專利名稱：絲氨酸蛋白酶、特別是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制絲氨酸蛋白酶活性、尤其是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性 的化合物。這樣，它們通過干擾丙型肝炎病毒的生活周期發(fā)揮作用，可用作抗病毒劑。本發(fā) 明進(jìn)一步涉及包含這些化合物的組合物，用于離體用途或者對(duì)患有HCV感染的患者給藥。 本發(fā)明也涉及通過給予包含本發(fā)明化合物的藥物組合物治療HCV感染的患者的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一個(gè)亟需解決的人類醫(yī)學(xué)問題。HCV被公認(rèn)為 是大多數(shù)非甲非乙型肝炎的原因，據(jù)估計(jì)全球人口的血清流行率為3% [A.Alberti等人， "Natural History of Hepatitis C”， T. Hepatology, 31. ， (Suppl. 1)， pp. 17—24(1999)]。 僅在美國，近四百萬人可能已被感染[M. J.Alter等人，“The Epidemiology of ViralHepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am. ,23, pp. 437-455(1994) ；M. J.Alter"Hepatitis C Virus Infectionin the United States,"J^ HepatoloRy,31.，(Suppl. 1)，pp.88—91 (1999)]。一旦首次暴露于HCV，僅有約20%的被感染個(gè)體發(fā)展為急性臨床肝炎，而其他人 的感染似乎自發(fā)地消散。不過，在幾乎70 %的情形中，病毒建立起慢性感染，持續(xù)數(shù)十年 [S. Iwarson,"The Natural Course ofChronic Hepatitis,TEMS Microbiology Reviews, 14，pp. 201-204 (1994) ；D. Lavanchy，‘‘Global Surveillance and Control ofHepatitis C," T. Viral Hepatitis，6，pp. 35-47 (1999) ] 0這通常導(dǎo)致復(fù)發(fā)性和進(jìn)行性惡化性肝臟 炎癥，經(jīng)常引起更為嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，例如肝硬化和肝細(xì)胞癌[M.C.Kew，“ Hepatitis C and HepatocellularCarcinoma“，F(xiàn)EMS Microbiology Reviews,14, pp. 211-220 (1994)； I. Saito 等人，‘‘Hepatitis C Virus Infection is Associated with theDevelopment of Hepatocellular Carcinoma, ” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990) 1 0 不幸 的是，沒有普遍有效的治療可以削弱慢性HCV的進(jìn)展。HCV基因組編碼3010-3033個(gè)氨基酸的多蛋白[Q. L. Choo，等人，‘‘Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus. ” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88， pp. 2451-2455(1991) ；N. Kato "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome Fromjapanese Patients with Non-A，Non_B Hepatitis,^Proc. Natl. Acad. Sci. USA,87，pp. 9524-9528(1990) ；A. Takamizawa et. al. , "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genomelsolated From Human Carriers，，，J. Virol.，65， pp. 1105-1113(1991)]。HCV非結(jié)構(gòu)性(NS)蛋白被假定為病毒復(fù)制提供必需的催化機(jī) 理。NS蛋白衍生于多蛋白的蛋白水解性裂解[R. Bartenschlager等人，“Nonstructural
32Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes aSerine—Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 andNS 4/5.Tunctions, ” T. Virol. ,67,pp. 3835-3844(1993)； A.Grakouiet.al.,"Characterization of the Hepatitis C Virus-EncodedSerine Proteinase -Determination of Proteinase-De pendentPolyprotein Cleavage Sites, M. Virol. ,67, pp. 2832-2843(1993) :A. Grakoui 等 A, "Expression and Identification of Hepatitis CVirus Polyprotein Cleavage Products,，，.L Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993) ；L. Tomei 等人’ "NS3 isaserine protease requiredfor processing of hepatitis C virus polyprotein" ,J. Virol. ,67,pp. 4017-4026(1993)1。HCV NS蛋白3(NS3)含有絲氨酸蛋白酶活性，這有助于加工大多數(shù)病毒酶，因而 被視為病毒復(fù)制和感染性所必需的。已知黃熱病病毒NS3蛋白酶的突變降低病毒的感染 性[Chambers，T. J.等人，‘‘Evidencethat the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 FromYellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible forSite-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein，，，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87，pp. 8898-8902(1990)]。已經(jīng)顯示NS3的前181個(gè)氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207 個(gè)殘基)含有NS3加工HCV多蛋白的全部四個(gè)下游位點(diǎn)的絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域[C. Lin等 人’ “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase :Trans_CleavageRequirements and Processing Kinetics" , T. Virol. ,68, pp.8147—8157(1994) 1。HCV NS3絲氨酸蛋白酶及其有關(guān)輔因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被視為 病毒復(fù)制所必需的。這種加工似乎類似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所進(jìn)行的加 工，后者也參與病毒酶加工。抑制病毒蛋白質(zhì)加工的HIV蛋白酶抑制劑，是有效的人用抗病 毒劑，表明干擾這一階段的病毒生活周期可以獲得治療活性劑。所以，HCV NS3絲氨酸蛋白 酶還是一個(gè)有吸引力的藥物開發(fā)目標(biāo)。目前沒有形成任何令人滿意的抗-HCV劑或治療。直到最近，唯一成定的HCV疾 病療法是干擾素治療。然而，干擾素具有顯著的副作用[M.A.Wlaker等人，“H印atitis C Virus :An Overview of Current Approachesand Progress," DDT, 4, pp.518-29 (1999)； D. Moradpour 等 人，"Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,，，Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.，11，pp. 1199-1202(1999) ；H. L. A. Janssen 等人，“Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy forChronic Viral Hepatitis,，，J. Hepatol. ,21, pp. 241-243(1994) ;P. F. Renault 等 A, "Side Effects of Alpha Interferon, ^Seminarsin Liver Disease，9，pp. 273-277. (1989)]并且僅在一部分( 25% )病例中導(dǎo)致長期的緩解作用[O.Weiland，“ Interferon Therapy inChronic H印atitis C Virus Infection" ，F(xiàn)EMS Microbiol. Rev.，14，pp. 279-288 (1994)]。最近 關(guān)于干擾素的PEG共軛形式(PEG-INTR0N 和PEGASYS )與病毒唑和PEG共軛干擾素 (REBETR0L )的聯(lián)合治療的介紹，僅僅在緩解率方面產(chǎn)生少量的改進(jìn)、并且在副作用方面 僅僅產(chǎn)生部分降低。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不確定的。因而，存在對(duì)更有效的抗-HCV療法的需求。這類抑制劑作為蛋白酶抑制劑將具有 治療潛力，尤其作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，更尤其作為HCVNS3蛋白酶抑制劑。具體而言，這 類化合物可以用作抗病毒劑，特別是用作抗-HCV劑。
發(fā)明內(nèi)容



本發(fā)明通過提供式I的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽來滿足這種需要，其中各變量如本文所定義。 本發(fā)明還提供了式(id的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽來滿足這種需要，其中各變量如本文所定義。 本發(fā)明還提供了式IV的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或混合物，其中各變量如本文所定義。 本發(fā)明還涉及包含上述化合物的組合物及其用途。這種組合物可以將嵌入到患者 中的侵入性元件進(jìn)行預(yù)處理，在給予患者之前處理生物樣品例如血液，并且用于直接給予 患者。在每種情況下，該組合物可用于抑制HCV復(fù)制，并減輕HCV感染的危險(xiǎn)或嚴(yán)重度。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法。發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或混合物，其中V 是-C(0)-，-S(0)-，_C(R' )2-或-5(0)2_
R 是 _C (0) _，-S (0) _，-S (0) 2_，_N (R8) -，_0_，或一條鍵；T 是(C6-C1Q)-芳基，(C6-C10) _ 芳基-(C「C12)脂族基團(tuán)，(C3-C10) _環(huán)烷基或-環(huán)烯基， [ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(CrC12)-脂族基團(tuán)，(C3-C1Q)-雜環(huán)基，(C3-C10) _ 雜環(huán)基 _ (CrC12)-脂族基團(tuán)，(C5_C1Q)雜芳基，或(C5-C10)雜芳基 _ (CfC12)-脂族基團(tuán)；其中T中至多3個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以任選被-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-0-、-N-、 或-N(H)-以化學(xué)上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個(gè)T可以任選被至多3個(gè)J取代基取代；J 是鹵素，-OR ‘，-0C(0)N(R ‘ )2，_N02，-CN, _CF3，_0CF3，_R ‘，氧代，硫代， 1,2-亞甲基二氧基，1，2_ 亞乙基二氧基，-N(R' )2，-SR'，-S0R'，_S02R'，_S02N(R') 2，-S03R' , -C (0) R ‘ , -C (0) C (0) R ‘，-C (0) CH2C (0) R ‘，_C(S)R' , -C (0) OR ‘，_0C(0) R' , -C(0)N(R' )2, -0C(0)N(R' )2, -C(S)N(R' )2, -(CH2)0_2NHC(0)R' , -N(R' )N(R') COR'，-N(R' )N(R' )C(0)OR'，-N(R' )N(R' )C0N(R' )2, -N(R' )S02R'，-N(R') S02N(R ' )2, -N(R ' )C(0)0R ‘，-N(R ' )C(0)R ‘，_N(R ' )C(S)R ‘，_N(R ' )C(0) N(R' )2，-N(R' )C(S)N(R' )2，-N(cor' )C0R'，-N(0R' )R'，-C( = NH)N(R' )2，-C(O) N(0R' )R' ,-C( = NOR' )R'，_0P(0)(0R' )2,-P(0) (R' )2,-P(0) (OR' )2，或 _P(0)(H) (OR')，其中;兩個(gè)R'基團(tuán)與它們所鍵合的原子一起形成具有至多3個(gè)雜原子的3至10元芳香 或非芳香環(huán)系，雜原子獨(dú)立地選自N、NH、0、S、S0或S02，其中環(huán)任選與(C6-C1Q)芳基、(C5_C1Q) 雜芳基、(C3-C1(l)環(huán)烷基或(C3-C1(l)雜環(huán)基稠合，并且其中任一環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立地選自 J2的取代基；每個(gè)R'獨(dú)立地選自氫-，(CrC12)_ 脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(CrC12)-脂族基團(tuán)_，(C6-C1Q)-芳基 _，(C6-C10) _ 芳基-(C「C12)脂族基團(tuán) _，(C3-C1Q)-雜環(huán)基-，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C「C12)脂族基團(tuán) _，(C5-C1Q)-雜芳基 _，或(C5-C10)-雜芳基-(C「C12)-脂族基團(tuán) _，其中R'具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基；了2是鹵素，-0R'，-0C(0)N(R' )2，_N02，_CN，_CF3，_0CF3，-R'，氧代，硫代，1，2_ 亞
甲基二氧基，-N(R' )2, -SR' , -S0R' , -S02R'，_S02N(R' )2, -S03R' , -C(0)R'，_C(0) C(0)R ‘，-C(0)CH2C(0)R ‘，-C(S)R' , -C(0)OR ‘，-0C(0)R'，-C(0)N(R ‘ )2，_0C(0) N(R ' )2, -C(S)N(R ' )2, -(CH2)0_2NHC(0)R ' , -N(R ' )N(R ' )C0R ‘，-N(R' )N(R ') C (0) OR' , -N(R' )N(R' )C0N(R' )2, -N(R' ) S02R ‘，_N(R' )S02N(R' )2, -N(R') C(0)OR ‘，-N(R' )C(0)R ‘，-N(R' )C(S)R ‘，-N(R ' )C(0)N(R ' )2, -N(R ' )C(S) N(R' )2, -N(C0R' )C0R'，_N(0R' )R'，_C( = NH)N(R' )2，_C(0)N(0R' )R'，_C(= NOR' )R'，-0P(0)(0R' )2，-P(0)(R' )2，_P(0)(0R' ) 2，或 _P (0) (H) (OR')；或T 是 其中R10 是氫，
(CrC12)_ 脂族基團(tuán)，(C6-C1Q)-芳基，(C6-C10) _ 芳基-(C「C12)脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(CrC12)-脂族基團(tuán)，(C3-C1Q)-雜環(huán)基，(C3-C10) _ 雜環(huán)基 _ (CrC12)-脂族基團(tuán)，(C5-C1Q)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(CrC12)-脂族基團(tuán)，K 是一條鍵，抝-(12)-脂族基團(tuán)，-0-，-5-，-殿9-，-((0)-或-((0)-殿9-，其中 &是 氧或(Ci-Cj-脂族基團(tuán)；n 是 1-3;或T 選自 N(R17)2;W是
CN 101857631 A
說明 書6/78頁
37 其中每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(CfC12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基_，[ (C3-C10)-環(huán)烷基_或環(huán)烯基]_ (CfCj -脂族基團(tuán)_，(C6-C1Q)-芳基 _，(C6-C10) _ 芳基-(C「C12)脂族基團(tuán) _，(C3-C1Q)-雜環(huán)基-， (C3-C10)-雜環(huán)基-(CrC12)-脂族基團(tuán) _，(C5-C10)雜芳基 _，或(C5-C10)雜芳基 _ (CfC12)-脂族基團(tuán) _，或其中與同一氮原子鍵合的兩個(gè)R17基團(tuán)與該氮原子一起任選地構(gòu)成(C3-C1(1)-元飽 和或部分不飽和的、除該氮之外具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0和S02的其他雜原子的雜 環(huán)系，其中所述環(huán)任選被至多3個(gè)J取代基取代；其中R17任選被至多3個(gè)J取代基取代；&和1 5,獨(dú)立地是氫或(C「C12)-脂族基團(tuán)，其中任一氫任選被鹵素代替，其中任一 末端碳原子任選被巰基或羥基取代，其中至多兩個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以被選自N、NH、0、 S、SO或S02的雜原子替代；或&和1 5，與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0或 S02的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；R” ，Rn, Rn,，R13 和 R13’ 獨(dú)立地是氫-，(CrC12)_ 脂族基團(tuán) _， (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(C「C12)-脂族基團(tuán)_，(C6-C1Q)-芳基 _，(C6-C10) _ 芳基-(C「C12)脂族基團(tuán) _，(C3-C1Q)-雜環(huán)基-，(C6-C10) _ 雜環(huán)基 _ (C「C12)脂族基團(tuán)，(C5-C1Q)-雜芳基 _，或(C5-C10)-雜芳基-(C「C12)-脂族基團(tuán) _，
其中每個(gè)禮、禮，、Rn、Rn,、R13和R13,獨(dú)立且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基 取代；其中任一環(huán)任選地與(c6-c1(1)芳基、(c5-c1(1)雜芳基、(c3-c1(1)環(huán)烷基或(c3-c1(1)雜 環(huán)基稠合；其中每個(gè)隊(duì)、、>Rn>Rn,、禮3和隊(duì)3，中的至多3個(gè)脂族基團(tuán)碳原子可以被選自0、 1冊(cè)、3、30或302的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所替代；或隊(duì)和、與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0或 S02的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)系具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或Rn和Rn,與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、SO 或S02的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R13和R13，與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、SO 或S02的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；R2，R4，R8 和 R12 獨(dú)立地是:氫-，(Cr-c12)-脂族基團(tuán)-，
(c3--c10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，
[(c3~C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(Q-CJ
(c6--c10)-方基_，
(c6--c10)-芳基-(c「c12)脂族基團(tuán)-，
(c3--c10)-雜環(huán)基-，
(c6--c10)-雜環(huán)基-(crc12)脂族基團(tuán)，
(c5--c10)-雜芳基-，或
