專利名稱：一種二丙酸倍他米松微粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二丙酸倍他米松藥物微粒的制備方法，尤其是一種微粒結(jié)晶方法。
背景技術(shù)：
二丙酸倍他米松為腎上腺皮質(zhì)激素類藥，被廣泛用于治療皮膚炎癥。二丙酸倍他米松為難溶性物質(zhì)，常以微粒狀態(tài)制備成混懸液。當(dāng)微溶性的二丙酸 倍他米松微粒用于制備注射液時(shí)，嚴(yán)格控制微粒粒徑大小和均一性是很關(guān)鍵的技術(shù)如果微粒的粒徑過(guò)大，易致微粒沉降加速，沉集于藥物容器底部而結(jié)塊。而且在灌 裝注射液時(shí)，易造成含量不均勻。另外，注射液中藥物微粒過(guò)大會(huì)引起疼痛、靜脈栓塞及影 響注射通針性。而如果微粒粒徑過(guò)小，微粒表面自由能增大，易發(fā)生集聚。此外，微粒粒徑大小均一性極其重要，如粒徑差異較大，大的微粒先沉降，小的微 粒后沉降，小微粒填充于大粒子之間，結(jié)成牢固的塊狀物，即使振搖也不易再分散。而且微 粒大小不一致，還會(huì)發(fā)生結(jié)晶增長(zhǎng)現(xiàn)象，影響混懸液的穩(wěn)定性。由于小粒子溶解度大于大粒 子的溶解度，混懸液中小粒子逐漸溶解變得越來(lái)越小，而大粒子越來(lái)越大，結(jié)果大粒子數(shù)目 不斷增加，使沉降速度加快，致使混懸液穩(wěn)定性降低，微粒沉降到底部易緊密排列而結(jié)塊?；鞈易⑸湟簩?duì)難溶性或微溶性原料藥的粒徑要求更加嚴(yán)格，要求粒徑大小適宜， 一般小于15um，介于15 20um之間的不超過(guò)10%，且微粒大小均勻，需符合正態(tài)分布。專利CN200710164299. 4 “一種復(fù)方倍他米松混懸型注射液”中，二丙酸倍他米松 原料的微粒是采用粉碎法制備的。本發(fā)明人研究了該粉碎法后發(fā)現(xiàn)，由于二丙酸倍他米松 質(zhì)地較輕，較難粉碎，粉碎后的微粒粒徑較大(見(jiàn)表1)，且大小均勻性較差，粒徑分布圖峰 形較寬(見(jiàn)附圖11)，不適宜制備注射液。因此，研究一種新的二丙酸倍他米松藥物微粒的制備方法，使其適于制藥，即微粒 粒徑大小適宜，且均勻，完全符合正態(tài)分布，是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備二丙酸倍他米松微粒的新方法。本發(fā)明研究了一種反溶劑微晶化方法，用于制備二丙酸倍他米松微粒，其步驟 為將二丙酸倍他米松溶解于適量的溶劑中，然后將其加入攪拌狀態(tài)下的反溶劑中， 繼續(xù)攪拌2 lOmin，控制攪拌速度為100 800轉(zhuǎn)/min，即可得到粒徑符合要求的微晶。所述溶劑選自丙酮、二氯甲烷、無(wú)水乙醇、95%乙醇，優(yōu)選無(wú)水乙醇；反溶劑是水， 優(yōu)選為純化水或注射用水。二丙酸倍他米松、溶劑及反溶劑的重量份比為二丙酸倍他米松1份，溶劑10 50份，反溶劑30 500份
優(yōu)選的，溶劑溫度為10 80°C，反溶劑溫度為10 30°C。本發(fā)明的微晶化法制得的二丙酸倍他米松微粒粒徑彡15um，不僅大小適宜，(見(jiàn) 表1)且均勻，完全符合正態(tài)分布，峰形尖而窄(見(jiàn)圖1 10)，最終選擇微晶化法制備二丙 酸倍他米松原料。按本發(fā)明方法制備的二丙酸倍他米微晶可進(jìn)一步制備成混懸型制劑，含乳膏等半 固體制劑，混懸注射劑，噴霧劑，氣霧劑等。為了得到上述微晶化方法制備二丙酸倍他米松微粒的適宜條件，本發(fā)明人用丙 酮、二氯甲烷、無(wú)水乙醇、95%乙醇為溶劑，水為反溶劑，進(jìn)行了微晶化的處方及工藝篩選比 較研究，對(duì)微晶化方法進(jìn)行了如下選擇對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究1、選用的溶劑及反溶劑的種類；2、溶劑及反溶劑二者的用量比例；3、微晶化攪拌速度；4、微晶化時(shí)間；5、溶劑和反溶劑的加入方向(即將溶劑加入反溶劑中或反溶劑加入溶劑中)、加
