專利名稱：重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠。
背景技術(shù)：
白細(xì)胞介素-1(簡稱白介素-1，11^-1，包括11^-1(1和IL-I β )是一種作用非常廣 泛的細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)中起著重要作用，但過量的IL-I常會(huì)引起正常 宿主功能的紊亂，減少IL-I合成及其作用已成為許多疾病治療的手段。白介素-1受體拮 抗齊[J (Interleukin-lreceptor antagonist, IL-lra)是體內(nèi)天然存在的 IL-I 的異構(gòu)體， 分子量約為17KD，和體內(nèi)的IL-I受體有高度親和力。內(nèi)源性IL-Ira對于維持組織自身內(nèi) 環(huán)境的平衡和穩(wěn)定，保持機(jī)體健康至關(guān)重要。IL-Ira通過和白介素-1受體特異性結(jié)合，從 而可以阻斷IL-I誘發(fā)的炎性反應(yīng)，從而限制或中止IL-I產(chǎn)生一系列有害的生物學(xué)效應(yīng)， 臨床用于治療非感染性炎癥(包括眼部非細(xì)菌性感染，季節(jié)性干眼癥、過敏性哮喘、過敏性 鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及配合抗生素治療菌血癥等)。20世紀(jì)90年 代以來，各國學(xué)者對IL-Ira進(jìn)行了廣泛而深入的研究，大量基礎(chǔ)研究資料和臨床研究結(jié)果 表明=IL-Ira對于治療某些炎性疾病有較大的潛在應(yīng)用價(jià)值。美國目前以IL-Ira作為治 療用藥已獲得FDA批準(zhǔn)正式上市銷售，劑型是注射液，劑量是IOOmg/支/天。我國已獲得 IL-Ira重組表達(dá)克隆，獲得重組人白介素-1受體拮抗劑(rhIL_lra)。對于IL-Ira這樣高效但成本很高的蛋白藥物(用藥劑量在微克級(jí))，提高藥物的 生物利用度能大大減少藥物成本、方便使用。目前開發(fā)的IL-Ira制劑均為溶液劑型，包括 注射液、滴眼液、鼻噴劑、噴霧劑。如果是注射液，因?yàn)镮L-Ira在體內(nèi)容易被酶降解，需多次 注射，藥物生物利用度低，治療成本高，使用不方便。如果是局部用溶液劑，如滴眼液、鼻噴 劑、噴霧劑，由于IL-Ira溶液較快從局部組織流失，藥物的生物利用度低，需大劑量多次用 藥，提高了治療成本，使用也不便。例如滴眼液在眼結(jié)膜囊中滯留時(shí)間短，使用滴眼液需仰 頭，并盡量保持仰頭姿勢不讓溶液流失，但溶液損失仍不可避免。滴鼻劑或鼻噴劑也存在類 似問題。在局部用藥中，決定藥物治療效果的重要因素之一是藥物與局部組織的接觸時(shí) 間。在皮膚、粘膜、眼、鼻腔、肺部給藥中，藥物與局部組織接觸的時(shí)間越長越有利于藥物吸 收?，F(xiàn)在開發(fā)的某些抗菌藥眼用凝膠劑，是一種粘稠液體，流動(dòng)性差，雖然它們能一定程度 上延長在局部組織的滯留時(shí)間，但凝膠劑在使用時(shí)，需用力擠出，涂覆在眼內(nèi)不舒服，并且 容易造成擠出劑量不準(zhǔn)確。這種凝膠劑使用不方便、給藥劑量不準(zhǔn)確，難以滿足市場和患者 的需求和認(rèn)可。原位凝膠是指以溶液狀態(tài)給藥后，在用藥部位發(fā)生溶液_凝膠轉(zhuǎn)變，形成非化學(xué) 交聯(lián)半固體制劑，包括溫度敏感型原位凝膠、PH敏感型原位凝膠、離子敏感型原位凝膠等。 原位凝膠具有凝膠制劑高度親水性的三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性。溫度敏感型原位 凝膠在給藥前(室溫)以流動(dòng)性液體形式存在，給藥后因溫度升高至體溫而形成凝膠態(tài)，具 有良好的粘附性和緩釋性。PH敏感型原位凝膠是通過線性聚合物之間交聯(lián)或互穿網(wǎng)絡(luò)而形成大分子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，網(wǎng)絡(luò)中含有可離子化的酸性或堿性基團(tuán)，隨著介質(zhì)PH值改變，基團(tuán)發(fā) 生電離，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)內(nèi)大分子鏈段間氫鍵解離，產(chǎn)生不連續(xù)的溶脹體積變化。