(C5--c10)-雜芳基-(crc12)-脂族基團(tuán)-，其中每個(gè)R2、R4、R8和R12獨(dú)立且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；其中R2、R4、尺8和R12中的至多兩個(gè)脂族基團(tuán)碳原子可以被選自0、N、NH、S、SO或 so2的雜原子所替代；或Rn和R12與它們所鍵合的原子一起形成3至20元單環(huán)、4至20元雙環(huán)、或5至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和S02 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C1(1)芳基、(C5-C1(1)雜芳基、(C3-C1(1)環(huán)烷基或(C3-C1(1)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R12和R13與它們所鍵合的原子一起形成4至20元單環(huán)、5至20元雙環(huán)、或6至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和S02 ；
其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R11和R13與它們所鍵合的原子一起形成5至20元單環(huán)、6至20元雙環(huán)、或7至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；
其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或Rn、R12和R13與它們所鍵合的原子一起形成5至20元雙環(huán)、或6至20元三環(huán)的碳 環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R13，和R2與它們所鍵合的原子一起形成3至20元單環(huán)、4至20元雙環(huán)、或5至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R5和R13與它們所鍵合的原子一起形成18至23元單環(huán)、19至24元雙環(huán)、或20至 25元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多6個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R1和R12與它們所鍵合的原子一起形成18至23元單環(huán)、19至24元雙環(huán)、或20至 25元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；
其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多6個(gè)獨(dú)立選自J的取代基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或混合物，其中父1是-則1 2(1)-，-0-，-5-，或-(0 ')2-；X2 是-C (0) _，-C (S) _，-S (0) _，或-S (0) 2_ ；W是 每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)_，(C6-Cltl)-芳基 _，(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-雜環(huán)基 _，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C5-Cltl)雜芳基 _，或(C5-C10)雜芳基 _ (C1-C12)-脂族基團(tuán) _，或
與同一氮原子鍵合的兩個(gè)R17基團(tuán)與該氮原子一起構(gòu)成(C3-Cltl)-元、除該氮之外 具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、SO和SO2的其他雜原子的雜環(huán)；其中R17任選被至多3個(gè)J取代基取代；每個(gè)R18獨(dú)立地是-OR'；或兩個(gè)OR'基團(tuán)與硼原子一起形成具有除硼之外的至多3個(gè)選自N、NH、0、S、S0和SO2W其他雜原子的(C5-C2tl)元雜環(huán)，其中環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)，其中 如果存在雙環(huán)，其線性地稠合、橋接或形成螺環(huán)。&是(C1-C12)-脂族基團(tuán)，其中任一氫任選地被鹵素取代，且其中R5的任一末端碳 原子任選被巰基或羥基代替；R5,是氫或(C1-C12)-脂族基團(tuán)，其中任一氫任選地被鹵素取代，且其中R5的任一末 端碳原子任選被巰基或羥基代替；或R5和R5,與它們所鍵合的原子一起形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0或SO2的 雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；R1, R1,，R11, R11,，R13 和 R13,獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)_，(C6-Cltl)-芳基-，(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-雜環(huán)基 _，(C6-C10) _ 雜環(huán)基 _ (C1-C12)脂族基團(tuán)，(C5-Cltl)-雜芳基 _，或(C5-Cltl)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán) _ ；或R1和R1,與它們所鍵合的原子一起形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0或SO2的 雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R11和R11,與它們所鍵合的原子一起形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、SO或SO2 的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R13和R13，與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、SO 或SO2的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；其中每個(gè)禮、R1,、Rn、R11,、R13和R13,獨(dú)立且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基 取代；其中任一環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜環(huán) 基稠合；其中每個(gè)隊(duì)、R1, > Rn>Rii'、禮3和R13，中的至多3個(gè)脂族基團(tuán)碳原子可以被選自0、 N、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所替代；R2, R4, R12 和 R2tl 獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-Cltl)-環(huán)烷基 _，(C3-C10)-環(huán)烷基 _ (C1-C12)-脂族基團(tuán) _，或(C6-C10)芳基 _ (C1-C12)-脂族基團(tuán) _，
其中每個(gè)R2、R4、R12和R2tl獨(dú)立且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；其中R2、R4、R12和R2tl中的至多兩個(gè)脂族基團(tuán)碳原子可以被選自0、N、NH、S、SO或 SO2的雜原子所替代；或R11和R12與它們所鍵合的原子一起形成3至20元單環(huán)、4至20元雙環(huán)、或5至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；
其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、SO和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R12和R13與它們所鍵合的原子一起形成4至20元單環(huán)、5至20元雙環(huán)、或6至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R11和R13與它們所鍵合的原子一起形成5至20元單環(huán)、6至20元雙環(huán)、或7至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或Rn、R12和R13與它們所鍵合的原子一起形成5至20元雙環(huán)、或6至20元三環(huán)的碳 環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R13，和R2與它們所鍵合的原子一起形成3至20元單環(huán)、4至20元雙環(huán)、或5至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；
其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；R14 是-H，-S(O)R'，-S(O)2R'，-C(O)R'，-C(O)OR'，—C(O)N(R' )2，_N(R') C(O)R'，-N(COR' )C0R'，-SO2N(R' )2，-SO3R'，-C(O)C(O)R' , -C(O) CH2C(O)R'，-C(S) R ‘ , -C(S)N(R ‘ )2，-(CH2)ch2NHC(O)R ‘ , -N(R ‘ )N(R ‘ )C0R ‘ , -N(R ‘ )N(R ‘ )C(0) OR'，-N(R ‘ )N(R ‘ )C0N(R ‘ )2，_N(R ‘ ) SO2R ‘，-N(R ‘ )S02N(R ‘ )2，_N(R ‘) C(O)OR'，-N(R' )C(0)R ‘，-N(R' )C(S)R ‘，-N(R ‘ )C(0)N(R ‘ )2，_N(R ‘ )C(S) N(R' )2, -N(COR' )C0R' , -N(OR' )R'，_C( = NH)N(R' )2, -C(O)N(OR' )R'，_C(= NOR' )R' , -OP(O) (OR' )2, -P(O) (R' )2, -P(O) (OR' )2，或-P(0) (H) (OR')；R15 和 R16 獨(dú)立地是鹵素，-OR'，-OC(O)N(R' )2，_N02，-CN，-CF3, -OCF3, -R'，氧代，1，2-亞甲基二氧基，1，2-亞乙基二氧基，-N(R' )2，-SR'，-SOR'，-SO2R'，-SO2N(R ‘)2，-SO3R'，-C(O)R'，-C(O)C(O)R' , -C(O)CH2C(O)R' , -C(S)R'，-C(O)OR'，-OC(O) R' , -C(O)N(R' )2, -OC(O)N(R' )2, -C(S)N(R' )2, -(CH2)0^2NHC(O)R' , -N(R' )N(R') COR'，-N(R' )N(R' )C(0)OR'，-N(R' )N(R' )C0N(R' )2，_N(R' )S02R'，-N(R') SO2N(R ' )2, -N(R ' )C(O)OR ‘，_N(R ' )C(0)R ‘，_N(R ' )C(S)R ‘，_N(R ' )C(0) N(R ' )2, -N(R ' )C(S)N(R ' )2, -N(COR ' )C0R ‘，-N(OR ' )R ' , -CN, -C( = NH) N(R ' )2, -C (O)N (OR ' )R ' , -C ( = NOR ' )R ‘，-OP(O) (OR' )2, -P(O) (R ' )2, -P(O) (OR' )2，或-P (O)(H) (OR')；22是=0，=殿'，= NOR'，或=C(R' )2 ；R19 是-OR ‘，-CF3, -OCF3, -R ‘，-N (R ‘ )2，-SR ‘，-C(O) R'，-COOR' -CON(R' )2，-N(R' )C0R'，或-N(COR' )C0R'；J 是鹵素，-OR ‘，-OC(0)N(R ‘ )2，-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R ‘，氧代， 硫代，1，2-亞甲基二氧基，1，2-亞乙基二氧基，-N(R ‘ )2, -SR ‘ , -SOR ‘，-SO 2R' , -SO2N(R' )2，-SO3R'，-C(O)R'，-C(O)C(O)R' , -C(O)CH2C(O)R' , -C(S)R'，-C(O) OR ‘，-OC(O)R ‘，-C(0)N(R ‘ )2，-OC(0)N(R ‘ )2，-C(S)N(R ‘ )2，-(CH2)ch2NHC(O) R'，-N(R' )N(R' )C0R'，_N(R' )N(R' )C(0)OR'，_N(R' )N(R' )C0N(R' )2,-N(R') SO2R ‘，-N(R ' )S02N(R ' )2, -N(R ' )C(0)OR ‘，_N(R ' )C(0)R ‘，_N(R ' )C(S) R ‘，-N(R ' )C(0)N(R ' )2, -N(R ' )C(S)N(R ' )2, -N(COR ' )C0R ‘，-N(OR ') R'，-CN，-C( = NH)N(R' )2，-C(O)N(OR' )R'，-C( = NOR' )R'，-OP(O) (OR' )2，-P(O) (R' )2，-P(O) (OR' )2，或-P (O)(H) (OR')；其中兩個(gè)R'基團(tuán)與它們所鍵合的原子一起形成具有至多3個(gè)獨(dú)立地選自N、NH、0、S、 SO或SO2的雜原子的3至10元芳香或非芳香環(huán)，其中環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜 芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜環(huán)基稠合，且其中任一環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取 代基；或每個(gè)R'獨(dú)立地選自氫-，
(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)_，(C6-Cltl)-芳基-，(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _，(C5-Cltl)-雜芳基 _，或(C5-C10)-雜芳基 _ (C1-C12)-脂族基團(tuán) _ ；其中R'具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基；并且J2 是鹵素，-OR ‘，-OC(0)N(R ‘ )2，-NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R ‘，氧代，硫代， 1,2-亞甲基二氧基，1，2-亞乙基二氧基，-N(R' )2，-SR'，-SOR'，-SO2R' , -SO2N(R') 2，-SO3R'，-C(O)R'，-C(O)C(O)R' ,-C(O)CH2C(O)R' , -C(S)R ‘，-C(O)OR'，-OC(O) R' , -C(O)N(R' )2, -OC(O)N(R' )2, -C(S)N(R' )2, -(CH2)0^2NHC(O)R' , -N(R' )N(R') COR'，-N(R' )N(R' )C(0)OR'，-N(R' )N(R' )C0N(R' )2，_N(R' )S02R'，-N(R') SO2N(R ' )2, -N(R ' )C(O)OR ‘，_N(R ' )C(0)R ‘，_N(R ' )C(S)R ‘，_N(R ' )C(0) N(R ' )2, -N(R ' )C(S)N(R ' )2, -N(COR ' )C0R ‘，-N(OR ' )R ' , -CN, -C( = NH) N(R ' )2, -C (O)N (OR ' )R ' , -C ( = NOR ' )R ‘，-OP(O) (OR' )2, -P(O) (R ' )2, -P(O) (OR' )2，或-P(O) (H) (OR')。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式IV的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或混合物，其中V 是-C(0)-，-S(0)-，-C (R' ) 2_，或-S (0) 2_ ；R 是-C (0) _，-S (0) _，-S (0) 2_，-N (R8) -，_0_，或一條鍵；T 是(C6-Cltl)-芳基，(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C3-Cltl)-雜環(huán)基，(C3-C10) _ 雜環(huán)基 _ (C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C5-Cltl)雜芳基，或(C5-C10)雜芳基 _ (C1-C12)-脂族基團(tuán)；其中T中至多3個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以任選被-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-0-、-N-、或-n(h)-以化學(xué)上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個(gè)t可以任選被至多3個(gè)j取代基取代；j 是鹵素，-or ‘，-oc(0)n(r ‘ )2，-no2, -cn, -cf3, -ocf3, -r‘，氧代，硫代， 1,2-亞甲基二氧基，1，2-亞乙基二氧基，-n(r' )2，-sr'，-sor'，-so2r' , -so2n(r') 2，-so3r'，-c(o)r'，-c(o)c(o)r' ,-c(o)ch2c(o)r' , -c(s)r ‘，-c(o)or'，-oc(o) r' , -c(o)n(r' )2, -oc(o)n(r' )2, -c(s)n(r' )2, -(ch2)0^2nhc(o)r' , -n(r' )n(r') cor'，-n(r' )n(r' )c(0)or'，-n(r' )n(r' )c0n(r' )2，_n(r' )s02r'，-n(r') so2n(r ' )2, -n(r ' )c(o)or ‘，_n(r ' )c(0)r ‘，_n(r ' )c(s)r ‘，_n(r ' )c(0) n(r' )2，-n(r' )c(s)n(r' )2，-n(cor' )c0r' ,-n(or' )r'，_c( = nh)n(r' )2，-c(o) n(or' )r'，-c( = nor' )r'，-op(o) (or' )2,-p(o) (r' )2，-p(o) (or' )2，或-p(o)(h) (or')，其中:兩個(gè)r'基團(tuán)與它們所鍵合的原子一起形成具有至多3個(gè)獨(dú)立地選自n、nh、0、s、 so或so2的雜原子的3至10元芳香或非芳香環(huán)系，其中環(huán)任選地與(c6-cltl)芳基、(c5-cltl) 雜芳基、(c3-c10)環(huán)烷基或(c3-cltl)雜環(huán)基稠合，且其中任一環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自j2的 取代基；每個(gè)r'獨(dú)立地選自氫-，(c1-c12)-脂族基團(tuán) _，(c3-c10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_， [ (c3-c10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]_ (c1-c12)-脂族基團(tuán)_，(c6-cltl)-芳基-，(c6-c10) _ 芳基-(c1-c12)脂族基團(tuán) _，(c3-cltl)-雜環(huán)基-，(c6-c10) _ 雜環(huán)基 _ (c1-c12)脂族基團(tuán)-(c5-cltl)-雜芳基 _，或(c5-c10)-雜芳基-(c1-c12)-脂族基團(tuán) _，其中r'具有至多3個(gè)獨(dú)立選自j2的取代基；j2 是鹵素，-or' ,-oc (o)n(r' ) 2,-no2,-cn,-cf3,-ocf3,-r'，氧代，硫代，1，2_ 亞 甲基二氧基，-n(r' )2, -sr' , -sor' , -so2r'，-so2n(r' )2, -so3r' , -c(o)r'，-c(o) c(o)r' ,-c(o)ch2c(o)r'，-c(s)r'，-c(o)or'，-oc(o)r'，-c(o)n(r ‘ )2，-oc(o) n(r ‘ )2，-c(s)n(r' )2，-(ch2)ch2nhc(o)r ‘ , -n(r ‘ )n(r ‘ )c0r ‘ , -n (r' )n(r ‘) c(o)or' , -n(r' )n(r' )c0n(r' )2, -n(r' ) so 2r'，_n(r' )s02n(r' )2, -n(r') c(o)or'，-n(r' )c(0)r ‘，-n(r' )c(s)r ‘，-n(r ' )c(0)n(r ' )2, -n(r ' )c(s) n(r' )2, -n(c0r' )c0r' , -n(or' )r'，_c( = nh)n(r' )2, -c(o)n(or' )r'，_c(= nor' )r' , -op(o) (or' )2, -p(o) (r' )2, -p(o) (or' )2，或-p(0) (h) (or')；或t 是 (C6-C10)-芳基，(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C3-C10) _環(huán)烷基或-環(huán)烯基，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C3-C10) _ 雜環(huán)基 _ (C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C5-Cltl)-雜芳基，或(C5-C10) _ 雜芳基 _ (C1-C12)-脂族基團(tuán)，K 是一條鍵，(C1-C12)-脂族基團(tuán)，-0-，_S-，-NR9-,-C(O)-或-C (O)-NR9-，其中 R9 是 氫或(C1-C12)-脂族基團(tuán)；η 是 1-3;或T 選自 N(R17)2;W 是 每個(gè)R17獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基_[ (C3-C10)-環(huán)烷基_或環(huán)烯基]_ (C1-C12)-脂族基團(tuán)_，(C6-Cltl)-芳基-，(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基 _ (C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C5-Cltl)雜芳基 _，或(C5-C10)雜芳基 _ (C1-C12)-脂族基團(tuán) _，或其中與同一氮原子鍵合的兩個(gè)R17基團(tuán)可以與氮原子一起任選地構(gòu)成(C3-Cltl)-元 飽和或部分不飽和的、除該氮之外具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0和SO2的其他雜原子的 雜環(huán)系，且其中所述環(huán)任選被至多3個(gè)J取代基取代；其中R17任選被至多3個(gè)J取代基取代；R5和R5,獨(dú)立地是氫或(C1-C12)-脂族基團(tuán)，其中任一氫任選被鹵素代替，其中任一 末端碳原子任選被巰基或羥基取代，其中至多兩個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以被選自N、NH、0、 S、SO或SO2的雜原子替代；或R5和R5，與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0或 SO2的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；R11, R11,，R13 和 R13,獨(dú)立地是
