專利名稱：一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磺胺類藥物的控釋凝膠劑及制備方法。
背景技術(shù)：
當(dāng)因炸、燒傷和潰瘍等造成大面積皮膚損傷時，傷口組織暴露，為細(xì)菌敞開門戶， 加之皮膚壞死，血漿滲出，又為細(xì)菌繁殖提供了良好的環(huán)境，特別在濕熱環(huán)境下，外界細(xì)菌 種類多、數(shù)量大、繁殖快，在傷后8h可達(dá)到引起感染的臨界數(shù)量(105個/g組織)，易導(dǎo)致傷 員的一系列病理生理變化，使傷情更為復(fù)雜和嚴(yán)重，從而增加了創(chuàng)傷并發(fā)癥、病死率和致殘 率。由此可見，及時選用適當(dāng)?shù)目咕幬锸侵委煹年P(guān)鍵。如果采用口服或靜脈給藥，藥物通 過全身血液循環(huán)時間長，且到達(dá)傷口部位的藥量往往達(dá)不到治療效果。因此，在有效治療時 間內(nèi)，對傷口進(jìn)行徹底清理后，直接局部給抗菌藥物是控制傷口感染、加速創(chuàng)面愈合的有效 途徑?；前粪奏ゃy(Sulfadiazine Silver)別名燒傷寧，遇體液后可分解為磺胺嘧啶及 銀離子，磺胺嘧啶通過與對氨基苯甲酸(PABA)競爭性作用于細(xì)菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶， 從而阻止PABA作為原料合成細(xì)菌所需要的四氫葉酸，進(jìn)而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；銀離子 能與細(xì)菌體內(nèi)脫氧核糖核酸相結(jié)合而起抗菌作用。磺胺嘧啶銀用于治療燒燙傷創(chuàng)面感染， 除控制感染外，還可促使創(chuàng)面結(jié)痂、愈合。磺胺嘧啶銀抗菌譜較廣，對多數(shù)革蘭氏陽性菌、革 蘭氏陰性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，此外，對酵母菌和其他真菌也有良好的抗菌作用，適于局 部預(yù)防及治療II、III度燒傷繼發(fā)的創(chuàng)面感染。自1974年美國教授Fox發(fā)明磺胺嘧啶銀鹽用 于臨床治療，直到今天，仍是目前臨床治療燒傷的主要藥物。雖然磺胺嘧啶銀具有良好的抗 菌作用，但是局部過量應(yīng)用磺胺嘧啶銀可見刺激性、過性疼痛、皮疹、皮炎、藥物熱、肌肉疼 痛、血清病樣反應(yīng)等過敏癥狀。目前臨床多將其與醫(yī)用輔料等結(jié)合制成軟膏，涂抹于患處， 外用無菌紗布包扎，這樣容易造成作用時間短，由局部刺激所致的過性疼痛，定量不易準(zhǔn) 確、涂抹不均勻、不衛(wèi)生及創(chuàng)面保濕效果差、易粘連、敷料難于揭除等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)磺胺嘧啶銀軟膏在治療創(chuàng)面感染中作用時間短， 疼痛、定量不易準(zhǔn)確控制等不足，提供一種保濕效果良好，易于揭除，也有利于創(chuàng)面愈合的 磺胺嘧啶銀控釋凝膠。本發(fā)明的第二個目的是提供一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下—種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. 001 0. Ig的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 005 0. 05g/ml 的海藻酸鈉水溶液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下， 在-5 -20°C冷凍5 20h，室溫放置解凍1 IOh，反復(fù)冷凍-解凍1 10次；(2)取50 500ml的0. 005 0. 05g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入0. 25 50g的氯化鈣，充分?jǐn)嚢?，使其溶解，制成水溶性殼聚?氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn) 物浸沒于所述水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液中，放置5 60min，去除玻璃板模具后，用去 離子水漂洗3 10次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠；或?qū)⒉襟E(1)制備的產(chǎn)物浸沒于50 500ml的0. 005 0. lg/ml的氯化鈣水溶 液中5 60min，去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于50 500ml的0. 005 0. 05g/ml的水溶性殼聚糖水溶液中5 60min，取出，用去離子水漂洗 3 10次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。
所述步驟(1)優(yōu)選為在避光條件下，將0. 01 0. 04g的磺胺嘧啶銀與20ml的 0. 01 0. 04g/ml的海藻酸鈉水溶液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平 整，避光條件下，在_5 -20°C冷凍10 15h，室溫放置解凍3 7h，反復(fù)冷凍-解凍4 5次。所述步驟(2)優(yōu)選為取100-300ml的0. 01-0. 04g/ml的水溶性殼聚糖水溶液， 加入1 9g的氯化鈣，充分?jǐn)嚢瑁蛊淙芙?，制成水溶性殼聚糖_氯化鈣混合溶液；將步驟 (1)制備的產(chǎn)物浸沒于所述水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液中，放置10-30min，去除玻璃板 模具后，用去離子水漂洗4 5次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。所述步驟⑵還可以是將步驟⑴制備的產(chǎn)物浸沒于100 300ml的 0. 01-0. 03g/ml的氯化鈣水溶液中10 30min，去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻 酸鈣水凝膠取出，浸沒于100 300ml的0. 01 0. 