此類凝膠根據(jù)敏 感性基團(tuán)的不同可分為陰離子、陽離子和兩性離子三種類型。離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠指 的是材料的性質(zhì)與環(huán)境中離子強(qiáng)度有關(guān)，離子強(qiáng)度的變化直接影響材料在溶液中的粘度， 即形成凝膠的程度。離子一般為Na+、K+、Ca2+、Zn2+。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠。該原位凝膠在室溫下 呈流動(dòng)性液體，容易取用(注射、滴眼、滴鼻、噴霧、肺吸入等)，劑量準(zhǔn)確，當(dāng)與組織接觸后， 可在短時(shí)間內(nèi)形成黏度較大的難流動(dòng)的凝膠，在組織內(nèi)滯留時(shí)間延長，可增加藥物吸收，減 少藥物流失，充分發(fā)揮藥效。該原位凝膠具有黏附性和緩釋性，能較大提高藥物的生物利用 度，以及獲得可能的緩釋長效效果。本發(fā)明中的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，含有重組人白介素-1受體拮 抗劑和原位凝膠材料。原位凝膠材料選自溫度敏感型原位凝膠材料、PH敏感型原位凝膠材 料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的一種或多種。也就是說，這些原位凝膠材料在本發(fā)明 中的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠中可以單用，也可以合用。單用優(yōu)選的是溫度 敏感型原位凝膠材料，合用優(yōu)選的是將上述三種原位凝膠材料，包括溫度敏感型原位凝膠 材料、PH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料，其中的兩種材料分別組合應(yīng) 用，或三種材料同時(shí)組合應(yīng)用。溫度敏感型原位凝膠材料指的是在某一溫度的之上或之下時(shí)，呈易流動(dòng)溶液或分 散液，當(dāng)材料溫度達(dá)到此溫度之下或之上后，呈難流動(dòng)的凝膠態(tài)。PH敏感型原位凝膠材料指 的是在某一 pH(或酸度)值的之上或之下時(shí)，呈易流動(dòng)溶液或分散液，當(dāng)材料pH達(dá)到此pH 值之下或之上后，呈難流動(dòng)的凝膠態(tài)。離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料一旦接觸生理濃度的 陽離子(Na+、K+、Ca2+、Zn2+)，即發(fā)生陽離子介導(dǎo)的凝聚，產(chǎn)生溶液_凝膠相變。本發(fā)明中的溫度敏感型原位凝膠材料選自泊洛沙姆407 (Poloxamer 407，P407)、 泊洛沙姆188(P0l0Xamer 188，P188)、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳 酸_聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羥基乙基纖維素、聚 己內(nèi)酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺，優(yōu)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲 基纖維素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi) 酯_聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺，更優(yōu)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲 基纖維素。本發(fā)明中的PH敏感型原位凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素 酞酸酯(HPMCP)、卡波姆、殼聚糖，優(yōu)選自醋酸纖維素酞酸酯、卡波姆。本發(fā)明中的離子強(qiáng)度 敏感型原位凝膠材料選自海藻酸鹽、結(jié)冷膠。本發(fā)明中的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，可添加必要的藥用輔料。藥用 輔料選自保護(hù)劑、抑菌劑、促滲透劑、保濕劑、緩沖劑、緩釋劑中的一種或多種。保護(hù)劑選自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、聚乙烯醇、泊洛沙姆188、吐溫_20，40， 60，80、司盤_20，40，60，80、海藻糖、甘露醇、果糖、乳果糖、蔗糖、聚乙二醇，優(yōu)選自人血清白 蛋白、牛血清白蛋白。保護(hù)劑的作用主要用于增強(qiáng)重組人白介素-1受體拮抗劑的穩(wěn)定性，