氫-， (C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)_，(C6-Cici)-芳基-，(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _，(C3-Cltl)-雜環(huán)基-，(C6-C10) _ 雜環(huán)基 _ (C1-C12)脂族基團(tuán)，(C5-Cltl)-雜芳基 _，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，其中每個(gè)Rn、R11,、R13和R13,獨(dú)立且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；其中任一環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；其中每個(gè)Rn、R11,、R13和R13,中的至多3個(gè)脂族基團(tuán)碳原子可以被選自0、N、NH、 S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所替代；或R11和R11,與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、SO 或SO2的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)系具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R13和R13，與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、SO 或SO2的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；R4, R8和R12獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)_，(C6-Cltl)-芳基-，(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _，(C3-Cltl)-雜環(huán)基-，(C6-C10) _ 雜環(huán)基 _ (C1-C12)脂族基團(tuán)，(C5-Cltl)-雜芳基 _，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，其中每個(gè)R4、R8和R12獨(dú)立且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；其中R4、R8和R12中的至多兩個(gè)脂族基團(tuán)碳原子可以被選自0、N、NH、S、SO或SO2 的雜原子所替代；或R11和R12與它們所鍵合的原子一起形成3至20元單環(huán)、4至20元雙環(huán)、或5至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R12和R13與它們所鍵合的原子一起形成4至20元單環(huán)、5至20元雙環(huán)、或6至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地 稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R11和R13與它們所鍵合的原子一起形成5至20元單環(huán)、6至20元雙環(huán)、或7至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或Rn、R12和R13與它們所鍵合的原子一起形成5至20元雙環(huán)、或6至20元三環(huán)的碳 環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R13,和R8與它們所鍵合的原子一起形成3至20元單環(huán)、4至20元雙環(huán)、或5至20 元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R5和R13與它們所鍵合的原子一起形成18至23元單環(huán)、19至24元雙環(huán)、或20至 25元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；
其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多6個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或當(dāng)R5和R5，與它們所鍵合的原子一起形成任選被取代的、具有至多2個(gè)選自N、NH、 0、S、S0或SO2的雜原子的3至6元環(huán)時(shí)，則在所述環(huán)中的一個(gè)取代原子與R13和R13所鍵合 的原子一起形成14至19元單環(huán)、19至24元雙環(huán)、或20至25元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和SO2 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多6個(gè)獨(dú)立選自J的取代基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了不是式II化合物的式I化合物。定義本文使用的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)芳香環(huán)系。苯基是單環(huán)芳香環(huán)系 的例子。雙環(huán)芳香環(huán)系包括其中兩個(gè)環(huán)是芳香的環(huán)系，例如萘基，和兩個(gè)環(huán)中只有一個(gè)是芳 香環(huán)的環(huán)系，例如四氫萘。很清楚，本文中使用的術(shù)語“(C6-Cltl)-芳基-”包括C6、C7、C8、C9 和Cltl單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)芳香環(huán)系中的任一項(xiàng)。本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指單環(huán)或雙環(huán)非芳香環(huán)系，其在每個(gè)環(huán)中具有化學(xué) 穩(wěn)定排列方式的1至3個(gè)雜原子或雜原子基團(tuán)，雜原子選自0、N、NH、S、SO或S02。在“雜 環(huán)基”的雙環(huán)非芳香環(huán)系實(shí)施方案中，一或兩個(gè)環(huán)可以含有所述雜原子或雜原子基團(tuán)。很清 楚，本文中使用的術(shù)語"C5-Cltl)-雜環(huán)基-”包括在每個(gè)環(huán)中具有化學(xué)穩(wěn)定排列方式的1至 3個(gè)選自0、Ν、ΝΗ和S的雜原子或雜原子基團(tuán)的5、6、7、8、9和10個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)非芳 香環(huán)系。雜環(huán)包括，但不局限于，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)_苯并咪唑_2_酮，
2-四氫呋喃基，3-四氫呋喃基，2-四氫苯硫基，3-四氫苯硫基，2-嗎啉代，3-嗎啉代，4-嗎 啉代，2-硫嗎啉代，3-硫嗎啉代，4-硫嗎啉代，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四 氫哌嗪基，2-四氫哌嗪基，3-四氫哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，1-吡唑啉基，
3-吡唑啉基，4-吡唑啉基，5-吡唑啉基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-噻 唑烷基，3-噻唑烷基，4-噻唑烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，二 氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，苯并硫雜戊烷(benzothiolane)，苯并二噻烷，和1， 3-二氫-咪唑-2-酮。本文中使用的術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)非芳香環(huán)系，其在每個(gè)環(huán)中具有化學(xué) 穩(wěn)定排列方式的1至3個(gè)雜原子或雜原子基團(tuán)，雜原子選自0、N、NH、或S。在“雜芳基”的 這種雙環(huán)芳香環(huán)系實(shí)施方案中-一或兩個(gè)環(huán)可以是芳香的；并且_ 一或兩個(gè)環(huán)可以含有所述雜原子或雜原子基團(tuán)。很清楚，本文中使用的術(shù)語 "C5-Cltl)-雜芳基-”包括在每個(gè)環(huán)中具有化學(xué)穩(wěn)定排列方式的1至3個(gè)選自0、N、NH和S 的雜原子或雜原子基團(tuán)的5、6、7、8、9和10個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)系。
雜芳基環(huán)包括，但不局限于2_呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4_咪唑 基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基， 5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基， 4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(例如，3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基 (例如，5-四唑基)，三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃 基，苯并噻吩基，吲哚基(例如，2-吲哚基)，吡唑基(例如，2-吡唑基)，異噻唑基，1，2，3_噁 二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-噻二唑基，1,3,4-噻二 唑基，1,2,5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉 基，4-喹啉基)，和異喹啉基(例如，1-異喹啉基，3-異喹啉基，或4-異喹啉基)。上述每個(gè)芳 基、雜環(huán)基或雜芳基可以含有至多3個(gè)獨(dú)立地選自例如鹵素、-OR'、-N02、-CF3、-0CF3、-R'、 氧代、-OR'、-0-芐基、-0-苯基、1，2-亞甲基二氧基、1，2-亞乙基二氧基、-N(R' )2、_C(0) R'、-C00R'或-C0N(R' )2的取代基，其中R'獨(dú)立地選自H、(C「C6)-烷基、(C2_C6)-烯基 或炔基。本文中使用的術(shù)語“脂族基團(tuán)”是指直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基。很清楚，本文中 使用的術(shù)語“(CfCj-脂族基團(tuán)-”包括碳原子的Ci、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、C1Q、cn和 c12直鏈或支鏈烷基系列中的任一項(xiàng)。很清楚，烯基或炔基實(shí)施方案需要在脂肪鏈中具有至 少兩個(gè)碳原子。術(shù)語“環(huán)烷基或環(huán)烯基”是指單環(huán)或稠合或橋接的雙環(huán)碳環(huán)系，其不是芳香 環(huán)。環(huán)烯基環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。還應(yīng)當(dāng)理解，本文中使用的術(shù)語“(c3-c1(l)-環(huán) 烷基-或-環(huán)烯基-，，包括c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c1(l單環(huán)或稠合或橋接雙環(huán)碳環(huán)中的任 一項(xiàng)。環(huán)烷基包括，但不局限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，環(huán)庚基，環(huán)庚烯 基，降冰片基(nornbornyl)，金剛烷基和十氫化萘-基。本文中使用的碳原子符號(hào)可以具有標(biāo)明的整數(shù)和任何介于其間的整數(shù)。例如，在 沁-(；)-烷基中的碳原子數(shù)目是1、2、3或4。應(yīng)該理解，這些符號(hào)指的是合適基團(tuán)中的原子 總數(shù)。例如，在(C3-C1(l)-雜環(huán)基中，碳原子和雜原子的總數(shù)是3 (如在氮丙啶中)、4、5、6 (如 在嗎啉中)、7、8、9或10。本文所用的短語“化學(xué)上穩(wěn)定的排列方式”表示這樣一種化合物結(jié)構(gòu)，它賦予該化 合物足以允許借助本領(lǐng)域已知的方法制造和對(duì)哺乳動(dòng)物給藥的穩(wěn)定性。通常，這類化合物 在40°C或以下的溫度下、在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)條件的存在下穩(wěn)定至少一周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式III的化合物，其中Pi、P2、P3、P4表示本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的絲氨酸蛋白酶抑制劑的殘基，m是1或2，U是一條鍵或NR17，V、R、T和R17
如本文任一實(shí)施方案中的定義。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式Ilia的化合物，其中P” P2和P3表示本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的絲氨酸蛋白酶抑制劑的殘基，m是1或2，U是一條鍵或NR17，且V、R、T和
R17如本文任一實(shí)施方案中的定義。 因此，所有的化合物具有1)絲氨酸蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)單元；并且2)?；酋０?部分，這些被認(rèn)為是本 發(fā)明的部分。具有絲氨酸蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)單元的化合物包括但不局限于下列出版物中 的化合物W0 97/43310， US 20020016294， WO 01/81325， W002/08198, WO 01/77113， WO 02/08187，WO 02/08256，WO 02/08244，W003/006490, W0 01/74768，W0 99/50230，W0 98/17679, W0 02/48157，US 20020177725, W0 02/060926, US 20030008828, W0 02/48116， W001/64678, W0 01/07407, W0 98/46630, W0 00/59929, W0 99/07733, W000/09588, US 20020016442, W0 00/09543, W0 99/07734，US 6, 018, 020, W0 98/22496，US 5, 866, 684, W0 02/079234, W0 00/31129, W0 99/38888, W0 99/64442, W0 2004072243，和 W0 02/18369，在 此引入作為參考。因此，可以改進(jìn)上述出版物中的任何化合物或它們的衍生物，以具有酰基磺酰胺 部分。任何這種化合物屬于本發(fā)明范圍。例如，在W0 02/18369 (p. 41)中的化合物A: 可以經(jīng)過改進(jìn)，以提供下列的本發(fā)明化合物 其中m是1或2，U是一條鍵或NR17，且R17如本文實(shí)施方案中的任一項(xiàng)所定義。按照式I、式II或式IV的化合物的實(shí)施方案，Rn 是 H;并且R12 是(CfQ-烷基，(C3-C1Q)-環(huán)烷基，[ (C3-C10)-環(huán)烷基]-(CrC12)-烷基，(C6-C1Q)-芳基，(C6-C10) _ 芳基-(CfC》烷基，(C3-C1Q)-雜環(huán)基，(C6-C10) _ 雜環(huán)基 _ (CfC》烷基，(C5-C1Q)-雜芳基，或
53
沁-(1(1)-雜芳基-((「(6)-烷基。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R12是異丁基、環(huán)己基、環(huán)己基
甲基、芐基或苯乙基。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，Rn 是(CfQ)-燒基，(C3-C1Q)-環(huán)烷基，[ (C3-C10)-環(huán)烷基]-(CrC12)-烷基，(C6-C1Q)-芳基，(C6-C10) _ 芳基-(CfC》烷基，(C3-C1Q)-雜環(huán)基，(C6-C10)-雜環(huán)基-(CfC》烷基，(C5-C1Q)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(CfC》-烷基；并且R12 是 H。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，Rn,和R12是H。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是 原子團(tuán)是 按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是 按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，原子團(tuán)是 按照式i、式ii或式iv的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是 按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，
原子團(tuán)是 其中n是0或1，且Z和Z'是S或0。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是 其中每個(gè)B獨(dú)立地形成3至20元碳環(huán)或雜環(huán)系；其中每個(gè)環(huán)B既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、0、S、S0或S02 ；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6_C1Q)芳基、(C5_C1Q)雜芳基、(C3_C1Q)環(huán)烷基或(C3_C1Q)雜 環(huán)基稠合；并且
其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，環(huán)系是 其中每個(gè)環(huán)C、D和E如以上環(huán)B的定義，Z3是碳原子，-CHR' -N-，-HN_CR'-或-CHR ‘-CHR' -，-0-CHR' -，-S-CHR' -，-SO-CHR' -，-S02_CHR' _，或_N_。在另一個(gè)實(shí)施方案中， R'是(C「C12)-脂族基團(tuán)、(C6-C1Q)-芳基、(C6-C1Q)芳基-(CfCj-脂族基團(tuán)或(C3-C10)_環(huán) 烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R'是(CrQ-烷基或(C3-C7)_環(huán)烷基。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，環(huán)C選自 其中R是
(C1-C12)-脂族基團(tuán) _， (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，(C6-Cltl)-芳基 _，或(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，環(huán)C選自 其中R是(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，(C6-Cltl)-芳基 _，或(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，環(huán)D選自 其中R是(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，(C6-Cltl)-芳基 _，或(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，環(huán)D選自 其中R是
(C1-C12)-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_，(C6-Cltl)-芳基 _，或(C6-C10) _ 芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán) _。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，環(huán)A和B與其所連接的環(huán)一 起包括 按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是 按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是