04g/ml的水溶性殼聚糖水溶液中10 30min，取出，用去離子水漂洗4 5次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠的制備方法，由下述步驟組成(1)在避光條件下，將0. 001 0. Ig的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 005 0. 05g/ml 的海藻酸鈉水溶液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下， 在-5 -20°C冷凍5 20h，室溫放置解凍1 IOh，反復(fù)冷凍-解凍1 10次；(2)取50 500ml的0. 005 0. 05g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入0. 25 50g 的氯化鈣，充分?jǐn)嚢瑁蛊淙芙?，制成水溶性殼聚?氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn) 物浸沒于所述水溶性殼聚糖_氯化鈣混合溶液中，放置5 60min，去除玻璃板模具后，用去 離子水漂洗3 10次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠；或?qū)⒉襟E(1)制備的產(chǎn)物浸沒于50 500ml的0. 005 0. lg/ml的氯化鈣水溶 液中5 60min，去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于50 500ml的0. 005 0. 05g/ml的水溶性殼聚糖水溶液中5 60min，取出，用去離子水漂洗 3 10次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。所述步驟(1)優(yōu)選的是在避光條件下，將0. 01 0. 04g的磺胺嘧啶銀與20ml的 0. 01 0. 04g/ml的海藻酸鈉水溶液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平 整，避光條件下，在_5 _20°C冷凍10 15h，室溫放置解凍3 7h，反復(fù)冷凍-解凍4 5次。所述步驟⑵優(yōu)選的是取100_300ml的0. 01-0. 04g/ml的水溶性殼聚糖水溶液， 加入1 9g的氯化鈣，充分?jǐn)嚢?，使其溶解，制成水溶性殼聚糖_氯化鈣混合溶液；將步驟 (1)制備的產(chǎn)物浸沒于所述水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液中，放置10-30min，去除玻璃板 模具后，用去離子水漂洗4 5次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。
所述步驟(2)還可以選將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于100 300ml的 0. 01-0. 03g/ml的氯化鈣水溶液中10 30min，去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻 酸鈣水凝膠取出，浸沒于100 300ml的0. 01 0. 04g/ml的水溶性殼聚糖水溶液中10 30min，取出，用去離子水漂洗4 5次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。本發(fā)明的優(yōu)點 1.本發(fā)明的磺胺嘧啶銀控釋凝膠選用天然高分子材料海藻酸鈉、水溶性殼聚糖為 主要原料，具有良好的生物相容性及止血、促進(jìn)愈合方面的作用。2.本發(fā)明采用條件溫和的復(fù)凝聚法制備凝膠，無引發(fā)劑及化學(xué)交聯(lián)劑，保證了其 良好的生物相容性。3.本發(fā)明采用的固化劑Ca2+是一種重要的凝血因子，能與創(chuàng)面滲出液中的Na+發(fā) 生離子交換，啟動凝血的一系列過程，從而促進(jìn)創(chuàng)面止血。4.本發(fā)明制備的水凝膠保濕效果好，有利于創(chuàng)面愈合，容易應(yīng)用和揭除，減少二次 損傷給傷病員帶來的痛苦。5.由本發(fā)明制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠具有“創(chuàng)面pH-離子雙響應(yīng)控釋機(jī)制”創(chuàng)面pH響應(yīng)性治療早期，創(chuàng)面大都為堿性_中性(pH = 8. 2-7. 0)，這時，磺胺嘧 啶銀控釋凝膠外層的水溶性殼聚糖發(fā)生脫質(zhì)子化作用，盡管海藻酸鹽羧酸根離子解離度增 大，兩者結(jié)合力也呈下降趨勢?；前粪奏ゃy控釋凝膠向創(chuàng)面較大量地釋放磺胺嘧啶銀，能快 速殺滅創(chuàng)面治療前的初始感染菌；當(dāng)后期創(chuàng)面PH值變化為弱酸性的時候(pH = 5. 6)，磺胺 嘧啶銀控釋凝膠則較緩慢的釋放磺胺嘧啶銀，持續(xù)抑制創(chuàng)面細(xì)菌。創(chuàng)面離子響應(yīng)性當(dāng)由本發(fā)明制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠與創(chuàng)面相接觸時，其中 的Ca2+能與創(chuàng)面滲出液中的Na+發(fā)生離子交換，使貼敷于創(chuàng)面一側(cè)的磺胺嘧啶銀控釋凝膠 發(fā)生瓦解，其中的磺胺嘧啶銀大量釋放到創(chuàng)面；后期磺胺嘧啶銀則由凝膠的通透性能持續(xù) 釋放到創(chuàng)面。由本發(fā)明制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠的這種獨特的“創(chuàng)面pH-離子雙響應(yīng)控釋機(jī) 制”，使其不但能有效控制磺胺嘧啶銀的釋放速率，明顯控制創(chuàng)面感染，增強(qiáng)磺胺嘧啶銀的 局部有效性，同時能減輕傷員的過性疼痛。