4保持其活性。抑菌劑選自乙醇、無水乙醇、變性乙醇、十六烷基二甲基乙基溴化銨、丁香油、丁香 莖油、丁香葉油、丁香酊、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸鉀、水楊酸甲酯、水楊酸鈉、雙三氯酚、 烏洛托品、丙二醇、丙酸、丙酸鈉、丙醛、甲酚、甲酸、甲酸鈉、甲酸鈣、甲酸鐵、甘油、對羥基苯 甲酸乙酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸丁酯 鈣鹽、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯、對氯間甲酚、異丙醇、 異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、肉桂醇、亞硝酸鈉、吐魯香脂、吐魯酊、蘇和香脂、間苯二酚、苯 乙醇、苯氧乙醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯甲酸、龍膽酸、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲醇、二氯化 苯甲醇、苯酚、液化酚、鄰苯基苯酚、鄰苯基苯酚鈉、環(huán)氧丙烷、乳酸、濃氨溶液、稀氨溶液、度 米芬、氧化鋅、桉油、桉油醇、鉀明礬、銨明礬、8-羥基喹啉、8-羥基喹啉酮、黃樟油、萜品醇、 脫氫醋酸、脫氫醋酸鈉、氯化十六烷吡啶、氯化汞、氯甲芐乙胺、氯仿、氯芐乙胺、氯芐烷銨溶 液、硫代甘油、硫柳汞、硫酸氧化喹啉、葡萄糖酸_ δ -內(nèi)酯、硝酸苯汞、溴棕羥環(huán)胺、氯棕羥 環(huán)胺、碘、硼砂、硼酸、硼酸苯汞、溴化十四烷基三甲胺、溴化十六烷基三甲胺、溴化十二烷基 三甲胺、氯化十四烷基三甲胺、氯化十六烷基三甲胺、溴化十四烷基吡唳、溴化十六烷基吡 啶、溴化十八烷基吡啶、溴化十二烷基吡啶、聚維酮碘、醋酸、醋酸苯汞、醋酸洗必泰、葡萄糖 酸洗必泰液、洗必泰碘、薰衣草油、雜薰衣草油、麝香草油、麝香草酚，優(yōu)選自對羥基苯甲酸 乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、三氯叔丁醇。抑菌劑的作用主要是防止霉菌 的生長繁殖。促滲透劑選自殼聚糖、二乙二醇二硬脂酸酯、三乙二醇二月桂酸酯、三乙二醇單肉 桂酸酯、二乙二醇單月桂酸酯、三乙二醇單硬脂酸酯、三乙二醇二辛酸酯、二甲基亞砜、十二 烷基甲基亞砜、十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十四酸異丙酯、三甘油辛硅酸酯、三羥基 氨基甲烷、無水羊毛脂、液體羊毛脂、水溶性羊毛脂、氫化羊毛脂、含水羊毛脂、乙氧基化羊 毛脂、月桂氮卓酮(氮酮)、1-櫳牛兒基-氮雜環(huán)庚-2-酮、1-法尼基-氮雜環(huán)庚-2-酮、月 桂酰肌氨酸、椰子酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸、月桂酸、月桂酸鈉、月桂酰胺、 月桂酸鉀、分餾棕櫚油、分餾椰子油、丙二醇二乙酯、丙二醇單硬脂酸酯、α -甲基-2，4_戊 二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油二乙酸酯、可可脂、柯克姆酯、異丙基棕櫚酸酯、肉豆蔻酸、 肝素鈉、卵磷脂、尿素、氫化豆磷脂、乳酸乙酯、乳酸丁酯、松節(jié)油、油酸、油酸乙酯、油酸鈉、 油醇、泊洛沙姆、氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸東莨菪堿、癸酸、脂肪酸乳酰酯、羥化卵磷脂、萜品 醇、硬脂酸乳酸鈉、乳酸十四烷基酯、乳酸十六烷基酯、硬脂酸鈉、硬肥皂、凝乳肥皂、硬脂酸 鉀、椰子油酸單乙醇酰胺、椰子油二乙醇酰胺、棕櫚酸鈉、樟腦、橄欖油、磺基丁二酸二辛酯 鈉、磺基丁二酸二辛脂鈣、磺基丁二酸二辛脂鉀、磷脂酰絲氨酸、磷酸膽堿、鯊?fù)?，?yōu)選的是 殼聚糖。促滲透劑的作用主要是促進(jìn)重組人白介素-ι受體拮抗劑的吸收滲透。