按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是 其中每個(gè)B獨(dú)立地形成3至20元碳環(huán)或雜環(huán)系；其中每個(gè)環(huán)B既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、ΝΗ、0、S、SO或SO2 ；其中，在環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-Cltl)芳基、(C5-Cltl)雜芳基、(C3-Cltl)環(huán)烷基或(C3-Cltl)雜 環(huán)基稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代。按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是
按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，
原子團(tuán)是 按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是 按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是 其中B形成3至20元碳環(huán)或雜環(huán)系；其中每個(gè)環(huán)B既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、0、S、S0或S02 ；其中，在環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C1(1)芳基、(C5-C1(1)雜芳基、(C3-C1(1)環(huán)烷基或(C3-C1(1)雜 環(huán)基稠合；其中，在碳環(huán)或雜環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代。按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案， 原子團(tuán)是 在上述原子團(tuán)中，Rn變量是H。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，Rn和R12與它們所鍵合的原子一起形成6至10元單或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)系；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和S02 ；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基。任一環(huán)系可以是被取代的，如本文所列。在式I、式II或式IV的化合物的一個(gè)實(shí) 施方案中，環(huán)取代基是氧代、氟、二氟(尤其是相鄰的二氟)和羥基。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 下列環(huán)系
和 任選被氧代、氟、二氟(尤其是相鄰的二氟)和羥基取代；且其中環(huán)B是5元碳環(huán)， 任選具有一個(gè)不飽和鍵。
在式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，雜原子選自N、NH、0、SO和
so2。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R5,是H，且R5是(CfC》-烷 基，其中烷基任選被氟或-SH取代。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，(Ci-C；)-烷基被1至3個(gè)氟 基團(tuán)取代。

按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R5和R5,獨(dú)立地是
按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R5，是H，且R5是

按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R5和R5，是
或按照式
R13 是
(crc6)-
(C3_C10)
[(C3_C10
(C6_C10)
(C6_C10)
(C3_C10)
(C6_C10)
(C5-C10)
(C5-C10)
其中R13
其中r13
(C5-C1Q)-雜芳基-(Ci-Q-烷基；
以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所替代。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R13,是氫，且R13是 按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R13是: 按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，Ri是
(CrQ-~焼基，
(C3_C10)-環(huán)烷基，
[(C3~Clc)-環(huán)烷基]-(crc12)-烷基，
(C6_C10)_方基？
(C6_C10)~方基_(C「C6)焼基，
(C3_C10)-雜環(huán)基，
(C6_C10)-雜環(huán)基-(crc6)烷基，
-雜芳基，或
-雜芳基-(Ci-Ce)-烷基;其中禮任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代；并且其中隊(duì)中的至多3個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以被選自0、NH、S、SO或S02的雜原子 以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所替代。按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，是氫，且禮是 按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，是按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T選自(C6-C1(1)-芳基，(C6-C1Q)-芳基 _(C「C12)脂族基團(tuán)，(C3-C10) _環(huán)烷基或-環(huán)烯基，[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(CrC12)-脂族基團(tuán)，(C3-C1(1)-雜環(huán)基，(C3-C10) _ 雜環(huán)基 _ (CrC12)-脂族基團(tuán)，(C5-C1(1)雜芳基，或(C5-C10)雜芳基 _ (CfC12)-脂族基團(tuán)，其中每個(gè)T可以任選被至多3個(gè)J取代基取代。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T是(C5-C1(l)雜芳基，其中T 任選被至多3個(gè)J取代基取代。按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T是 按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T是 按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T是 按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T是 按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T含有至少一個(gè)選自-NH2、-NH-、-0H 和"SH的氫鍵供體部分。按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T是
其中
T任選被至多3個(gè)J取代基取代，其中J如在權(quán)利要求1中所定義；
Z獨(dú)立地是0、S、NR1(1、C(R1(1)2，其中R1(1如權(quán)利要求1中所定義；
n獨(dú)立地是1或2;并且
=獨(dú)立地是單鍵或雙鍵。
按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T是 其中T任選被至多4個(gè)J取代基取代，其中J如在權(quán)利要求1中所定義；2獨(dú)立地是0、5、殿1(1、(0 1(1)2、50、502，其中1 1(1如權(quán)利要求1中所定義；n獨(dú)立地是1或2;并且r^獨(dú)立地是單鍵或雙鍵。按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T是


其中
T任選被至多4個(gè)J取代基取代，其中J如在權(quán)利要求1中所定義；并且 2獨(dú)立地是0、5、殿1(1、(0 1(1)2、50、502，其中R10如權(quán)利要求1中所定義。 按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，T是

按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，V-R-T選自 按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，V-R-T是 其中一個(gè)R17是氫；并且一個(gè) R17 是(CfCj-脂族基團(tuán)(CrC10) _ 芳基-(CfC12)脂族基團(tuán) _，或(C6-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基_ ；其中R17中的至多3個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以被選自0、N、NH、S、S0或S02的雜原 子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所替代；并且其中R17任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代。按照式I或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，V-R-T是 按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R2如果存在，且R4和R8每個(gè) 獨(dú)立地是H或(Q-C》-烷基。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R2如果存在，且R4和R8每個(gè) 是Ho按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R8是氫，V是-C(0)-，R是一 條鍵，且T如本文實(shí)施方案中的任一項(xiàng)所定義。按照式IV的化合物的一個(gè)實(shí)施方案，R8是氫，W如本文實(shí)施方案中的任一項(xiàng)所定義，V是-C(0)-，R是氧，且T選自(CfCj-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基，或[ (C3-C10)-環(huán)烷基或_環(huán)烯基]-(CrC12)-脂族基團(tuán)。按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，W是 其中R17 是氫-，(CfCj-脂族基團(tuán) _，(C3-C1(1)-環(huán)烷基-或環(huán)烯基_，[ (C3-C10)-環(huán)烷基_或環(huán)烯基]_ (CfC12)-脂族基團(tuán)_，(C6-C10)-芳基 _，(C6-C1(1)-芳基 _(C「C12)脂族基團(tuán) _，(C3-C1Q)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(CrC12)-脂族基團(tuán) _，(C5-C1(1)雜芳基 _，或(C5-C10)雜芳基-(CrC12)-脂族基團(tuán) _，或其中與同一氮原子鍵合的兩個(gè)R17基團(tuán)可以與氮原子一起任選地構(gòu)成(C3-C1(1)-元 飽和或部分不飽和的、除該氮之外具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0和S02的其他雜原子的 雜環(huán)系；其中R17任選被至多3個(gè)J取代基取代。按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，W是 其中R17 是(CfCj-脂族基團(tuán) _，(C3-C10)-環(huán)烷基_或環(huán)烯基_，[ (C3-C10)-環(huán)烷基_或環(huán)烯基]-(C「C12)-脂族基團(tuán)_，(C6-C10)-芳基 _，(C6-C10) _ 芳基-(CrC12)脂族基團(tuán) _，(C3-C1(l)-雜環(huán)基 _，(C3-C10)-雜環(huán)基 _ (C「C12)-脂族基團(tuán) _，(C5-C1(1)雜芳基 _，或
85
(C5-C10)雜芳基 _ (CfC12)-脂族基團(tuán) _，或其中與同一氮原子鍵合的兩個(gè)R17基團(tuán)與該氮原子一起任選地構(gòu)成(C3_C1Q)-元飽 和或部分不飽和的、除該氮之外具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0和S02的其他雜原子的雜 環(huán)系，其中所述環(huán)任選被至多3個(gè)J取代基取代；并且其中R17任選被至多3個(gè)J取代基取代。按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，W是 其中R17 是(C6-C1(1)-芳基 _，(C6-C10) _ 芳基-(CrC12)脂族基團(tuán)-，(C5-C10)雜芳基 _，或(C5-C10)雜芳基 _ (CrC12)-脂族基團(tuán) _，其中R17任選被至多3個(gè)J取代基取代。按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，W是 其中R17 是(C6-C1Q)-芳基 _，(C6-C10) _ 芳基-(CrC12)脂族基團(tuán) _，(C5-C10)雜芳基 _，或(C5-C10)雜芳基 _ (CrC12)-脂族基團(tuán) _，且R17是未取代的。按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，W是: 其中R17 是(Q-Q。)-芳基 _，(C6-C10) _ 芳基-(C「C12)脂族基團(tuán) _，其中R17任選被至多3個(gè)J取代基取代。按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，W是: 且R17是未取代的。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，J是鹵 素，-OR'，-NO2，-CF3，-OCF3，-R'，氧代，1，2-亞甲基二氧基，-N(R' )2,-SR' ,-SOR'，_S02R ‘,-C (0)R'，-C00R' -C0N(R' )2，_N(R' )C0R'，-N(C0R' )C0R'，_CN，或-S02N(R' )2。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，J2是鹵 素，-OR'，-NO2，-CF3，-OCF3，-R'，氧代，1，2-亞甲基二氧基，-N(R' )2,-SR' ,-SOR'，_S02R ‘,-C(0)R'，-C00R' -C0N(R' )2，_N(R' )C0R'，-N(C0R' )C0R'，_CN，或-S02N(R' )2。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，在J和J2中，鹵素是氯或氟。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，鹵素是氟。按照式I或式II的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，、是H。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R13，是H。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，Rn,是H。按照式I、式II或式IV的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R12是H。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種制備本發(fā)明化合物的方法。這些方法描述在 反應(yīng)路線和實(shí)施例中。按照式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，該化合物是本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并因此可以以消旋體和外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單一非對(duì)映體的形式出現(xiàn)。很明顯，這些化合物 的所有這類異構(gòu)形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。每個(gè)立體異構(gòu)的碳可以是R或S構(gòu)型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有化合物1-3中所描述的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)。上述列舉的實(shí)施方案中的任一項(xiàng)，包括上述種類中的那些實(shí)施方案，可以組合產(chǎn) 生本發(fā)明的另一種實(shí)施方案。隨后用于反應(yīng)路線、制備和實(shí)施例中的縮寫是THF:四氫呋喃DMF:N，N_ 二甲基甲酰胺EtOAc:乙酸乙酯AcOH:乙酸NMM :N-甲基嗎啉NMP :N-甲基吡咯烷酮EtOH:乙醇t-BuOH 叔丁醇Et20:乙醚DMS0:二 甲亞砜DCCA: 二氯乙酸DIEA 二異丙基乙胺MeCN 乙腈TFA:三氟乙酸DBU 1，8- 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] ^^一 _7_ 烯DEAD 氮雜二羧酸二乙酯HOBt 1-羥基苯并三唑水合物HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑EDC 1-(3- 二甲基氨基丙基)_3_乙基碳酰亞胺鹽酸鹽Boc 叔丁氧羰基Boc20 二碳酸二叔丁基酯Cbz 芐氧羰基Cbz-Cl 氯甲酸芐基酯
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
Chg:環(huán)己基甘氨酸2)H2, 10% Pd/C, EtOH ⑶重復(fù)步驟1和2 ^ l)T-COOH,
PyBrOP, DIEA, DMF orT-COCl, DIEA, DMF
CN 101857631 Ai^. ^ ^58/78 頁t-BG 叔丁基甘氨酸mCBPA 3_氯過苯甲酸DAST 三氟化(二乙基氨基)硫TEMPO :2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基PyBOP 三(吡咯烷基)溴化磷鐺六氟磷酸鹽TBTU或HATU :2_ (1H-苯并三唑基)_1，1，3，3_四甲基脲鐺四氟硼酸鹽DMAP 4- 二甲基氨基吡啶AIBN:2,2'-偶氮二異丁腈DMEM 杜爾貝科(Dulbecco，s)最低必需培養(yǎng)基PBS:磷酸緩沖鹽水rt 或 RT:室溫0N:過夜ND:不確定MS:質(zhì)譜LC:液相色譜常規(guī)合成方法通常，本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。下面的反應(yīng)路 線1-19舉例說明了本發(fā)明化合物的合成路線。，可以利用對(duì)于普通熟練的有機(jī)化學(xué)工作者 來說顯而易見的其它同等的反應(yīng)路線合成各種分子部分，如下面常規(guī)反應(yīng)路線和隨后的制 備實(shí)施例所舉例說明的那樣。反應(yīng)路線1 上述反應(yīng)路線1提供了用于制備式I、式II或式IV的化合物的常規(guī)途徑，其中T、 Ri、R3、R17和環(huán)B如本文實(shí)施方案中的任一項(xiàng)所定義。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，按照反應(yīng) 路線1可以制備式IV的化合物，其中在化合物組裝期間偶聯(lián)了一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。
反應(yīng)路線2 上述反應(yīng)路線2提供了用于制備式I、式II或式IV化合物的另一種常規(guī)途徑，其 中KRpRyR17和環(huán)B如本文實(shí)施方案中的任一項(xiàng)所定義。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，按照 反應(yīng)路線2可以制備式IV的化合物，其中在化合物組裝期間偶聯(lián)了一個(gè)較小的CBz-Xaa-OH基團(tuán)。反應(yīng)路線3 與上述反應(yīng)路線3組合，反應(yīng)路線1或2提供了另一種用于制備式I、式II或式 IV化合物的一般方法。反應(yīng)路線4 與上述反應(yīng)路線4相組合，反應(yīng)路線1或2提供了另一種用于制備式I、式II或式 IV化合物的一般方法。 與上述反應(yīng)路線5相組合，反應(yīng)路線1或2提供了另一種用于制備某些式I、式II 或式IV化合物的一般方法。反應(yīng)路線6 與上述反應(yīng)路線6相組合，反應(yīng)路線1或2提供了另一種用于制備式I、式II或式 IV化合物的常規(guī)途徑。反應(yīng)路線7 與上述反應(yīng)路線7相組合，反應(yīng)路線1或2提供了另一種用于制備某些式I、式II 或式IV化合物的一般方法。反應(yīng)路線8: 與上述反應(yīng)路線8相組合，反應(yīng)路線1或2提供了又一個(gè)用于制備式I、式II或式 IV化合物的一般方法。反應(yīng)路線9
92 與上述反應(yīng)路線9相組合中，反應(yīng)路線1或2提供了一種用于制備式I、式II或式 IV化合物的一般方法。反應(yīng)路線10 與上述反應(yīng)路線10相組合，反應(yīng)路線1或2提供了一種用于制備式I、式II或式 IV化合物的一般方法。反應(yīng)路線11