入速度等。采用LS-PO(III)型激光粒度分析儀，水為介質(zhì)，動(dòng)態(tài)法測(cè)定微粒粒徑。結(jié)果微晶 化法制得的微粒粒徑大小適宜，均一性好，峰形尖而窄，完全符合正態(tài)分布，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表 1。本發(fā)明制備二丙酸倍他米松微粒的微晶化法，簡(jiǎn)單，可行，只需常規(guī)溶劑及簡(jiǎn)單的 攪拌法在常溫條件下，變能實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)，得到粒徑大小及均一性良好的微粒，為最終制得產(chǎn) 品質(zhì)量穩(wěn)定的復(fù)方倍他米松混懸液注射液奠定了基礎(chǔ)。此外，本發(fā)明微晶化法制得的微?？蛇M(jìn)一步制備成混懸型制劑，如乳膏半固體制 劑，混懸注射劑，噴霧劑，氣霧劑等。表1粉碎法及微晶化法二丙酸倍他米松微粒測(cè)定結(jié)果表 注D50是指樣品微粒累計(jì)分布百分?jǐn)?shù)達(dá)到50%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑值，即指組成該 樣品的所有微粒中50%的微粒粒徑小于該粒徑值。如一個(gè)樣品的D50 = 5i!m，說(shuō)明在組成 該樣品的所有粒徑的微粒中，小于5 u m的顆粒占50%。D90是指樣品微粒累計(jì)分布百分?jǐn)?shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑值，即指組成該樣品 的所有微粒中90%的微粒粒徑小于該粒徑值。如一個(gè)樣品的D90 = 5i!m，說(shuō)明在組成該樣 品的所有粒徑的微粒中小于5 u m的顆粒占90%。


圖1 圖11是用激光粒度儀測(cè)定的微粒粒徑數(shù)據(jù)的粒徑分布峰形圖，圖中，左縱 坐標(biāo)表示微分分布(％)，右縱坐標(biāo)表示累積分布百分率(％ )，橫坐標(biāo)表示微粒大小(um)， 微分分布曲線表示微粒大小的正態(tài)分布情況，累積分布曲線表示微粒大小累積分布情況， 根據(jù)曲線可求得相應(yīng)粒徑的累積分布率，其中圖1 圖10是本發(fā)明實(shí)施例1 10的微粒 粒徑大小及分布測(cè)定結(jié)果，圖11是現(xiàn)有技術(shù)方法——粉碎法的微粒粒徑大小及分布測(cè)定結(jié)^ o
具體實(shí)施例方式實(shí)施例11)處方二丙酸倍他米松80g，二氯甲烷800g，純化水2400g2)制備方法將二丙酸倍他米松攪拌溶解于常溫二氯甲烷中，緩慢加于100轉(zhuǎn)/min的25°C純化 水中，攪拌2min ；微晶混懸液過(guò)濾，濾餅80°C真空干燥6h，即得微晶化二丙酸倍他米松。實(shí)施例2
1)處方二丙酸倍他米松80g，二氯甲烷2400g，純化水12000g2)制備方法將二丙酸倍他米松攪拌溶解于常溫二氯甲烷中，緩慢加于800轉(zhuǎn)/min的10°C純化 水中，攪拌8min ；其他操作同實(shí)施例1。實(shí)施例31)處方二丙酸倍他米松80g，丙酮1000g，純化水8000g2)制備方法將二丙酸倍他米松攪拌溶解于常溫丙酮中，緩慢加于200轉(zhuǎn)/min的30°C純化水 中，攪拌3min ；其他操作同實(shí)施例1。實(shí)施例41)處方二丙酸倍他米松80g，丙酮3000g，純化水15000g2)制備方法將二丙酸倍他米松攪拌溶解于常溫二氯甲烷中，緩慢加于600轉(zhuǎn)/min的20°C純化 水中，攪拌5min ；其他操作同實(shí)施例1。實(shí)施例51)處方二丙酸倍他米松80g，95%乙醇1200g純化水7200g2)制備方法將二丙酸倍他米松水浴80°C攪拌溶解于95%乙醇中，保持80°C，緩慢加于300轉(zhuǎn) /min的25 °C純化水中，攪拌4min ；其他操作同實(shí)施例1。