保濕劑選自甘油、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、雙甘油、山梨醇、D-甘露醇、聚乙二 醇、木糖醇、十六醇、十八醇、油醇、鯊肝醇、羊毛醇、氫化羊毛醇、乳酸鈉、2-吡咯烷酮-5-羧 酸鈉、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、月桂酸己酯、豆蔻酸異丙酯、豆蔻酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚 酸丁酯、豆蔻酸鯨蠟醇酯、豆蔻酸豆蔻基酯、三脂肪酸甘油酯、聚乙二醇單油酸酯、尿囊素、 十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、壬苯聚醇-9、月桂 酰肌氨酸、椰子酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸、月桂酸異丙醇酰胺、月桂酸二乙 醇酰胺、丙二醇二乙酯、丙二醇單硬脂酸酯、異丙醇、卵磷脂、氫化豆磷脂、乳酸鈉、硬脂酸乳酸鈉、乳酸十四烷基酯、乳酸十六烷基酯、棕櫚酸鈉、聚乙烯醇、聚山梨醇酯20，40，60，65， 80，85、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯(30E0) 山梨醇四油基醚、聚氧乙烯(60E0)山梨醇四硬脂醚、聚氧乙烯(40E0)山梨醇四油酸酯 醚、聚氧乙烯(60E0)山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯木糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、 芐澤-30、35、52、56、58、76、28、92、96、98、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯(10)油基醚、聚氧乙 烯(8)硬脂酸酯、聚氧乙烯(12)硬脂酸酯、聚氧乙烯(24)硬脂酸酯、聚氧乙烯(100)硬脂 酸酯、聚氧乙烯(110)硬脂酸酯、聚氧乙烯(404)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚氧 乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(10)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(340)氫化蓖麻油、聚氧乙烯 (50)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(10)蓖麻 油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(80)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖 麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油、聚氧乙烯(300)單油酸酯、聚氧乙烯(400)單油酸酯、聚氧乙 烯(600)單油酸酯、磺化蓖麻油、磺化氫化蓖麻油、磺基丁二酸二辛酯鈉、磺基丁二酸二辛 酯鈣、磺基丁二酸二辛酯鉀。保濕劑的主要作用是保持制劑中的水分以及保持局部組織的 濕潤。緩沖劑選自二乙醇胺、二異丙胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三羥基氨基甲烷、1，6_己 二胺、己二酸、己酸、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、一水碳酸鈉、反丁烯二酸、丙酸、甲酸、異丙醇 胺、次磷酸、冰醋酸、乳酸、乳酸鈉、單乙醇胺、蘋果酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、枸櫞 酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、順丁烯二酸、氧化鈣、鹽酸、1(+)酒石酸、d-酒石酸、dl-酒石酸、 d-酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、偏磷酸鉀、硫酸、琥珀酸、葡萄糖酸_ δ -內(nèi)酯、硝酸、硼砂、硼 酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、碳酸鈣、醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷 酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫鈣、磷酸鈣，優(yōu)選自硼砂、硼酸。