與上述反應(yīng)路線11相組合，反應(yīng)路線1或2提供了一種用于制備式I、式II或式 IV化合物的一般方法。反應(yīng)路線12 反應(yīng)路線12描述了使人感興趣的另一種P2的合成路線。與上述反應(yīng)路線12相 組合，反應(yīng)路線1或2提供了一種用于制備式I、式II或式IV化合物的一般方法。反應(yīng)路線13
上述反應(yīng)路線 13 提供了一種使用 Bioorg. & Med. Chem.，11,pp. 2551-2568(2003) 中所描述的方法來制備氨基磺酰胺6a的合成反應(yīng)路線。反應(yīng)路線14 上述反應(yīng)路線14提供了一種用于制備化合物的常規(guī)途徑，化合物中V-R-T如上所 述，且R17如本文實(shí)施方案的任一項(xiàng)中所述。其中，可商業(yè)購買的胺與磺酰氯縮合，然后在堿 性條件下水解，形成中間體酸。使用反應(yīng)路線1或2列出的方法，酸可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀 或式IV的化合物。反應(yīng)路線15 上述反應(yīng)路線15提供了制備式I化合物的常規(guī)途徑，其中V-R-T如上所述， 札7和禮如本文實(shí)施方案中的任一項(xiàng)所述。其中，按照Kempf，D. J.等人T. Med. Chem., PP. 320-330(1993)所描述的方法，可商業(yè)購買的氨基酸酯30轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的N-氯磺?；?31。31與可商業(yè)購買的胼32偶聯(lián)，而后水解得到酸34。使用上述反應(yīng)路線1和2列出的 方法，酸34可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，式IV的化合物可以按照 這種方法和在反應(yīng)路線1和2中所描述的方法、使用合適的原料來制備。例如，在上述反應(yīng) 路線中，化合物30中的隊(duì)被R13替代，其中R13如本文實(shí)施方案中的任一項(xiàng)所述。反應(yīng)路線16 上述反應(yīng)路線16提供了制備化合物的常規(guī)途徑，其中V-R-T如上所述，且R17和禮 如本文實(shí)施方案中的任一項(xiàng)所述。氯代酯37是桉照T. Org. Chem. ,pp. 2624-2629(1979)所 描述的方法制備的。可商業(yè)購買的氨基叔丁基酯36與氯化物37偶聯(lián)得到磺酰胺38?；?合酯38的堿性水解、而后與可商業(yè)購買的胺39偶聯(lián)，得到中間體酯40。用一當(dāng)量的mCBPA 氧化得到亞砜41，其中V是-S (0)廠?；蛘?，用兩個(gè)當(dāng)量的mCBPA氧化得到砜41，其中V是_S(0)2_。叔丁基酯40的酸 性水解得到酸41，可以按照上述反應(yīng)路線1和2列出的方法進(jìn)一步將其加工為式I或式II 的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，式IV的化合物可以按照這種方法和在反應(yīng)路線1和 2中所描述的方法、使用合適的原料來制備。例如，在上述反應(yīng)路線中，化合物36中的隊(duì)被 R13替代，其中R13如本文實(shí)施方案中的任一項(xiàng)所述。
反應(yīng)路線17
兩性離子 6a上述反應(yīng)路線17提供了一種由可商業(yè)購買的起始原料(6b)制備化合物2的途徑。反應(yīng)路線18 反應(yīng)路線18提供了由中間體8a制備化合物1的常規(guī)途徑。中間體8a是按照列 于反應(yīng)路線17中的方法、使用合適的Boc保護(hù)的氨基酸代替Cbz保護(hù)的氨基酸來制備的。反應(yīng)路線19 上述反應(yīng)路線19 提供了一種使用 T. Med. Chem. ,33 (9) pp. 2437-2451(1990)中所 描述的方法來制備氨基亞磺酰胺中間體44的合成反應(yīng)路線。使用反應(yīng)路線1或2列出的 方法，中間體44可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀、式II或式IV的化合物。通過上述反應(yīng)路線1和2制備各種其它任選被取代的多環(huán)氮雜雜環(huán)基中間體來制 備式I、式II或式IV的化合物，可以通過PCT出版物W002/18369(引用作為參考)中描述 的方法來完成。各種3、4和5-取代的脯氨酸類似物，既可以商業(yè)購買、也可以按照已知的文獻(xiàn)方 法制備。例如，某些使人感興趣的3-取代的脯氨酸類似物，可以按照H0lladay，M.W.等人， T. Med. Chem.，34，pp. 457-461 (1991)的方法來制備。另外，各種3，4-二取代的脯氨酸類似 物可以按照Kanamasa，S.等人，丄Org. Chem, 56, pp. 2875-2883(1991)的方法來制備。在涉 及3、4或5-取代的脯氨酸或3，4_ 二取代的脯氨酸的每個(gè)合成法中，可以通過上述在制備 式I、式II或式IV化合物的反應(yīng)路線1或2中所定義的途徑，將中間體進(jìn)一步進(jìn)行加工。盡管在下面描繪和描述了某些實(shí)施方案，應(yīng)理解，本發(fā)明的化合物可以按照通常 上面描述的方法、使用通常對(duì)于普通技術(shù)人員可獲得的起始原料進(jìn)行制備。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種包含式I、式II或式IV化合物或其藥學(xué)可接 受的鹽或其鹽的混合物的藥物組合物。按照另一個(gè)實(shí)施方案，式I、式II或式IV的化合物， 以有效減少加載到樣品或在患者中的病毒的量存在，其中所述病毒將病毒生活周期所必需 的絲氨酸蛋白酶編碼，以及可藥用載體。如果在這些組合物中使用本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選那些鹽衍生自無 機(jī)或有機(jī)酸和堿。包括在這種酸性鹽之中的是下列乙鹽酸，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸 鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷_丙 酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸 鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺 酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酯酸鹽(pectinate)，過硫酸鹽，3_苯 基_丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和 十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿 成的鹽例如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺，和與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等等成的鹽。同樣，含有堿性氮的基團(tuán)可以用低級(jí)烷基鹵化物類試劑進(jìn)行季銨化，例如甲基、乙 基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽，長 鏈鹵化物例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯、溴和碘，芳烷基鹵化物，例如芐基和苯乙 基溴及其它。從而得到水或油溶的或可分散的產(chǎn)物。在本發(fā)明的組合物和方法中使用的化合物，也可以通過添加合適的官能團(tuán)來進(jìn)行 改進(jìn)，這樣可以增加有選擇性的生物學(xué)特性。這種改進(jìn)在本領(lǐng)域是已知的，并且包括那些可 提高對(duì)于所給予的生物學(xué)體系(例如血液，淋巴系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物學(xué)滲透、提高 口服有效率、提高溶解性以便通過注射給藥、改變新陳代謝和改變排泄速率的改進(jìn)?？梢栽谶@些組合物中使用的藥學(xué)可接受的載體包括，但不局限于離子交換樹脂， 氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽，甘氨酸，山 梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解液，例如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯基吡咯烷酮，纖維 素-基物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，石蠟，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共 聚物，聚乙二醇和羊毛脂。按照另一個(gè)實(shí)施方案，將本發(fā)明的組合物進(jìn)行配制，用于哺乳動(dòng)物的藥學(xué)給藥。在 一個(gè)實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是人。本發(fā)明的這種藥物組合物可以通過口服、胃腸外、吸入噴霧劑、局部、直腸、鼻、含 服、陰道或通過嵌入式儲(chǔ)庫進(jìn)行給予。本文中使用的術(shù)語“腸胃外的”包括皮下的、靜脈內(nèi) 的、肌肉內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、滑液內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、鞘內(nèi)的、肝內(nèi)的、損害內(nèi)的和顱內(nèi)的注射或輸 液技術(shù)。優(yōu)選，組合物以口服或靜脈內(nèi)的方式給予。本發(fā)明組合物的無菌注射形式可以是水性的或油性的懸浮液。這些懸浮液可以按 照本領(lǐng)域已知的技術(shù)、使用合適的分散或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌注射制劑還可以是 在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3_ 丁二醇 中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外， 通常使用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油 包括合成的單_或二酸甘油酯。脂肪酸，例如油酸和其甘油脂衍生物可有效用于注射劑的 制備，例如天然的藥學(xué)-可接受的油類，比如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形 式。油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似的分散 劑，它們通常用在藥學(xué)可接受的劑型包括乳劑和懸浮液的制劑中。為制劑的目的也可以使 用其它通常使用的表面活性劑，例如Tweens、Spans及其它乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑，它 們通常用于制備藥學(xué)可接受的固體、液體，或其它劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，每天大約0. 01和大約100mg/kg體重之間的本文描述的蛋白 酶抑制劑化合物的劑量水平，可有效用于抗病毒的預(yù)防和治療的單療法，尤其是抗HCV介 導(dǎo)的疾病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每天大約0. 5mg/kg和大約75mg/kg體重之間的本文描述 的蛋白酶抑制劑化合物的劑量水平，可有效用于抗病毒的預(yù)防和治療的單療法中，尤其是 抗HCV介導(dǎo)的疾病。典型地，本發(fā)明的藥物組合物每天給藥約1到約5次，或者連續(xù)輸液。 這樣的給藥方式可用于慢性的或急性的療法?？梢耘c載體材料結(jié)合以制備單一劑型的活性 組分的量可根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥方式加以改變。典型的制劑將含有約5%到約 95%的活性化合物(w/w)。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的制劑含有約20%到約80%的活性化 合物。當(dāng)本發(fā)明的組合物包括式I、式II或式IV化合物與一種或多種另外的治療劑或預(yù) 防劑的聯(lián)用時(shí)，化合物和另外的藥劑兩者的劑量水平應(yīng)該在單一療法給藥方案通常給藥劑 量的約10%到100%之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，另外的藥劑應(yīng)該以單療法方案中通常給 藥劑量的約10至80%之間的劑量水平存在。本發(fā)明的藥物組合物可以以任一口服可接受的劑型包括但不限于膠囊、片劑、水 懸浮液或溶液劑的形式口服給藥。在用于口服使用的片劑的情況下，通常使用的載體包括 乳糖和玉米淀粉。也可典型地加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對(duì)于以膠囊的形式口服給藥，有 用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)需要口服使用水懸浮液時(shí)，活性組分與乳化劑 和懸浮劑相結(jié)合。如果需要的話，也可以加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑?；蛘弑景l(fā)明的藥物組合物可以以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過將試劑與合適的無刺激性的賦形劑混合來制備，所述賦形劑在室溫下是固體，但在直 腸溫度下是液體，因此能在直腸中融化以釋放藥物。這種材料包括可可脂，蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物也可以局部給予，特別是當(dāng)治療的靶位包括通過局部施用易 達(dá)到的部位或器官的時(shí)候，包括眼病、皮膚疾病或下部腸道疾病。可容易地制備對(duì)于每個(gè)這 些部位或器官的合適的局部制劑。用于下部腸道的局部施用可以以直腸栓制劑(參見上面)或合適的灌腸制劑的形 式來實(shí)施。也可以使用局部-透皮貼片。就局部施用而言，藥物組合物可以配制成含有懸浮于或溶于一種或多種載體中的 活性組分的合適油膏形式。用于本發(fā)明化合物的局部給藥的載體包括但不局限于礦物油， 液體礦脂，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蠟和水。或者，可以將藥物組 合物配制成含有懸浮于或溶于一種或多種藥學(xué)可接受的載體中的活性組分的合適的洗劑 或乳膏劑。合適的載體包括但不局限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，聚山梨酸酯60， 鯨蠟基酯蠟，鯨蠟硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。就眼科用途而言，不論是否有防腐劑例如苯扎氯銨存在，藥物組合物可以在等滲 的、PH值調(diào)節(jié)的無菌的生理鹽水中配制成微粉化懸浮液，優(yōu)選在等滲的、pH值調(diào)節(jié)的無菌 生理鹽水中配制成溶液?；蛘撸瑢?duì)于眼科用途，可以將藥物組合物在油膏比如石蠟油中配 制。本發(fā)明的藥物組合物也可以通過鼻用氣霧劑或吸入劑的方式給予。這樣的組合物 是按照藥物制劑領(lǐng)域所熟知的技術(shù)來制備的，并且可以制成生理鹽水溶液，采用苯甲醇或 其它合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或其它常規(guī)的增溶或 分散劑。 在一個(gè)實(shí)施方案中，將藥物組合物配制成口服的形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物另外包括另一種抗病毒藥劑，優(yōu)選抗HCV 藥劑。這種抗病毒藥劑包括，但不局限于免疫調(diào)節(jié)劑，例如a-、0-、和干擾素，聚乙 二醇化衍生的干擾素_a化合物，和胸腺素；其它抗病毒藥劑，例如病毒唑，氨基三環(huán)癸烷， 和汰比夫定(telbivudine)；其它丙型肝炎蛋白酶的抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A 抑制劑)；HCV生活周期中的其它靶的抑制劑，包括螺旋酶和聚合酶抑制劑；內(nèi)部核糖體通 道抑制劑；廣譜病毒抑制劑，例如IMPDH抑制劑(例如，美國專利5,807,876,6,498, 178、 6，344，465、6，054，472、W0 97/40028、W0 98/40381、WO 00/56331 中的化合物，和霉酚酸和 它們的衍生物，包括但不限于VX-497，VX-148，和/或VX-944)；或上述任一項(xiàng)的聯(lián)用。參 見 W. Markland 等人，Antimicrobial Mntiviral Chemotherapy, 44, p. 859(2000)和美國 專利 6，541，496. 本文中使用下列定義(到本申請(qǐng)的申請(qǐng)日期為止，關(guān)于產(chǎn)品的商標(biāo)是存在的)?！?Peg-Intron “是指 PEG- INTR0N ，peginteferon a -2b，得自于 Schering Corporation, Kenilworth, NJ ；“ Intron “是指 INTR0N- A ,干擾素 a _2b，得自于 ScheringCorporation， Kenilworth, NJ ；“病毒唑”是指利巴韋林(1- 0 -D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，得自于 ICN Pharmaceuticals, Inc. , Costa Mesa, CA ；描述在 Merck Index, entry 8365, Twelfth Edition 中；也可以以REBETR0L 得自于 Schering Corporation, Kenilworth, NJ，或以 C0PEGASUS 的商標(biāo)得自于 Hoffmann-La Roche, Nut ley, NJ ；丨‘Pagasys“是指 PEG AS YS ,聚乙二醇干擾素 a -2a,得自于 Hoffmarm-La Roche, Nut ley, NJ ；“ Roferon"是指ROFERON ,重組體干擾素 a-2a，得自于 Hoffmann-La Roche, Nut ley, NJ ；“ Berefor “是指 BEREFOR ,干擾素 a 2，得自于 Boehringerlngelheim Pharmaceutical, Inc. , Ridgefield, CT ；SUMIFERON , —種天然a干擾素例如Sumiferon的純凈混合物，得自于 Sumitomo, Japan ；WELLFERON ，干擾素 a nl，得自于 Glaxo—Wellcome LTd. , GreatBritain ；ALFERON ，由Interferon Sciences制備的天然a干擾素的混合物，得自于 Purdue Frederick Co.，CT ；本文中使用的術(shù)語“干擾素”是指高度同源種特異性蛋白質(zhì)的家族成員，其可以 抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖，并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，例如干擾素a、干擾素3或干擾素Y。The Merck Index,entry 5015，TwelfthEdition。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，干擾素是a-干擾素。按照另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明 的聯(lián)合治療采用天然的a干擾素2a?；虮景l(fā)明的聯(lián)合治療采用天然的a干擾素2b。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療聯(lián)合治療采用重組體a干擾素2a或2b。在又一個(gè)的實(shí) 施方案中，干擾素是聚乙二醇化a干擾素2a或2b。適合于本發(fā)明的干擾素包括(a) INTRON- A (干擾素 _ a 2B，Schering Plough)，(b) PEG-INTRON ,(c) PEGASYS ,(d) ROFERON ,(e) BEREFOR ,(f) SUMIFERON ,(g) WELLFERON ,(h)共有 a 干擾素，得自于 Amgen，Inc.，Newbury Park, CA,⑴ALFER0N ；