實(shí)施例61)處方二丙酸倍他米松80g，95%乙醇3000g純化水30000g2)制備方法將二丙酸倍他米松水浴60°C攪拌溶解于95%乙醇中，保持60°C，緩慢加于500轉(zhuǎn) /min的15°C純化水中，攪拌6min ；其他操作同實(shí)施例1。實(shí)施例71)處方二丙酸倍他米松80g，無(wú)水乙醇800g，注射用水2400g2)制備方法將二丙酸倍他米松水浴40°C攪拌溶解于無(wú)水乙醇中，冷卻至25°C，緩慢加于100 轉(zhuǎn)/min的常溫注射用水中，攪拌2min ；微晶混懸液過(guò)濾，濾餅80°C真空干燥5h。實(shí)施例81)處方二丙酸倍他米松80g，無(wú)水乙醇2400g，注射用水12000g2)制備方法將二丙酸倍他米松水浴40°C攪拌溶解于無(wú)水乙醇中，保持40°C，緩慢加于250轉(zhuǎn) /min的常溫注射用水中，攪拌5min ；其他操作同實(shí)施例1。實(shí)施例91)處方二丙酸倍他米松80g，無(wú)水乙醇3200g，注射用水24000g2)制備方法將二丙酸倍他米松萬(wàn)級(jí)潔凈室內(nèi)水浴80°C，攪拌溶解于無(wú)水乙醇，保持溫度 80°C，加于500轉(zhuǎn)/min的常溫注射用水中，攪拌8min ；其他操作同實(shí)施例1。
實(shí)施例101)處方二丙酸倍他米松80g，無(wú)水乙醇4000g，注射用水40000g2)制備方法將二丙酸倍他米松萬(wàn)級(jí)潔凈室內(nèi)水浴80°C，攪拌溶解于無(wú)水乙醇，保持溫度 80°C，加于800轉(zhuǎn)/min的常溫注射用水中，攪拌lOmin ；微晶混懸液過(guò)濾，濾餅80°C真空干 燥8h。
權(quán)利要求
一種二丙酸倍他米松微粒的制備方法，其步驟為將二丙酸倍他米松溶解于溶劑中，然后將其加入攪拌狀態(tài)下的反溶劑中，繼續(xù)攪拌2min～10min，攪拌速度為100轉(zhuǎn)/min～800轉(zhuǎn)/min；所述溶劑選自丙酮、二氯甲烷、無(wú)水乙醇或95％乙醇；所述反溶劑是水。
2.權(quán)利要求1所述微粒的制備方法，其中二丙酸倍他米松、溶劑及反溶劑的重量份比 例為二丙酸倍他米松1份，溶劑10份 50份，反溶劑30份 500份。
3.權(quán)利要求1或2所述微粒的制備方法，所述溶劑是無(wú)水乙醇；所述反溶劑是純化水 或注射用水
4.權(quán)利要求1或2所述微粒的制備方法，所述溶劑溫度為10°C 80°C，反溶劑溫度為 10°C 30 。
5.一種二丙酸倍他米松制劑的制備方法，特征為所用原料藥是二丙酸倍他米松微粒， 且所述微粒的制備方法是將二丙酸倍他米松溶解于溶劑中，然后將其加入攪拌狀態(tài)下的反 溶劑中，繼續(xù)攪拌2 lOmin，攪拌速度為100 800轉(zhuǎn)/min ；所述溶劑選自丙酮、二氯甲 烷、無(wú)水乙醇或95%乙醇；所述反溶劑是水。
6.權(quán)利要求所述制劑的制備方法，所述制劑選自半固體制劑、混懸注射劑、噴霧劑或氣 霧劑。
全文摘要
一種二丙酸倍他米松微晶的制備方法，將二丙酸倍他米松溶解于溶劑中，然后將其加入攪拌狀態(tài)下的反溶劑中，繼續(xù)攪拌析晶。本發(fā)明微晶化法最終制得了粒徑大小和均一度滿足藥物制劑要求的的二丙酸倍他米松微粒。用該微?？蛇M(jìn)一步制備成乳膏等半固體制劑，混懸注射劑，噴霧劑，氣霧劑等混懸型制劑。
文檔編號(hào)A61K9/10GK101849910SQ20101017543
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2010年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月18日
發(fā)明者劉均勝, 徐飛, 李娟 申請(qǐng)人:重慶華邦制藥股份有限公司