圖1為實施例2制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠外觀形貌。圖2為實施例10制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠外觀形貌。圖3為實施例6制備的空白凝膠凍干物掃描電鏡照片。由圖3可以看出，凝膠骨 架間的網(wǎng)孔是實現(xiàn)由本發(fā)明制備的凝膠對磺胺嘧啶銀控制釋放的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并且可以通過 對制備參數(shù)、工藝的調(diào)控，來控制凝膠網(wǎng)孔的大小等參數(shù)，從而達(dá)到控制磺胺嘧啶銀釋放速 率的目的。圖4為實施例11制備的空白凝膠凍干物掃描電鏡照片。由圖4可以看出，凝膠骨 架間的網(wǎng)孔是實現(xiàn)由本發(fā)明制備的凝膠對磺胺嘧啶銀控制釋放的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并且可以通過 對制備參數(shù)、工藝的調(diào)控，來控制凝膠網(wǎng)孔的大小等參數(shù)，從而達(dá)到控制磺胺嘧啶銀釋放速 率的目的。圖5為實施例1制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠浸提液培養(yǎng)L929，24h后細(xì)胞生長狀態(tài)。參照GB/T 16886.5-2003《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第5部分體外細(xì)胞毒性試驗》測定， 細(xì)胞毒性符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。圖6為實施例9制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠浸提液培養(yǎng)L929，48h后加噻唑藍(lán) (MTT)培養(yǎng)4h后的狀態(tài)。參照GB/T 16886. 5-2003《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第5部分體外 細(xì)胞毒性試驗》測定，細(xì)胞毒性符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。圖7為實施例12制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠24h內(nèi)磺胺嘧啶銀的累計釋放量。
具體實施例方式下面的實施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制 本發(fā)明。
實施例1一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. OOlg的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 005g/ml的海藻酸鈉水溶 液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在_5°C冷凍5h， 室溫放置解凍3h，反復(fù)冷凍-解凍5次；(2)取IOOml的0. 01g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入Ig的氯化鈣，充分?jǐn)嚢?，?其溶解，制成水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于所述水溶性殼 聚糖_氯化鈣混合溶液中，放置lOmin，去除玻璃板模具后，用去離子水漂洗3次，得到磺胺 嘧啶銀控釋凝膠。本實施例制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠的浸提液培養(yǎng)L929，24h后細(xì)胞生長狀態(tài)， 見圖5。參照GB/T 16886.5-2003《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第5部分體外細(xì)胞毒性試驗》測 定，細(xì)胞毒性符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。實施例2一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. Ig的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 05g/ml的海藻酸鈉水溶 液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，在避光條件下，在-20°C冷凍 20h,室溫放置解凍7h，反復(fù)冷凍-解凍10次；(2)取500ml的0. 005g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入50g的氯化鈣，充分?jǐn)嚢瑁?br> 使其溶解，制成水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于所述水溶性 殼聚糖_氯化鈣混合溶液中，放置5min，去除玻璃板模具后，用去離子水漂洗4次，得到磺胺 嘧啶銀控釋凝膠。本實施例制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠外觀形貌見圖1。實施例3一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. Olg的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 01g/ml的海藻酸鈉水溶液 混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在-10°c冷凍5h，室 溫放置解凍lh，反復(fù)冷凍-解凍4次；(2)取50ml的0. 05g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入0. 25g的氯化鈣，充分?jǐn)嚢瑁?使其溶解，制成水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于所述水溶性殼聚糖_氯化鈣混合溶液中，放置60min，去除玻璃板模具后，用去離子水漂洗5次，得到磺 胺嘧啶銀控釋凝膠。實施例4一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. 04g的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 04g/ml的海藻酸鈉水溶液 混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在-20°C冷凍10h， 室溫放置解凍10h ；(2)取300ml的0. 04g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入9g的氯化鈣，充分?jǐn)嚢瑁?