提供了所述硫酸氫氯吡格雷固體制劑的制備方法，包括以下步驟(1)將中值粒徑為120-1000 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與填充劑、崩解劑、干 粘合劑混合后過(guò)篩，再混合均勻，然后加入潤(rùn)滑劑混合均勻；(2)將步驟(1)的混合物制成固體制劑。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷固體制劑的制備方法，可選的制備成片劑，包括以 下步驟(1)將中值粒徑為120-1000 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與填充劑、崩解劑、干 粘合劑混合后過(guò)篩，再混合均勻，然后加入潤(rùn)滑劑混合均勻；(2)將步驟(1)的混合物壓制成素片；(3)可選的，將步驟(2)的素片包衣得到包衣片。將硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與填充劑、崩解劑、干粘合劑、潤(rùn)滑劑混合后，直接壓 制成片劑的方法，具有不需要干燥步驟這一很大優(yōu)點(diǎn)，增加了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。同時(shí)，使用硫酸氫氯吡格雷晶體顆?；旌蠅浩姆椒ń鉀Q了使用細(xì)粒徑的硫酸氫 氯吡格雷粉末和藥用輔料直接壓片的粘沖問(wèn)題，由于使用靜電少、粒徑大的硫酸氫氯吡格 雷顆粒壓片解決了粘沖問(wèn)題，因此不需要再加入抗粘劑二氧化硅或者微粉硅膠，從而避免 了降解產(chǎn)物氯吡格雷酸和異構(gòu)體的大量生成。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷固體制劑的制備方法，可選的制備成膠囊劑，包括 以下步驟(1)將中值粒徑為120-1000 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與填充劑、崩解劑、干 粘合劑混合后過(guò)篩，再混合均勻，然后加入潤(rùn)滑劑混合均勻；(2)將步驟(1)的混合物灌裝成膠囊。根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷固體制劑的制備方法，可選的制備成顆粒劑，包括 以下步驟(1)將中值粒徑為120-1000 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與填充劑、崩解劑、干 粘合劑混合后過(guò)篩，再混合均勻，然后加入潤(rùn)滑劑混合均勻；(2)將步驟⑴的混合物分裝成單劑量的顆粒劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑為包衣片形式，具 體的通過(guò)以下方法制備(1)采用于法造粒設(shè)備，在10-60rpm的進(jìn)料螺桿轉(zhuǎn)速下將硫酸氫氯吡格雷細(xì)粉傳 送至輥輪之間，輥輪以5-10rpm將硫酸氫氯吡格雷細(xì)粉壓成片狀物，輥輪壓力為20-60bar， 輥輪間隙為1. 0-3. 5mm，片狀物經(jīng)切割刀、整粒刀粉碎后，通過(guò)0. 5-3. 0mm孔徑的圓孔或方 孔篩網(wǎng)篩分，得到如前所述的中值粒徑為150-500 ym的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒；(2)將步驟(1)的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒，與填充劑、崩解劑、干粘合劑在混合 桶中以5-15rpm混合5_30min ；(3)將步驟(2)的混合物料過(guò)篩處理，篩網(wǎng)孔徑為1. 5-3. 0mm ；(4)步驟(3)的過(guò)篩物料置混合桶中，繼續(xù)以5-15rpm混合10-30min ；(5)步驟⑷的混合物料中加入潤(rùn)滑劑，以5-15rpm混合3-15min ；(6)將步驟(5)的混合物料采用合適的壓片模具壓制成片劑；(7)將步驟(6)的片劑包衣制得包衣片。在該片劑的制備方法中，硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的粒徑是150-500 ym，該粒徑 范圍的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與粒徑相當(dāng)?shù)牡矸廴樘菑?fù)合物或纖維素乳糖復(fù)合物以及 其他藥用輔料可以混合均勻，在高速壓片中不會(huì)導(dǎo)致分層，可以得到含量均勻的片劑。本發(fā) 明的片劑可通過(guò)常規(guī)方法，使用具有強(qiáng)制進(jìn)料的壓片機(jī)來(lái)制得。包衣適當(dāng)?shù)貫榛诔Ｒ?guī)包 衣混合物例如Colorcon生產(chǎn)的包衣粉。令人驚奇的，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明制備的硫酸氫氯吡格雷固體制劑，具有比現(xiàn) 有技術(shù)產(chǎn)品(在中國(guó)上市波立維 硫酸氫氯吡格雷片)更好的穩(wěn)定性，在加速或長(zhǎng)期儲(chǔ)存 條件下，根據(jù)本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷固體制劑的有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)緩慢，溶出變化較小，有更 長(zhǎng)的產(chǎn)品有效期，可以更好的保證患者服藥的安全性。