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(j) YIRAFERON ;(k) INFERGEN 。正如熟練的技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的那樣，優(yōu)選口服給予蛋白酶抑制劑。一般干擾素 不能口服給藥。然而，本文對(duì)于本發(fā)明方法或組合物的任何具體劑型或方式?jīng)]有限制。因 此，按照本發(fā)明的聯(lián)合應(yīng)用中的每個(gè)組份可以以分別、一起或其任一組合的形式給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，蛋白酶抑制劑和干擾素是在分離的劑型中給予的。在一個(gè)實(shí) 施方案中，任一另外的藥劑是作為單一劑型的一部分與蛋白酶抑制劑一起給予的，或作為 分開的劑型給予。因?yàn)楸景l(fā)明涉及化合物的聯(lián)合應(yīng)用，每個(gè)化合物的具體量可以取決于組 合物中的每個(gè)其它化合物的具體量。正如熟練的技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的那樣，干擾素的劑量 一般按IU計(jì)量(例如大約4百萬IU至大約12百萬IU)。相應(yīng)地，可以在組合物中與本發(fā)明的化合物一起使用的藥劑(不論是否充 當(dāng)免疫調(diào)節(jié)劑或者其它)包括，但不局限于干擾素-a2B(INTR0N-A ,SChering Plough) ；REBETRON (Schering Plough，干擾素-a 2B+病毒唑)；聚乙二醇化的干擾 素 a (Reddy, K. R.等人，〃 Efficacy and Safety of Pegylated(40-kd)interferon alpha_2acompared with interferon alpha_2a in noncirrhotic patients withchronic hepatitis C (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001)；復(fù)合干擾素(Kao，J. H.，等人， Efficacy of Consensus Interferon in theTreatement of Chronic Hepatitis" J. Gastroenterol. Hepatol.15, pp. 1418-1423 (2000), interferon-alpha 2A(Roferon A ； Roche), lymphoblastoid or" natural" interferon ；interferon tau(Clayette, P.等 人’ "IFN-t au, A New Interferon Type I with Antiretroviralactivity" Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559(1999)；白介素 2 (Davis，G. L.等人，“Future Options for the Management ofHepatitis C. " Seminars in Liver Disease,19,pp. 103-112(1999)； 白介素 6(Davis 等 人’ "Future Options for the Management ofHepatitis C. “ Seminars in Liver Disease 19，pp. 103-112(1999)；白介素 12 (Davis，G. L.等 人’ "Future Options for the Managementof Hepatitis C. " Seminars in Liver Disease, 19，pp. 103-112(1999)；病毒唑；并且增加1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答進(jìn)展的那些化合 物(Davis 等人，"Future Options for the Management of Hepatitis C. " Seminarsin Liver Disease, 19, pp. 103-112(1999)。干擾素可以通過產(chǎn)生直接的抗病毒效果和/或通 過調(diào)整對(duì)感染的免疫應(yīng)答來改善病毒感染。干擾素的抗病毒效果常常通過抑制病毒滲透或 脫殼、病毒RNA的合成、病毒蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)譯和/或病毒裝配和釋放來介導(dǎo)?？梢源龠M(jìn)干擾素在細(xì)胞中的合成的化合物(Tazulakhova，E. B.等人，Russian Experience in Screening, analysis, and ClinicalApplication of Novel Interferon Inducers" J. Interferon CytokineRes. ,21pp. 65-73)包括但不局限于雙鏈 RNA，單獨(dú)或 與托普霉素和咪喹莫特相聯(lián)合(3M Pharmaceuticals ；Sauder, D.N. “ Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod " J.Am.Aca d.Dermatol.,43pp. S6-11(2000)。可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它非免疫調(diào)節(jié)或免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限 于在W0 02/18369中詳細(xì)說明的那些，將其引入到本文中作為參考(參見，例如，273頁，
1029-22行和274頁4行至276頁11行)。本發(fā)明也可以包括給予細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑。CYP抑制劑可以有效提高 被CYP抑制的化合物的肝濃度和/或提高血液水平。如果本發(fā)明的實(shí)施方案包括CYP抑制劑，可以在本發(fā)明的方法中使用任何可以提 高有關(guān)NS3/4A蛋白酶的藥物動(dòng)力學(xué)的CYP抑制劑。這些CYP抑制劑包括，但不局限于，利 托那韋(W0 94/14436)，酮康唑，醋竹桃霉素，4-甲基吡唑，環(huán)孢菌素，氯美噻唑，西米替丁， 伊曲康唑，氟康唑，咪康唑，伏氟沙明，氟西汀，奈法唑酮，舍曲林，茚地那韋，奈非那韋，安普 那韋，福沙那韋，沙奎那維，洛匹那韋，地拉韋啶，紅霉素，VX-944，和VX-497。優(yōu)選的CYP抑 制劑包括利托那韋，酮康唑，三乙酰夾竹桃霉素，4-甲基吡唑，環(huán)孢菌素，和氯美噻唑。對(duì)于 利托那韋的優(yōu)選劑型，見美國專利6，037，157和下列引用的文獻(xiàn)美國專利5，484，801，美 國申請(qǐng) 08/402, 690，和國際申請(qǐng) W0 95/07696 和 W095/09614)。測(cè)定化合物抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶活性的性能的方法是已知的(參見US 6，037，157 和 Yun，等人，Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407(1993)。為了改善病人病情，可以給予本發(fā)明的化合物、組合物或聯(lián)合用藥的維持劑量，如 果需要的話。隨后，可以將作為病征參數(shù)的給藥的劑量或次數(shù)，或兩者，降低至維持改善的 狀況的水平，當(dāng)病征已經(jīng)減輕到所需要的水平時(shí)，治療應(yīng)該停止。然而，在病征再發(fā)生的情 況下病人可能需要以長期方式的間歇療法。還應(yīng)該了解對(duì)于任一具體患者的具體劑量和治療方案取決于各種因素，包括所采 用的具體化合物的活性、年齡、體重、常規(guī)健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間、排泄速度、藥 物組合、和治療醫(yī)師的判斷和所治療的具體的疾病的嚴(yán)重程度?；钚越M分的量還取決于組 合物中的具體描述的化合物、和另外的抗病毒藥劑是否存在和性能。按照另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明通過給予所述患者本發(fā)明的藥學(xué)可接受的組合物， 提供了一種用于治療感染上以病毒生活周期所必需的病毒編碼絲氨酸蛋白酶為特征的病 毒的患者的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用來治療患有HCV感染的患者。這種 治療可以完全根除該病毒感染或降低其嚴(yán)重度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者是人。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法另外包括給予所述患者抗病毒藥劑優(yōu)選抗 HCV藥劑的步驟。這種抗病毒藥劑包括，但不局限于免疫調(diào)節(jié)劑，例如a-、0-、和Y-干 擾素，聚乙二醇化衍生的干擾素-a化合物，和胸腺素；其它抗病毒藥劑，例如病毒唑，氨基 三環(huán)癸烷，和汰比夫定；其它丙型肝炎蛋白酶的抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制 劑)；HCV生活周期中的其它靶的抑制劑，包括但不局限于螺旋酶和聚合酶抑制劑；內(nèi)部核 糖體通道抑制劑；廣譜病毒抑制劑，例如IMPDH抑制劑(例如，VX-497及公開在美國專利 5，807，876和6，498，178中的其它IMPDH抑制劑，霉酚酸和它們的衍生物)；細(xì)胞色素P-450 的抑制劑，例如利托那韋，或上述任一項(xiàng)的聯(lián)用。這種另外的藥劑可以作為包含本發(fā)明化合物與另一種抗病毒藥劑兩者的單一劑 型的一部分給予所述患者?；蛘撸硪环N藥劑可以作為多劑型的一部分、與本發(fā)明的化合 物分開給予，其中所述另一種藥劑在給予包含本發(fā)明化合物的組合物之前、一起、或之后給予。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種預(yù)處理生物學(xué)物質(zhì)的方法，所述物質(zhì)是 為給予患者設(shè)計(jì)的，包括將所述生物學(xué)物質(zhì)與包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的組合物接
103觸的步驟。這種生物學(xué)物質(zhì)包括但不局限于血液和其組分例如血漿、血小板、血細(xì)胞的亞 群等等；器官例如腎臟、肝、心臟、肺等等；精液和卵細(xì)胞；骨髓和其組分，及注入到患者中 的其它液體，例如生理鹽水、葡萄糖等等。按照另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了處理材料的方法，所述材料可以潛在地接觸 到以病毒生活周期所必需的病毒編碼絲氨酸蛋白酶為特征的病毒。該方法包括將所述物質(zhì) 與按照本發(fā)明的化合物接觸的步驟。這種材料包括，但不局限于手術(shù)器械和衣服(例如 外套，手套，圍裙，長袍，口罩，鏡片，鞋襪，等等)；實(shí)驗(yàn)室用器械和衣服(例如外套，手套，圍 裙，長袍，口罩，鏡片，鞋襪，等等)；血液收集裝置和材料；并且植入元件，例如旁通管、支架寸寸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用作實(shí)驗(yàn)室手段，來幫助分離病毒編 碼的絲氨酸蛋白酶。該方法包括下列步驟提供附著于固體載體的本發(fā)明化合物；在引起 所述蛋白酶與所述固體載體結(jié)合的條件下，將所述固體載體與含有病毒絲氨酸蛋白酶的樣 品接觸；并且從所述固體載體中洗脫出所述絲氨酸蛋白酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過該方法 分離的病毒絲氨酸蛋白酶是HCV NS3-NS4A蛋白酶。為了更充分地了解本發(fā)明，列出下面的制備和試驗(yàn)實(shí)施例。這些實(shí)施例僅僅為了 舉例說明的目的，不能看作是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例使用Bruker AMX 500儀器、在500MHz處記錄t-NMR波譜。在具有電噴射離子化 作用的、以單一 MS方式運(yùn)行的MicroMass ZQ或QuattroII質(zhì)譜儀上分析質(zhì)譜樣品。使用 液流注射(FIA)或色譜將樣品引入質(zhì)譜儀中。所有質(zhì)譜分析的流動(dòng)相由含有0.2%甲酸作 為改性劑的乙腈_水混合物構(gòu)成。本文中使用的術(shù)語“Rt(min) ”是指HPLC保留時(shí)間，以分鐘為單位，與化合物有關(guān)。 所列舉的HPLC保留時(shí)間既可以從質(zhì)譜數(shù)據(jù)獲得、也可以使用下列方法獲得儀器:Hewlett Packard HP-1050 ；柱YMCC18(Cat. No. 326289C46)；梯度/梯度時(shí)間10-90% CH3CN/H20 9分鐘，然后100% CH3CN 2分鐘；流速0. 8ml/min ；檢測(cè)器波長215nM和245nM。本文所選擇的化合物的化學(xué)名稱是使用CambridgeSoftCorporations ChemDraw Ultra , version 7. 0. 1提供的命名程序來完成的。實(shí)施例1 化合物4b和5b的制備在室溫將氯化鋁(7. 75克，0.058摩爾)懸浮在200ml無水二氯乙烷中，而后緩 慢加入乙酸酐(2. 74毫升，0.03摩爾)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，而后加入1H-吲 哚-2-羧酸乙酯(邊，5.0克，0.0264摩爾)的15毫升二氯乙烷溶液。將反應(yīng)混合物在氮?dú)?氛圍下、在40°C攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)用冰-水混合物淬滅，用水(3X)洗滌有機(jī)層。用無 水Na2S04干燥有機(jī)相，過濾并真空濃縮。在Si02上色譜分離(4%乙酸乙酯/96% CH2C12)， 得到3. 2克3-乙?；?1H-吲哚-2-羧酸乙酯迆(52% )和770毫克的5-乙酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯迆(13% )。2b ^ NMR(CDC13) 6 9. l(bs，lH)，8. 1 (d，1H)，7. 5 (m，2H)，7. 3 (s，1H)，4. 4 (q，2H)， 2. 7(s，3H)，1. 5(t，3H)ppm。3b ^H NMR(CDC13) 8 9. 3(bs, 1H) ,8. 25 (s, 1H) ,8. 1 (d，1H)，7. 6 (d，1H)，7. 2 (s，1H)， 4. 3(q，2H)，2. 7(s，3H)，1. 7 (t，3H) ppm。在60°C，將迪和墜與10% KOH在乙醇中皂化1小時(shí)，而后用1M HC1酸化，形成 3-乙?；?1H-吲哚-2-羧酸迆和5-乙?；?1H-吲哚-2-羧酸迚，產(chǎn)率分別為95%和 93%。直接使用粗品酸，不用進(jìn)一步純化。實(shí)施例2 化合物fe的制備將可商業(yè)購買的、在20毫升的CH2C12中攪拌的化合物2(1. 0g，1.0當(dāng)量)用 EDC(2. 21g，2. 5當(dāng)量)和H0Bt(l. 76g，2. 5當(dāng)量)處理。活化之后，加入苯磺酰胺(1. 45g，2. 0 當(dāng)量)和DBU(1. 38ml，2.0當(dāng)量)，并將混合物攪拌5小時(shí)。加入乙酸乙酯，用1. ON HC1、而 后鹽水洗滌有機(jī)物，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。利用硅膠純化，用5% MeOH/CH2Cl2洗脫，得 到1. 2g(73% )磺酰胺4白色固體，其具有相符的分析數(shù)據(jù)。FIAM+H = 357. 2M-H = 355. 2NMR(d6 DMSO) 8 7. 60 (m, 5H), 4. 80 (m, 1H), 1. 70 (m, 2H), 1. 40 (s, 9H), 1. 20 (m, 2H), 0. 90(t，3H)ppm。將Boc-保護(hù)的磺酰胺4(500mg，1. 0當(dāng)量)在10毫升CH2C12中用3. 5毫升4N HC1/ 二噁烷(10當(dāng)量)處理，并攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到粗品胺3，其不用 進(jìn)一步純化就可以使用。將粗品胺5在15ml的EtOH中用環(huán)氧丙烷(1. 45毫升，11. 0當(dāng)量)處理，并加熱到 50度。3小時(shí)之后，獲得所要求的兩性離子胺fe300mg(83%，2步)白色固體。NMR(d6 DMSO) 8 7. 80 (d, 2H), 7. 40 (m, 3H), 3. 30 (m, 1H), 1. 65 (m, 1H), 1. 55 (m, 1H)，1. 30(m，2H)，0. 80(s，3H)ppm。實(shí)施例3 化合物l的制備將可商業(yè)購買的(Bachem)Z-羥基脯氨酸(10g，42. 51mmol)溶解在90ml的THF(四 氫呋喃)中，并用冰水浴冷卻至0°c。通過滴液漏斗、用30分鐘向其中加入先前制備的N， N' -二異丙基-亞氨基氨基甲酸叔丁基酯(27ml，135mmol)。加入之后，除去冷卻浴，并在 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)。將反應(yīng)體積減少，然后加入乙醚，用飽和碳酸氫鈉、然后用0. 5M鹽 酸、然后用水、最后用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到15g粗品。將物質(zhì) 流過SiOjl料，用45% EtOAc-己烷洗脫，得到11.0g(81% )叔丁基酯迎無色油。NMR (CDC13，ppm) 8 7. 35 (m, 5H)，5. 2 (m, 2H)，4. 3 (m, 2H)，4. 65 (m, 3H)，2. 35 (m, 1H)，2. 1 (t，1H)，1. 35，1. 55 (旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1. 45，9H) ppm。在EtOH中混合迎，加入催化數(shù)量的10%鈀/碳，然后使用氣囊在1大氣壓的氫氣 下攪拌。12小時(shí)之后，tic顯示反應(yīng)完成，過濾催化劑，并用EtOH洗滌。將濾液濃縮并在高真 空中干燥，得到胺黃色固體，將其繼續(xù)用于下一步。將Z-Tbg-0H(8. 3g，31. lmmol)溶于NMP 中，并向其中加入 EDC(6. 0g，31. lmmol)、H0BT (4. 2g，31. lmmol)、DMAP (340mg, 2. 8mmol)，使 用冰-水浴將其冷卻至0°C。向該混合物中加入胺的NMP溶液，將反應(yīng)攪拌2天。將反應(yīng)
105物傾倒在冰中，并用0. 5N鹽酸將其酸化至pH值5，然后用EtOAc提取。將有機(jī)提取物用飽 和碳酸氫鈉、然后用水、最后用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到14. 8g粗 品。使用色譜在Si02i進(jìn)行純化，用50% EtOAc-己烷洗脫。將均相餾份濃縮，得到10.5 克的Z無色泡沫(85% )，將其按原狀用于下一步。向Z在EtOH的混合物(10. 5g，24. 16mmol)中加入催化數(shù)量的10 %鈀/碳，然 后使用氣囊在1大氣壓的氫氣下攪拌。12小時(shí)之后，tic顯示反應(yīng)完成，過濾催化劑，并 用EtOH洗滌。將濾液濃縮并在高真空中干燥，得到胺黃色固體，將其繼續(xù)用于下一步。將 Z-Chg-0H(7. 7g，26. 6mmol)溶于 NMP 中，并向其中加入 EDC(5. lg，26. 7mmol)、HOBT(3. 6g, 26. 6mmol)，使用冰-水浴將其冷卻至0°C。向該混合物中加入先前制備的胺的NMP溶液， 將反應(yīng)攪拌2天。將反應(yīng)物傾倒在冰和鹽水中，然后用EtOAc提取。將有機(jī)提取物用0.5N 鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水、最后用鹽水洗滌。將有機(jī)提取物用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到 15. 31g粗品§，將其按原狀用于下一步。向§在￡切11的溶液(5.6§，9.76讓01)中加入催化數(shù)量的10%鈀/碳，然后使用氣 囊在1大氣壓的氫氣下攪拌。12小時(shí)之后，tic顯示反應(yīng)完成，過濾催化劑，并用EtOH洗滌。 將濾液濃縮并在高真空中干燥，得到胺無定形固體，將其繼續(xù)用于下一步。將吡嗪-2-羧 酸(1. 45g, 11. 7mmol)溶于 NMP 中，并向其中加入 EDC(2. 24g, 11. 7mmol)、H0BT(1. 34g, 11. 7mmol)，使用冰浴將其冷卻至0°C。向該混合物中加入先前制備的胺的NMP溶液，將 反應(yīng)攪拌2天。將反應(yīng)物傾倒在冰和鹽水中，然后用EtOAc提取。將有機(jī)提取物用0. 5N 鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水、最后用鹽水洗滌。將有機(jī)提取物用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到 5. 3g(99%)的9無色泡沫，將其按原狀用于下一步。向殳(0. 15g，0. 28mmol)在無水THF的溶液中加入三苯基膦(0. 131g，0. 5mmol)、 2-羥基-4-氯-吡啶(65mg，0. 5mmol)、最后加入氮雜二羧酸二乙基酯(0. 100ml, 1.85mm0l)。將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)，或直至通過HPLC顯示反應(yīng)沒有§殘留為止。從 反應(yīng)中除去THF，然后將物質(zhì)在EtOAc中處理，用0. IN Na0H、0. 5N鹽酸、水、最后用鹽水洗 滌。將有機(jī)提取物用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗品叔丁基酯叢，將其按原狀用于下一步。通過在二氯甲烷中用50%三氟乙酸處理3小時(shí)，將叔丁基酯叢水解為羧酸。真空 除去溶劑，然后將殘余物用0. IN NaOH處理，并用EtOAc洗滌。用5%檸檬酸酸化水相，然后 用EtOAc提取。將得到的有機(jī)相用水、然后鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥有機(jī)提取物，真空 濃縮，得到酸11無色泡沫，將其按原狀用于下一步。將酸11 (25mg，1.0當(dāng)量)在0.5ml DMF中攪拌，用磺酰胺fe (13mg，1. 2當(dāng)量)、然 后用HATU(32mg，2.0當(dāng)量)、而后用三甲基啶(6. 6ul，1.2當(dāng)量)處理。反應(yīng)完畢后，加入乙 酸乙酯，并將有機(jī)物用1. ON HC1和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。利用制備HPLC得 到25mg(71% )的2白色固體，其具有相符的光譜數(shù)據(jù)。FIA M+H = 839. 5, M-H = 837. 9。NMR(CDC13) 6 9. 40 (s, 1H) ,8. 80 (s，1H) ,8. 60 (s, 1H) ,8. 25 (d, 1H) ,8. 10 (s， 1H)，8. 0 (d. 2H)，7. 60 (m, 1H)，7. 50 (m, 3H)，7. 15 (m, 1H)，6. 90 (m, 1H)，6. 60 (m, 1H)，5. 60 (s, 1H)，4. 60 (m, 2H)，4. 50 (m, 1H)，4. 40 (m, 1H)，4. 20 (m, 1H)，4. 00 (m, 1H)，1. 50-1. 90 (m, 9H)， 1. 20-1. 40 (m, 5H)，1. 10(m，3H)，1. 00(s，9H)，0. 90 (m, 1H) ,0. 80(t，3H)ppm。實(shí)施例4 化合物丄的制備
106