其溶解，制成水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于所述水溶性殼 聚糖_氯化鈣混合溶液中，放置30min，去除玻璃板模具后，用去離子水漂洗10次，得到磺胺 嘧啶銀控釋凝膠。實施例5—種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. 04g的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 04g/ml的海藻酸鈉水溶液 混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在-20°C冷凍15h， 室溫放置解凍7h，反復(fù)冷凍-解凍4次；(2)取200ml的0. 025g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入5g的氯化鈣，充分?jǐn)嚢瑁?使其溶解，制成水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于所述水溶性 殼聚糖_氯化鈣混合溶液中，放置20min，去除玻璃板模具后，用去離子水漂洗5次，得到磺 胺嘧啶銀控釋凝膠。實施例1，實施例3-5也具有類似實施例2的外觀形貌。實施例6空白凝膠的制備(1)為了考察本發(fā)明中實現(xiàn)對磺胺嘧啶銀控制釋放的凝膠結(jié)構(gòu)，配制20ml的 0. 02g/ml的海藻酸鈉水溶液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，在-20°C冷凍10h， 室溫放置解凍5h，反復(fù)冷凍-解凍4次；(2)取200ml的0. 025g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入2g的氯化鈣，充分?jǐn)嚢瑁?使其溶解，制成水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于所述水溶性 殼聚糖_氯化鈣混合溶液中，放置20min，去除玻璃板模具后，用去離子水漂洗5次，得到空 白凝膠。(3)將步驟(2)中得到的空白凝膠冷凍干燥，噴金，用PHILIPS XL-30 ESEM環(huán)境掃 描電子顯微鏡觀察其結(jié)構(gòu)形貌，見圖3。實施例7一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. OOlg的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 005g/ml的海藻酸鈉水溶 液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在_5°C冷凍15h， 室溫放置解凍10h ；(2)將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于50ml的0. 005g/ml的氯化鈣水溶液中60min， 去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于50ml的0. 04g/ml的水溶性殼聚糖水溶液中30min，取出，用去離子水漂洗10次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。實施例8一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. 04g的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 04g/ml的海藻酸鈉水溶液 混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在_5°C冷凍15h，室 溫放置解凍10h，反復(fù)冷凍-解凍10次；(2)將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于500ml的0. lg/ml的氯化鈣水溶液中5min，去 除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于500ml的0. 005g/ml的水 溶性殼聚糖水溶液中60min，取出，用去離子水漂洗10次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。實施例9—種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. Olg的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 04g/ml的海藻酸鈉水溶液 混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在-20°C冷凍20h， 室溫放置解凍7h，反復(fù)冷凍-解凍5次；(2)將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于100ml的0. 03g/ml的氯化鈣水溶液中l(wèi)Omin， 去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于100ml的0. 01g/ml的 水溶性殼聚糖水溶液中l(wèi)Omin，取出，用去離子水漂洗4次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。本實施例制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠的浸提液培養(yǎng)L929，48h后加MTT培養(yǎng)4h后 的狀態(tài)，見圖6。參照GB/T 16886.5-2003《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第5部分體外細(xì)胞毒性 試驗》測定，細(xì)胞毒性符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。實施例10一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. 