實(shí)施例在下面通過(guò)具體的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。然而，這些實(shí)施例僅是為了舉例說(shuō)明本 發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1開(kāi)啟Alexanderwerk干法造粒機(jī)，設(shè)定送料速度為20rpm，壓輪轉(zhuǎn)速為5rpm，壓輪 壓力為30bar，壓輪間隙為2. 5mm,將硫酸氫氯吡格雷細(xì)粉加入Alexanderwerk干法造粒 機(jī)的加料斗中，經(jīng)過(guò)壓輪的輥壓形成片狀或塊狀物，之后該片狀物或塊狀物經(jīng)過(guò)切割刀切 割成小片或小塊，之后經(jīng)過(guò)整粒刀整粒，整粒刀轉(zhuǎn)速為lOOrpm，再通過(guò)2. 0mm的上篩網(wǎng)和 0. 63mm的下篩網(wǎng)篩分后得到粒徑為120-1000 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。表1硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒和淀粉乳糖的顆粒性質(zhì)對(duì)比 用馬爾文激光粒度儀(MastersizerfOOO)測(cè)定實(shí)施例1得到的硫酸氫氯吡格雷晶 體顆粒的中值粒徑D50是215. 3 u m,而填充劑淀粉乳糖的中值粒徑D50是180. 2 y m，實(shí)施 例1得到的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的堆密度是0. 63g/ml，淀粉乳糖復(fù)合物STARLAC的堆 密度是0. 66g/ml。實(shí)施例1得到的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與淀粉乳糖復(fù)合物有相似的堆 密度和粒徑分布，可以在高速壓片中保證物料不分層，得到含量均勻的片劑。實(shí)施例2通過(guò)將中值粒徑D50為150-500 u m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒直接壓縮而制得 的片劑。片劑組分 將得自實(shí)施例1的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒用孔徑是1. 2mm的篩網(wǎng)過(guò)篩，并在 HBD-100總混筒中以lOrpm轉(zhuǎn)速混合10分鐘，加入低取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、淀粉 乳糖，繼續(xù)混合15分鐘后過(guò)1. 2mm篩網(wǎng)，將氫化棉籽油過(guò)250 y m篩網(wǎng)，加入，并繼續(xù)混合5 分鐘后出料。在FETTE壓片機(jī)上裝上直徑8. 0的圓沖，將20kg所得混合物以100，000片/小時(shí) 速度壓片，片芯重200mg，批量10萬(wàn)片。高速壓片，片面不粘沖。將素片包衣后得到成品硫 酸氫氯吡格雷包衣片。將中國(guó)市場(chǎng)銷售的波立維Plavk 做為對(duì)照藥，與按照實(shí)施例2制備的自研藥在 60°C條件，92. 5%相對(duì)濕度(RH)條件，以及60°C /75 %相對(duì)濕度聯(lián)合條件下敞口放置10
天，考察片子的性狀、片芯和雜質(zhì)的變化情況，結(jié)果如下 由上表數(shù)據(jù)可知，與原研藥波立維Plavix 相比，實(shí)施例2提供的硫酸氫氯吡格雷 晶體制劑受溫度和濕度的影響更小，片子的性狀在高溫和高濕條件下沒(méi)有明顯的變化，而 且氯吡格雷酸(雜質(zhì)A)和左旋異構(gòu)體(雜質(zhì)C)以及總雜質(zhì)也比同等考察條件下的原研藥 低很多，尤其在高溫高濕60°C /75% RH條件下，表明本發(fā)明的硫酸氫氯吡格雷晶體制劑有 更好的穩(wěn)定性。藥物在體內(nèi)從制劑中溶出才能被吸收，從而起到治療作用，因此，藥物的溶出對(duì)藥 效的發(fā)揮至關(guān)重要。而一些藥物在長(zhǎng)期存放中由于溫度和濕度的影響，會(huì)導(dǎo)致藥物的溶出 下降。將中國(guó)市場(chǎng)銷售的原始硬雙鋁包裝的波立維Plavix 和硬雙鋁包裝的實(shí)施例2制備 的自研藥同時(shí)在高溫高濕60°C /75% RH聯(lián)合條件下放置10天，考察片子的溶出曲線，繪制 成溶出度與時(shí)間的曲線如附圖1所示。從圖中可以看出，原研藥波立維Plavix 在高溫高濕60°C /75% RH聯(lián)合條件下放 置10天后，30min的溶出度是54%，與0天相比降低了 42. 6% ；而實(shí)施例2的硫酸氫氯吡 格雷片在高溫高濕60°C /75% RH聯(lián)合條件下放置10天后，30min的溶出度是81 %，與0天 相比降低了 18. 2%，表明實(shí)施例2制備的硫酸氫氯吡格雷晶體制劑與原研片相比，受溫度 和濕度的影響更小，在長(zhǎng)期存放中，溶出度受溫度和濕度的影響較小，有更長(zhǎng)的有效期，可
11以更好的保證患者服藥的安全。


附圖1 根據(jù)實(shí)施例2的產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品的溶出曲線穩(wěn)定性對(duì)比。
權(quán)利要求
硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒，其特征在于，所述晶體的中值粒徑D50為120-1000μm。
2.權(quán)利要求1的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒，其特征在于，所述晶體的中值粒徑D50為 150-500 μm0