通過將94mg重鉻酸鈉二水合物與94 y L濃硫酸在276 u L水中混合來制備瓊斯試 劑。將其加入到中間體8a(0. 5g，1. 0當(dāng)量)的4. 5mL丙酮懸浮液中，導(dǎo)致橙色溶液轉(zhuǎn)變?yōu)榫G 色。加入水，并用乙酸乙酯提取3次。將有機(jī)物用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾 并濃縮。硅膠純化(用30%乙酸乙酯/己烷洗脫)得到350mg(70%)的酮11白色固體， 其具有相符的分析數(shù)據(jù)。FIA M+H = 496. 2, M-H = 494. 3。NMR(CDC 13) 6 6. 60 (d, 1H), 5. 10 (d, 1H), 4. 95 (bs, 1H), 4. 40 (m, 2H), 4. 10 (m, 1H), 3. 90 (m, 1H) ,3. 80(s，3H)，2. 95 (m, 1H) ,2. 65 (dd, 1H)，1. 60-1. 80 (m，5H)，1. 45(s，9H)，
1.10-1. 30 (m, 5H)，1. 10 (S, 9H) ppm。在冰浴中，將酮叢(3. 64g，1.0當(dāng)量)在175ml的CH2C12中冷卻，然后用1，3_丙二 硫醇(0. 798ml, 1. 1當(dāng)量)處理，而后緩慢加入BF3-0Et2(l. 07ml, 1. 15當(dāng)量)。除去冰浴， 攪拌混合物，同時(shí)通過HPLC監(jiān)控，觀察Boc基團(tuán)的除去，而后形成二噻烷。一旦完成，加入
0.54g碳酸鉀(在8ml水中)、而后加入碳酸氫鈉，使該溶液至pH值8-9。加入乙酸乙酯，將混 合物用碳酸氫鈉溶液、然后水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到3. 47g(97% ) 的二噻烷13白色固體，其具有相符的分析數(shù)據(jù)。FIA M+H = 486. 2，M-H = 483. 9匪R(CDC13) 8 4. 70 (m, 1H), 4. 60 (d, 1H), 3. 70 (s, 3H), 3. 05 (m, 1H), 2. 80 (m, 2H),
2.65(m，2H)，1. 00-2. 00 (m, 17H)，1. 05(s，9H)ppm。將吡嗪酸(537mg，l.2 當(dāng)量)、EDC (828mg，1. 2 當(dāng)量)和 HOBt (661mg，1. 2 當(dāng)量)在 15毫升CH2C12中的混合物用n (游離堿)(1.75g，1.0當(dāng)量)在CH2Cl2(3mL)中處理，并在RT 下攪拌20分鐘。加入EtOAc，用1.0N HC1、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。硅膠純 化，用40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.38g(65% )的酯M白色固體。FIA M+H = 592. 1， M-H = 590. 2。將酯ii(40mg，1. 0 當(dāng)量))在 THF 水Me0H(1.0ml 0.5ml 0.5ml)中用 Li0H(5. 5mg，2.0當(dāng)量)處理，并攪拌3小時(shí)。濃縮，加入EtOAc，并用1. ON HC1、然后鹽水洗 滌。用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到37mg(95% )游離酸15白色固體，其具有相符的分析 數(shù)據(jù)。FIA M+H = 578. 0，M-H = 576. 2。NMR (CDC13) 6 9. 40 (s, 1H), 8. 80 (s, 1H), 8. 60 (s, 1H), 8. 3 (d, 1H), 6. 75 (d, 1H), 4. 80 (m, 2H)，4. 70 (d, 1H)，4. 50 (t, 1H)，3. 75 (d, 1H)，3. 05 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，2. 75 (m, 1H)，
2.60 (m, 1H)，2. 50 (m, 1H)，1. 60-2. 20 (m, 9H)，1. 00-1. 30 (m, 5H)，1. 05 (s,9H) ppm。將兩性離子胺6a (50mg，1.0當(dāng)量)在0.5ml DMF中用酸l^(27mg，1. 2當(dāng)量)、然 后HATU(66mg，2.0當(dāng)量)和三甲基吡啶(14iil，1.2當(dāng)量)處理。反應(yīng)完畢后，加入乙酸乙 酯，并將有機(jī)物用1.0N HC1和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。利用制備HPLC得到 27mg(38% )的丄白色固體，其具有相符的分析數(shù)據(jù)。FIA M+H = 816. 5，M-H = 814. 7NMR(CDC13) 6 8. 80 (s, 1H), 8. 60 (s, 1H), 8. 30 (d, 1H), 8. 00 (d, 2H), 7. 65 (m, 1H), 7. 55 (m, 3H)，7. 20 (m, 1H)，6. 85 (m, 1H)，4. 75 (d, 1H)，4. 65 (t, 1H)，4. 60 (m, 1H)，4. 50 (m, 1H)，
3.80 (d, 1H)，3. 00 (m, 2H)，2. 80 (m, 1H)，2. 70 (m, 1H)，2. 60 (m, 1H)，2. 40 (m, 1H)，2. 10 (m, 1H)，
1.50-2. 00 (m, 8H)，1. 00-1. 35 (m, 6H)，1. 00(s，9H)，0. 85(t，3H)ppm。實(shí)施例5 HCV酶試驗(yàn)方案
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用于分離5AB底物和產(chǎn)物的HPLC Mi crobore方法底物NH2-Glu-Asp-Val-Val-(a)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH在DMSO w/0. 2M DTT中制備20mM 5AB儲(chǔ)備溶液(或者你選擇的濃度)。以等分試 樣貯存在-20°C。緩沖劑50mMHEPES, pH 7. 8 ；20%甘油；100mM NaCl全部的試驗(yàn)體積是100 u L 將緩沖液與KK4A、DTT和tNS3合并；將每份78 u 1的該溶液分配在96孔平板的每 孔內(nèi)。在30°C下溫育約5-10分鐘。向每孔加入2. 5 ill適當(dāng)濃度的試驗(yàn)化合物的DMS0溶液(單獨(dú)的DMS0供對(duì)照)，
在室溫下溫育15分鐘。加入20 ill的250 u M5AB底物引發(fā)反應(yīng)(25 u M濃度等于或略低于5AB的Km)。在30°C溫育20分鐘。通過加入25ii L的10% TFA來終止反應(yīng)。將120 ill等分試樣轉(zhuǎn)移至HPLC小瓶。借助下列方法從底物和KK4A中分離SMSY產(chǎn)物Microbore 分離方法儀器Agilent1100脫氣裝置G1322A二元泵 G1312A自動(dòng)進(jìn)樣器G1313A柱恒溫室G1316A二極管矩陣檢測(cè)器G1315A柱Phenomenex Jupiter ；5 micron C18 ；300 埃；150X 2mm ；P/000F-4053-B0柱恒溫40°C
108[1014]注射體積100iiL溶劑A = HPLC 級(jí)水 +0. 1 % TFA溶劑B = HPLC 級(jí)乙腈 +0. 1% TFA 停止時(shí)間17min運(yùn)行后時(shí)間10min。Ki的范圍低于1 P M的化合物指定為A。Ki的范圍從1 ii M至5 ii M的化合物指定 為B。Ki的范圍高于5 u M的化合物指定為C。下表1描繪某些本發(fā)明化合物的質(zhì)譜、HPLC、 ^-NMR和Ki數(shù)據(jù)?！癗D”是指沒有數(shù)據(jù)。使用Bruker AMX 500儀器、在500MHz處記錄的^-NMR波譜。表1
權(quán)利要求
式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或混合物，其中V是-C(O)-，-S(O)-，-C(R′)2-或-S(O)2-；R是-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R8)-，-O-，或一條鍵；T是(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C5-C10)雜芳基，或(C5-C10)雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)；其中T中至多3個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以任選被-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-、或-N(H)-以化學(xué)上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個(gè)T可以任選被至多3個(gè)J取代基取代；J是鹵素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亞甲基二氧基，1，2-亞乙基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)，其中；兩個(gè)R′基團(tuán)與它們所鍵合的原子一起形成具有至多3個(gè)獨(dú)立地選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3至10元芳香或非芳香環(huán)系，其中環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，并且其中任何環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基；每個(gè)R′基團(tuán)獨(dú)立地選自氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，其中R′具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基；J2是鹵素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亞甲基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)；或T是其中R10是氫，(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C3-C10)-雜環(huán)基，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，(C5-C10)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)，K是一條鍵，(C1-C12)-脂族基團(tuán)，-O-，-S-，-NR9-，-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氫或(C1-C12)-脂族基團(tuán)；n是1-3；或T選自N(R17)2；W是其中R17是(C6-C10)-芳基-，其中R17任選被至多3個(gè)J取代基取代；R5和R5’獨(dú)立地是氫或(C1-C12)-脂族基團(tuán)，其中任一氫任選被鹵素代替，其中任一末端碳原子任選被巰基或羥基取代，其中至多兩個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以被選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子替代；或R5和R5’與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；R1，R1′，R11，R11′，R13和13’獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，其中每個(gè)R1、R1′、R11、R11′、R13和R13’獨(dú)立且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；其中任一環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中每個(gè)R1、R1′、R11、R11′、R13和R13’中的至多3個(gè)脂族基團(tuán)碳原子可以被選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所替代；或R1和R1′與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)系具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R11和R11′與它們所鍵合的原子一起任選地形成具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R13和13’與它們所鍵合的原子一起是具有至多2個(gè)選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；R2，R4，R8和R12獨(dú)立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基團(tuán)-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C6-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基團(tuán)，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團(tuán)-，其中每個(gè)R2、R4、R8和R12獨(dú)立且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代；其中R2、R4、R8和R12中的至多兩個(gè)脂族基團(tuán)碳原子可以被選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子所替代；或R11和R12與它們所鍵合的原子一起形成3至20元單環(huán)、4至20元雙環(huán)、或5至20元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R12和R13與它們所鍵合的原子一起形成4至20元單環(huán)、5至20元雙環(huán)、或6至20元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R11和R13與它們所鍵合的原子一起形成5至20元單環(huán)、6至20元雙環(huán)、或7至20元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R11、R12和R13與它們所鍵合的原子一起形成5至20元雙環(huán)、或6至20元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R13’和R2與它們所鍵合的原子一起形成3至20元單環(huán)、4至20元雙環(huán)、或5至20元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R5和R13與它們所鍵合的原子一起形成18至23元單環(huán)、19至24元雙環(huán)、或20至25元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多6個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R1和R12與它們所鍵合的原子一起形成18至23元單環(huán)、19至24元雙環(huán)、或20至25元三環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；并且其中所述環(huán)具有至多6個(gè)獨(dú)立選自J的取代基。FSA00000118327100011.tif,FSA00000118327100031.tif,FSA00000118327100041.tif
2.式II的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或混合物，其中 乂丄是-則^-，⑷-，^-，或-以…)2-；x2 是-c (0) -，-c (S) -，-s (0)-，或-s (0) 2-； W是 其中每個(gè)R17獨(dú)立地是(C6-C1Q)-芳基-， 其中R17任選被至多3個(gè)J取代基取代；&是(q-cd-脂族基團(tuán)，其中任一氫任選被鹵素代替，且其中R5的任一末端碳原子任 選被巰基或羥基取代；R5，是氫或(Ci-Cj-脂族基團(tuán)，其中任一氫任選被鹵素代替，且其中R5的任一末端碳原 子任選被巰基或羥基取代；或R5和R5，與它們所鍵合的原子一起形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、SO或S02的雜原 子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基； 禮，，Rn，Rn,，R13 和 R13'獨(dú)立地是 -脂族基團(tuán)_， -環(huán)烷基或-環(huán)烯基_，,)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(c「c12)-脂族基團(tuán)-， ~方基-芳基-(CfC12)脂族基團(tuán)-， -雜環(huán)基-，-雜環(huán)基-(CfC12)脂族基團(tuán)， -雜芳基-，或(c5-c10)-雜芳基-(c「c12)-脂族基團(tuán)-；或隊(duì)和、與它們所鍵合的原子一起形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0或S02的雜原 子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或Rn和與它們所鍵合的原子一起形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、S0或S02的雜原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R13和R13，與它們所鍵合的原子一起形成具有至多2個(gè)選自N、NH、0、S、SO或S02的雜 原子的3至6元環(huán)；其中環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；其中每個(gè)禮、禮，>Rn>Rn'、禮3和R13,獨(dú)立且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代； 并且其中任一環(huán)任選地與(C6-C1(l)芳基、(C5-C1(l)雜芳基、(C3-C1(l)環(huán)烷基或(C3-C1(l)雜環(huán)基 稠合；其中每個(gè)隊(duì)、、>Rn>Rn'、禮3和R13，中的至多3個(gè)脂族基團(tuán)碳原子可以被選自0、N、 NH、S、SO或S02的雜原子以化學(xué)穩(wěn)定的排列方式所替代； R2，R4，R12和R20獨(dú)立地是 氫_，(CfC12)-脂族基團(tuán)-， (c3-c1(1)-環(huán)烷基-，(c3-c10)-環(huán)烷基-(Ci-Cj -脂族基團(tuán)-，或 (C6-C10)芳基-(CrC12)-脂族基團(tuán)-，其中每個(gè)R2、R4、R12和R2(i獨(dú)立且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代； 其中R2、R4、R12和R2Q中的至多兩個(gè)脂族基團(tuán)碳原子可以被選自0、N、NH、S、S0或S02的 雜原子所替代；或Rn和R12與它們所鍵合的原子一起形成3至20元單環(huán)、4至20元雙環(huán)、或5至20元三 環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)； 其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)； 其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S0和S02 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C1(l)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C1(l)雜環(huán)基 稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R12和R13與它們所鍵合的原子一起形成4至20元單環(huán)、5至20元雙環(huán)、或6至20元三 環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)； 其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)； 其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和S02 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C1(l)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C1(l)雜環(huán)基 稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或Rn和R13與它們所鍵合的原子一起形成5至20元單環(huán)、6至20元雙環(huán)、或7至20元三 環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)； 其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)； 其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和S02 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C1(l)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C1(l)雜環(huán)基 稠合；并且 其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或Rn、R12和R13與它們所鍵合的原子一起形成5至20元雙環(huán)、或6至20元三環(huán)的碳環(huán)或 雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)； 其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)； 