04g的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 04g/ml的海藻酸鈉水溶液 混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在-20°C冷凍5h，室 溫放置解凍3h，反復(fù)冷凍-解凍4次；(2)將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于300ml的0. 0lg/ml的氯化鈣水溶液中30min， 去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于300ml的0. 05g/ml的 水溶性殼聚糖水溶液中5min，取出，用去離子水漂洗5次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。本實施例制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠外觀形貌見圖2。實施例11空白凝膠的制備(1)為了考察本發(fā)明中實現(xiàn)對磺胺嘧啶銀控制釋放的凝膠結(jié)構(gòu)，配制20ml的 0. 04g/ml的海藻酸鈉水溶液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，在_12°C冷凍12h， 室溫放置解凍6h，反復(fù)冷凍-解凍4次；(2)將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于200ml的0. 0lg/ml的氯化鈣水溶液中20min， 去除玻璃板模具后，將海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于200ml的0. 025g/ml的水溶性殼聚糖水 溶液中20min，取出，用去離子水漂洗3次，得到空白凝膠。(3)將步驟(2)中得到的空白凝膠冷凍干燥，噴金，用PHILIPS XL-30 ESEM環(huán)境掃 描電子顯微鏡觀察其結(jié)構(gòu)形貌，見圖4。
實施例12一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0. 025g的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 025g/ml的海藻酸鈉水 溶液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在-12°C冷凍 13h，室溫放置解凍5h，反復(fù)冷凍-解凍4次；(2)將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于200ml的0. 02g/ml的氯化鈣水溶液中20min， 去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于200ml的0. 025g/ml的 水溶性殼聚糖水溶液中20min，取出，用去離子水漂洗3次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。(3)取5cmX5cm由步驟⑵制備的磺胺嘧啶銀控釋凝膠，以PBS為釋放介質(zhì)，搖床 37°C,100r mirT1，定時取1ml釋放介質(zhì)，用紫外分光光度計在256nm測定磺胺嘧啶銀的體 外累積釋放量，見圖7。實施例7-9，實施例12也具有類似實施例10的外觀形貌。本發(fā)明的原材料的質(zhì)量單位采用的是g，體積單位采用的是ml，在生產(chǎn)過程中，原 材料的質(zhì)量單位采用kg或t，體積單位采用L時，其他材料的質(zhì)量、體積等按比例相應(yīng)增加。本發(fā)明與現(xiàn)有磺胺嘧啶銀軟膏相比，主要有以下顯著的特點為評價本發(fā)明一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠的療效，對60例燒傷患者進(jìn)行臨床觀察， 分為試驗組與對照組，各30例。試驗組清創(chuàng)后用本發(fā)明一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，外用無 菌紗布包扎；對照組清創(chuàng)后用含抗菌磺胺嘧啶銀軟膏，外用無菌紗布包扎。在止痛效果、抗 感染效果等方面的結(jié)果如表1所示。表1本發(fā)明一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠與含抗菌磺胺嘧啶銀軟膏臨床使用情況對 照表 由表1可以看出，與對照組含抗菌磺胺嘧啶銀軟膏相比，試驗組磺胺嘧啶銀控釋 凝膠具有止痛效果好、保濕作用明顯、壞死表皮易清除、敷料易于揭除等特點，并且在抗感 染效果方面兩者并無明顯差異(P>0.05)。因此，本發(fā)明中的磺胺嘧啶銀控釋凝膠在保持 了磺胺嘧啶銀原有抗菌性能的同時，克服了其由于局部刺激所導(dǎo)致的過性疼痛等問題，并 且可以通過對磺胺嘧啶銀控釋凝膠制備工藝參數(shù)的控制，調(diào)控磺胺嘧啶銀釋放速率，使其 更適用于臨床需要。
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權(quán)利要求
一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是用下述方法制成(1)在避光條件下，將0.001～0.1g的磺胺嘧啶銀與20ml的0.005～0.05g/ml的海藻酸鈉水溶液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在-5～-20℃冷凍5～20h，室溫放置解凍1～10h，反復(fù)冷凍-解凍1～10次；(2)取50～500ml的0.005～0.05g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入0.25～50g的氯化鈣，充分?jǐn)嚢瑁蛊淙芙?，制成水溶性殼聚?氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于所述水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液中，放置5～60min，去除玻璃板模具后，用去離子水漂洗3～10次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠；或?qū)⒉襟E(1)制備的產(chǎn)物浸沒于50～500ml的0.005～0.1g/ml的氯化鈣水溶液中5～60min，去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于50～500ml的0.005～0.05g/ml的水溶性殼聚糖水溶液中5～60min，取出，用去離子水漂洗3～10次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是所述步驟(1)為在避 光條件下，將0. 