3.制備權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒的方法，其特征在于，所述方 法包括以下步驟(1)硫酸氫氯吡格雷粉末以IO-IOOrpm的速度送料，經(jīng)過(guò)輥輪壓成硫酸氫氯吡格雷片 狀或塊狀物，輥輪轉(zhuǎn)速3-20rpm，壓輪壓力為10_150bar，壓輪間隙為0. 5-4. Omm ；(2)步驟(1)所得的硫酸氫氯吡格雷片狀物或塊狀物經(jīng)過(guò)一定速度的切割刀切割，得 到小的硫酸氫氯吡格雷片狀物或塊狀物；(3)步驟(2)得到的小的硫酸氫氯吡格雷片狀物或塊狀物經(jīng)過(guò)整粒刀整粒，整粒 刀轉(zhuǎn)速為20-150rpm，再通過(guò)孔徑為0. 25-3. 5mm的篩網(wǎng)篩分后，得到中值粒徑D50為 120-1000 μ m的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。
4.硫酸氫氯吡格雷固體制劑，其中包含權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的硫酸氫氯吡格雷晶體顆 粒，和藥劑學(xué)上可接受的填充劑、崩解劑、干粘合劑、潤(rùn)滑劑，所述固體制劑可以是片劑、膠 囊劑、顆粒劑。
5.如權(quán)利要求4所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑，其特征是含有占制劑總重量 5% -95%的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒，優(yōu)選含有占制劑總重量8% -80%的硫酸氫氯吡格 雷晶體顆粒，更優(yōu)選含有占制劑總重量10% -65%的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。
6.如權(quán)利要求4所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑，其特征在于填充劑選自乳糖，山梨 醇，甘露醇，葡萄糖，蔗糖，淀粉，預(yù)膠化淀粉，微晶纖維素，優(yōu)化微晶纖維素，以及上述輔料 的復(fù)合物如淀粉乳糖復(fù)合物，纖維素乳糖復(fù)合物，優(yōu)選淀粉乳糖復(fù)合物或纖維素乳糖復(fù)合 物，填充劑的用量占制劑總重量的3% -65%。
7.如權(quán)利要求4所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑，其特征在于崩解劑選自低取代羥 丙纖維素，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，羧甲淀粉 鈉，優(yōu)選低取代羥丙纖維素，崩解劑的用量占制劑總重量的0. 5% -10%。
8.如權(quán)利要求4所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑，其特征在于干粘合劑選自羥丙甲 纖維素，甲基纖維素，聚維酮，共聚維酮，羥丙纖維素，麥芽糖糊精，干粘合劑的用量占制劑 總重量的-15%。
9.如權(quán)利要求4所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑，其特征在于潤(rùn)滑劑選自氫化棉 籽油，氫化蓖麻油，氫化大豆油，聚乙二醇，硬脂酸，蔗糖酯，潤(rùn)滑劑的用量占制劑總重量的 0.5% -10%，優(yōu)選占制劑總重量的-8%。
10.如權(quán)利要求4所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑，其特征在于，所述的固體制劑中不 含有微粉硅膠或二氧化硅。
11.制備如權(quán)利要求4所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑的方法，包含以下步驟(1)將權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與填充劑、崩解劑、干粘合劑混 合后過(guò)篩，再混合均勻，然后加入潤(rùn)滑劑混合均勻；(2)將步驟(1)的混合物制成固體制劑。
12.如權(quán)利要求11所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑的制備方法，包含以下步驟(1)將權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒與淀粉乳糖復(fù)合物或纖維素乳糖復(fù)合物、崩解劑、干粘合劑混合后過(guò)篩，再混合均勻，然后加入潤(rùn)滑劑混合均勻；(2)將步驟(1)得到的均勻的混合物直接壓縮得到素片； (3)將步驟(2)得到的素片包衣得到包衣片。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了中值粒徑為至少120μm的硫酸氫氯吡格雷晶體顆粒。本發(fā)明還公開(kāi)了制備所述晶體顆粒的方法以及包含所述晶體顆粒的藥物組合物及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101851247SQ20101019813
公開(kāi)日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2010年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者張龍輝, 彭俊清, 李巧霞, 杜江永, 胡功允, 邱宗杰 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司