其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和S02 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C1(l)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C1(l)雜環(huán)基 稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；或R13,和R2與它們所鍵合的原子一起形成3至20元單環(huán)、4至20元雙環(huán)、或5至20元三 環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)系；其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)； 其中每個(gè)環(huán)既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)； 其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和S02 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C1(l)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C1(l)雜環(huán)基 稠合；并且其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基；R14 是-H，-S(0)R'，-S(0)2R'，-C(0)R'，-C(0)0R'，-C(0)N(R' )2，_N(R' )C(0) R'，-N(C0R' )C0R'，-S02N(R' )2，_S03R' , -C (0) C (0) R ‘，-C (0) CH2C (0) R ‘，_C(S) R ' , -C(S)N(R ' )2, -(CH2)0_2NHC(0)R ' , -N(R ' )N(R ' )C0R ' , -N(R ' )N(R ' )C(0) OR'，-N(R ' )N(R ' )C0N(R ' )2, -N(R ' ) S02R ‘，-N(R ' )S02N(R ' )2, -N(R ') C(0)OR ‘，-N(R' )C(0)R ‘，-N(R' )C(S)R ‘，-N(R ' )C(0)N(R ' )2, -N(R ' )C(S) N(R' )2, -N(C0R' )C0R'，_N(0R' )R'，_C( = NH)N(R' )2，_C(0)N(0R' )R'，_C(= NOR' )R'，-0P(0)(0R' )2，-P(0)(R' )2，_P(0)(0R' ) 2，或 _P (0) (H) (OR')；R15 和 R16 獨(dú)立地是鹵素，-OR' , -0C(0)N(R' )2，-N02，-CN，-CF3，-0CF3，-R'，氧代， 1，2-亞甲基二氧基，1，2-亞乙基二氧基，-N(R' )2，-SR'，-S0R'，_S02R'，_S02N(R') 2，-S03R' , -C (0) R ‘ , -C (0) C (0) R ‘，-C (0) CH2C (0) R ‘，_C(S)R' , -C (0) OR ‘，_0C(0) R' , -C(0)N(R' )2, -0C(0)N(R' )2, -C(S)N(R' )2, -(CH2)0_2NHC(0)R' , -N(R' )N(R') COR'，-N(R' )N(R' )C(0)OR'，-N(R' )N(R' )C0N(R' )2, -N(R' )S02R'，-N(R') S02N(R ' )2, -N(R ' )C(0)0R ‘，-N(R ' )C(0)R ‘，_N(R ' )C(S)R ‘，_N(R ' )C(0) N(R ' )2, -N(R ' )C(S)N(R ' )2, -N(C0R ' )C0R ‘，-N(0R ' )R ' , -CN, -C( = NH) N(R ' )2, -C(0)N(0R ' )R ' , -C( = NOR ' )R ' , -OP(0) (OR ' )2, -P(0) (R ' )2，_P(0) (OR' )2，或-P(0)(H)(0R')；Z2是=0，= NR' , = NOR'，或=C(R' )2 ；R19 是-OR ‘，-CF3, -OCF3, -R ‘，-N (R ' ) 2, _SR ‘，-C (0) R'，-C00R' -C0N(R' )2，-N(R' )C0R'，或 _N(C0R' )C0R'；J 是鹵素，-OR ‘，-0C(0)N(R ‘ )2，-N02，-CN, -CF3，_0CF3，-R ‘，氧代，硫代，1， 2-亞甲基二氧基，1，2_ 亞乙基二氧基，-N(R' )2，-SR'，-S0R'，_S02R'，_S02N(R' )2 ，-S03R ‘，-C (0) R ‘，-C (0) C (0) R ‘，-C (0) CH2C (0) R ‘，-C (S) R ‘，-C (0) 0R ‘，-0C (0)R' , -C(0)N(R' )2, -0C(0)N(R' )2, -C(S)N(R' )2, -(CH2)0_2NHC(0)R' , -N(R' )N(R') COR' , -N(R' )N(R' )C(0)OR' , _N(R' )N(R' )C0N(R' )2，_N(R' )S02R' , _N(R') S02N(R ' )2, -N(R ' )C(0)0R ‘，-N(R ' )C(0)R ‘，_N(R ' )C(S)R ‘，_N(R ' )C(0) N(R ' )2, -N(R ' )C(S)N(R ' )2, -N(C0R ' )C0R ‘，-N(0R ' )R ' , -CN, -C( = NH) N(R ' )2, -C(0)N(0R ' )R ' , -C( = NOR ' )R ' , -OP(0) (OR ' )2, -P(0) (R ' )2，_P(0) (OR' )2，或-P(0)(H)(0R');其中:兩個(gè)R'基團(tuán)與它們所鍵合的原子一起形成具有至多3個(gè)獨(dú)立地選自N、NH、0、S、S0或 S02的雜原子的3至10元芳香或非芳香環(huán)，其中環(huán)任選地與(C6-C1(l)芳基、(C5-C1(l)雜芳基、 (C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C1Q)雜環(huán)基稠合，且其中任何環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基； 或每個(gè)R'獨(dú)立地選自氫_，(CfCj-脂族基團(tuán)-， (c3-c1(l)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-， [(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(crc12)-脂族基團(tuán)-， (C6-C10)-方基-,(c6-c1Q)-芳基-(Ci-Cj脂族基團(tuán)-， (c3-c1(1)-雜環(huán)基-，(c6-c1(1)-雜環(huán)基-(Ci-Cj脂族基團(tuán)-，(c5-c1(1)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(Ci-Cj -脂族基團(tuán)-；其中R'具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J2的取代基；并且J2 是鹵素，-0R ‘，-0C(0)N(R ‘ )2，-N02，-CN, _CF3，_0CF3，_R ‘，氧代，硫代，1， 2-亞甲基二氧基，1，2_ 亞乙基二氧基、-N(R' )2，-SR'，-S0R'，_S02R'，_S02N(R' )2 ，-S03R ‘，-C (0) R ‘，-C (0) C (0) R ‘，-C (0) CH2C (0) R ‘，-C (S) R ‘，-C (0) 0R ‘，-0C (0) R' , -C(0)N(R' )2, -0C(0)N(R' )2, -C(S)N(R' )2, -(CH2)0_2NHC(0)R' , -N(R' )N(R') COR' , -N(R' )N(R' )C(0)OR' , _N(R' )N(R' )C0N(R' )2，_N(R' )S02R' , _N(R') S02N(R ' )2, -N(R ' )C(0)0R ‘，-N(R ' )C(0)R ‘，_N(R ' )C(S)R ‘，_N(R ' )C(0) N(R ' )2, -N(R ' )C(S)N(R ' )2, -N(C0R ' )C0R ‘，-N(0R ' )R '，-CN、_C( = NH) N(R ' )2, -C(0)N(0R ' )R ' , -C( = NOR ' )R ' , -OP(0) (OR ' )2, -P(0) (R ' )2，_P(0) (OR' )2，或-P(0) (H) (OR')。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中
4.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中 、是H;并且 Rl2是(C「C6) _ 燒基， (c3-c1(1)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(Ci-Cj -烷基，(C6-C10)-方基，(C6-C10)-方基 ~ (C「C6)焼基，(c3-c1(1)-雜環(huán)基，(c6-c10)-雜環(huán)基-(c「c6)烷基，(c5-c1Q)-雜芳基，或(c5-c10)-雜芳基-(CfC)-烷基。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R12是異丁基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，芐基，或苯乙基。
6.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中 Rn是(C「C6) _ 燒基， (c3-c1(1)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(Ci-Cj -烷基，(C6-C10)-方基，(C6-C10)-方基 ~ (C「C6)焼基，(c3-c1(1)-雜環(huán)基，(c6-c10)-雜環(huán)基-(c「c6)烷基，(c5-c1Q)-雜芳基，或(C5-C10)-雜芳基-(CfC)-烷基；并且
7.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中Rl2、卜原子團(tuán)是
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中 或
9.按照權(quán)利要求7的化合物，其中 原子團(tuán)是 其中n是0或1，且Z和Z'是S或0。
10.按照權(quán)利要求7的化合物，其中 原子團(tuán)是 原子團(tuán)是
11.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中 原子團(tuán)是 其中每個(gè)B獨(dú)立地形成3至20元碳環(huán)或雜環(huán)系； 其中每個(gè)環(huán)B既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)； 其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、0、S、S0或S02 ； 其中，在雙和三環(huán)環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)； 其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C1(l)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C1(l)雜環(huán)基 稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代。
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中 原子團(tuán)是
13.按照權(quán)利要求11的化合物，其中 原子團(tuán)是
14.按照權(quán)利要求11的化合物 原子團(tuán)是
15.按照權(quán)利要求11的化合物，其中
16.按照權(quán)利要求11的化合物，其中原子團(tuán)是
17.按照權(quán)利要求16的化合物，其中 原子團(tuán)是
18.按照權(quán)利要求17的化合物，其中 原子團(tuán)是 或
19.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中 原子團(tuán)是 其中每個(gè)B獨(dú)立地形成3至20元碳環(huán)或雜環(huán)系； 其中每個(gè)環(huán)B既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)； 其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、0、S、S0或S02 ； 其中，在環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C1(l)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C1(l)雜環(huán)基 稠合；并且其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代。
20.按照權(quán)利要求19的化合物，其中 原子團(tuán)是
21.按照權(quán)利要求19的化合物，其中 原子團(tuán)是
22.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中
23.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中 原子團(tuán)是 其中B形成3至20元碳環(huán)或雜環(huán)系； 其中每個(gè)環(huán)B既可以是芳香環(huán)也可以是非芳香環(huán)； 其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子是N、NH、0、S、S0或S02 ；其中每個(gè)環(huán)任選地與(C6-C1(l)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C1(l)雜環(huán)基 稠合；其中，在碳環(huán)或雜環(huán)系中，每個(gè)環(huán)線性地稠合、橋接、或形成螺環(huán)； 其中每個(gè)環(huán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代。
24.按照權(quán)利要求23的化合物，其中原子團(tuán)是 原子團(tuán)是
25.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Rn和R12與它們所鍵合的原子一起 形成6至10元單或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)系；其中雜環(huán)系中的每個(gè)雜原子選自N、NH、0、S、S0和S02 ；并且 其中所述環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基。
26.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R5，是
27.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中R5,是H，且&是((「(；)-烷基，其中燒 基任選被氟或-SH取代。
28.按照權(quán)利要求27的化合物，其中(Q-C；)-烷基被1至3個(gè)氟基團(tuán)取代。
29.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R5,獨(dú)立地是
30.按照權(quán)利要求1-3的任意一項(xiàng)的化合物，其中R13是(C「C6) _ 燒基， (c3-c1(1)-環(huán)烷基，[(C3-C10)-環(huán)烷基]-(Ci-Cj -烷基，(C6-C10)-方基，(C6-C10)-方基 ~ (C「C6)焼基，(c3-c1(1)-雜環(huán)基，(c6-c10)-雜環(huán)基-(CfQ烷基，(c5-c1(1)-雜芳基，或(c5-c1Q)-雜芳基-(c「c6)-烷基；其中R13任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代；并且其中R13中的至多3個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以被選自0、朋、5、50或502的雜原子以化 學(xué)穩(wěn)定的排列方式所替代。
31.按照權(quán)利要求30的化合物，其中R13是
32.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中禮如果存在，其是 [(C3-C10)-環(huán)烷基]-(Ci-Cj -烷基，(C6-C10)-方基，(C6-C10)-方基 ~ (C「C6)焼基，(c3-c1(1)-雜環(huán)基，(c6-c10)-雜環(huán)基-(CfQ烷基，(c5-c1Q)-雜芳基，或(c5-c1Q)-雜芳基-(c「c6)-烷基;其中禮任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代；并且其中隊(duì)中的至多3個(gè)脂族基團(tuán)的碳原子可以被選自0、NH、S、SO或S02的雜原子以化 學(xué)穩(wěn)定的排列方式所替代。
33.按照權(quán)利要求32的化合物，其中禮是
34.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中T是 (C5-C10)雜芳基，其中T任選被至多3個(gè)J取代基取代。
35.按照權(quán)利要求34的化合物，其中T是
36.按照權(quán)利要求1的化合物，其中T是
37.按照權(quán)利要求36的化合物，其中T是
38.按照權(quán)利要求1的化合物，其中T含有至少一個(gè)選自_NH2、-NH-、-OH和-SH的氫 鍵供體部分。
39.按照權(quán)利要求38的化合物，其中T是其中T任選被至多3個(gè)J取代基取代，其中J如在權(quán)利要求1中所定義Z獨(dú)立地是0、S、NR1(1、或C(R1(1)2，其中R1(1如權(quán)利要求1中所定義；n獨(dú)立地是1或2;并且=獨(dú)立地是單鍵或雙鍵。
40.按照權(quán)利要求39的化合物，其中T是T任選被至多4個(gè)J取代基取代，其中J如在權(quán)利要求1中所定義； 2獨(dú)立地是0、5、殿1(1、(0 1(1)2、30、或302，其中R1(1如權(quán)利要求1中所定義； n獨(dú)立地是1或2;并且 =獨(dú)立地是單鍵或雙鍵。
41.按照權(quán)利要求40的化合物，其中T是 或 其中T任選被至多4個(gè)J取代基取代，其中J如在權(quán)利要求1中所定義；并且 2獨(dú)立地是0、5、殿1(1、(0 1(1)2、30、或302，其中R1(1如權(quán)利要求1中所定義c
42.按照權(quán)利要求41的化合物，其中T是
43.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中R2如果存在，及R4和R8每個(gè)獨(dú)立地是 H或(C「C3)_烷基。
44.按照權(quán)利要求43的化合物，其中R2如果存在，及R4和R8每個(gè)是H。
45.按照權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中R8是氫，V是-以0)-，且1 是一條鍵。
46.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物選自
47.一種藥物組合物，包含有效抑制絲氨酸蛋白酶的量的按照權(quán)利要求1-46的任一項(xiàng) 的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體、助劑或賦形劑。
48.按照權(quán)利要求47的組合物，其中將所述組合物進(jìn)行配制來給予患者。
49.權(quán)利要求1-48任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或混合物在制備用于抑 制絲氨酸蛋白酶活性的藥物中的用途。
50.按照權(quán)利要求49的用途，其中所述絲氨酸蛋白酶是HCVNS3蛋白酶。
51.權(quán)利要求1-48任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或混合物在制備用于治 療患者的HCV感染的藥物中的用途。
52.一種消除或減少生物樣品或醫(yī)療或?qū)嶒?yàn)室設(shè)備的HCV污染的方法，包括將所述生 物樣品或醫(yī)療或?qū)嶒?yàn)室設(shè)備與按照權(quán)利要求49的組合物接觸的步驟。
53.按照權(quán)利要求52的力法，其中所述樣品或設(shè)備選自血液、其它體液、生物學(xué)組織、 外科器械、手術(shù)服、實(shí)驗(yàn)室用器械、實(shí)驗(yàn)服、血液或其它體液收集裝置；血液或其它體液貯存 材料。
54.按照權(quán)利要求53的方去，其中所述體液是血液。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制絲氨酸蛋白酶活性、尤其是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或混合物。這樣，它們通過干擾丙型肝炎病毒的生活周期發(fā)揮作用，也可用作抗病毒劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這些化合物的組合物，用于離體用途或者對(duì)患有HCV感染的患者給藥，并且涉及制備這些化合物的方法。本發(fā)明也涉及通過給予包含本發(fā)明化合物的藥物組合物治療HCV感染的患者的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備這些化合物的方法。
文檔編號(hào)A61K38/05GK101857631SQ20101018351
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2004年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月10日
發(fā)明者J·皮特里克, K·M·科特萊爾, R·B·珀尼 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司