01 0. 04g的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 01 0. 04g/ml的海藻酸鈉水溶液 混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，在_5 -20°C冷凍 10 15h，室溫放置解凍3 7h，反復(fù)冷凍-解凍4 5次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是所述步驟(2)為取 100-300ml的0. 01-0. 04g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入1 9g的氯化鈣，充分?jǐn)嚢瑁?其溶解，制成水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于所述水溶性殼 聚糖_氯化鈣混合溶液中，放置10-30min，去除玻璃板模具后，用去離子水漂洗4 5次，得 到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，其特征是所述步驟(2)為將步 驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于100 300ml的0. 01-0. 03g/ml的氯化鈣水溶液中10 30min，去 除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于100 300ml的0. 01 0. 04g/ml的水溶性殼聚糖-水溶液中10 30min，取出，用去離子水漂洗4 5次，得到磺 胺嘧啶銀控釋凝膠。
5.一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠的制備方法，其特征是由下述步驟組成(1)在避光條件下，將0.001 0. lg的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 005 0. 05g/ml的 海藻酸鈉水溶液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下， 在-5 -20°C冷凍5 20h，室溫放置解凍1 10h，反復(fù)冷凍-解凍1 10次；(2)取50 500ml0. 005 0. 05g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入0. 25 50g的氯 化鈣，充分?jǐn)嚢?，使其溶解，制成水溶性殼聚?氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸 沒于所述水溶性殼聚糖_氯化鈣混合溶液中，放置5 60min，去除玻璃板模具后，用去離子 水漂洗3 10次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠；或?qū)⒉襟E(1)制備的產(chǎn)物浸沒于50 500ml的0. 005 0. lg/ml的氯化鈣水溶液中 5 60min，去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于50 500ml 的0. 005 0. 05g/ml的水溶性殼聚糖水溶液中5 60min，取出，用去離子水漂洗3 10 次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠的制備方法，其特征是所述步驟(1)為在避光條件下，將0.01 0. 04g的磺胺嘧啶銀與20ml的0. 01 0. 04g/ml的海 藻酸鈉水溶液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，在避光條件下， 在-5 -20°C冷凍10 15h，室溫放置解凍3 7h，反復(fù)冷凍-解凍4 5次。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠的制備方法，其特征是所述步驟 ⑵為取100-300ml的0. 01-0. 04g/ml的水溶性殼聚糖水溶液，加入1 9g的氯化鈣，充 分?jǐn)嚢瑁蛊淙芙?，制成水溶性殼聚?氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于所 述水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液中，放置10-30min，去除玻璃板模具后，用去離子水漂洗 4 5次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠的制備方法，其特征是所述步驟(2)為將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于100 300ml的0.01-0. 03g/ml的氯化鈣水溶液中 10 30min，去除玻璃板模具后，將含磺胺嘧啶銀的海藻酸鈣水凝膠取出，浸沒于100 300ml的0. 01 0. 04g/ml的水溶性殼聚糖水溶液中10 30min，取出，用去離子水漂洗 4 5次，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種磺胺嘧啶銀控釋凝膠，是用下述方法制成(1)在避光條件下，將磺胺嘧啶銀與海藻酸鈉水溶液混勻成混懸液，傾注到玻璃板模具上，使其自然流沿平整，避光條件下，冷凍，室溫放置解凍；(2)取水溶性殼聚糖水溶液，加入氯化鈣，充分?jǐn)嚢瑁蛊淙芙?，制成水溶性殼聚?氯化鈣混合溶液；將步驟(1)制備的產(chǎn)物浸沒于水溶性殼聚糖-氯化鈣混合溶液中，放置，去除玻璃板模具后，漂洗，得到磺胺嘧啶銀控釋凝膠。本發(fā)明的凝膠具有良好的生物相容性及止血、促進(jìn)愈合作用。保濕效果好，有利于創(chuàng)面愈合，容易應(yīng)用和揭除，減少二次損傷給傷病員帶來的痛苦。
文檔編號A61K31/635GK101856322SQ20101019802
公開日2010年10月13日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者何春年, 劉紅, 劉長軍, 李釩, 楊健, 田豐, 邢楠 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生裝備研究所