緩沖劑的主要作 用是維持體系內(nèi)一定程度的PH值，以獲得藥物穩(wěn)定性、給藥、減少刺激等效果。緩釋劑選自丙烯酸樹脂、纖維素衍生物、聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸、普魯蘭、聚酰 胺、聚維酮、海藻酸、聚乙烯醇。丙烯酸樹脂選自丙烯酸樹脂I號(hào)、丙烯酸樹脂II號(hào)、丙烯酸 樹月旨 III 號(hào)、丙烯酸樹脂 IV 號(hào)、Eudragit Ε100,Eudragit L100,Eudragit S100,Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit RS PO0纖維素衍生物選自甲基纖維素、乙基纖維素、羥 丙甲纖維素、羥丙基纖維素。緩釋劑的主要作用是使重組人白介素-1受體拮抗劑緩慢從制 劑中釋放，以獲得長時(shí)間藥效的效果。本發(fā)明中的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，用于注射給藥、眼給藥、鼻腔 給藥、口腔給藥、氣管給藥、肺給藥、皮膚給藥、陰道給藥、尿道給藥、胃腸道給藥、直腸給藥， 優(yōu)選自用于注射給藥、眼給藥、鼻腔給藥、肺給藥、陰道給藥，更優(yōu)選自注射給藥、眼給藥、鼻 腔給藥。重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠的制備方法可參考相關(guān)文獻(xiàn)和專業(yè)技術(shù)。 一般地，將原位凝膠材料置于適量水或水溶液中，充分溶脹，形成溶液。在原位凝膠材料溶 液中加入藥物以及可能添加的輔料，充分分散或溶解，分裝即可。依據(jù)本發(fā)明制備的原位凝膠在室溫下為流動(dòng)液體，升溫至一定溫度，例如37°C，保 持一段時(shí)間后即呈不流動(dòng)凝膠。根據(jù)需要將其分裝至不同包裝瓶中。


圖1.重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠在室溫下呈流動(dòng)狀圖2.重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠在37°C條件下呈凝膠態(tài)圖3.重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠4號(hào)體外釋放和時(shí)間的關(guān)系
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1.重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠1號(hào)取15g泊洛沙姆407和15g泊洛沙姆188、0. Ig結(jié)冷膠，加硼酸緩沖液50mL使其 充分溶脹成均勻溶液。加入3mL IL-Ira受體拮抗劑原液，0.3g三氯叔丁醇?；旌暇鶆颍?裝備用。該原位凝膠同時(shí)具有溫度敏感、離子敏感雙重功效，在室溫下呈流動(dòng)液體(圖1)， 37°C中5min即成凝膠(圖2)。該原位凝膠可用于說明書中涉及的各種給藥途徑和方式。實(shí)施例2.重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠2號(hào)稱取聚乙二醇單甲醚/聚乳酸-羥基乙酸共聚物(mPEG-PLGA)lOg、卡波姆3g置于 50mL水中，攪拌后靜置于4°C冰箱中，并不斷振蕩，待mPEG-PLGA溶脹后，充分振搖使成均勻 溶液。加入3mL IL-Ira受體拮抗劑原液，混合均勻，分裝備用。該原位凝膠同時(shí)具有pH敏 感、溫度敏感雙重效果，在室溫下呈流動(dòng)液體，滴鼻給藥后5min即成凝膠。該原位凝膠可用 于說明書中涉及的各種給藥途徑和方式。實(shí)施例3.重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠3號(hào)取15g泊洛沙姆407和15g泊洛沙姆188、0. Ig結(jié)冷膠、2. 5g殼聚糖加水50mL使 其充分溶脹成均勻溶液。加入3mL IL-Ira受體拮抗劑原液，混合均勻，分裝備用。該原位 凝膠同時(shí)具有溫度敏感、離子敏感雙重功效，同時(shí)殼聚糖起到吸收促進(jìn)劑的作用，在室溫下 呈流動(dòng)液體，噴霧進(jìn)入鼻腔后5min即成凝膠。該原位凝膠可用于說明書中涉及的各種給藥 途徑和方式。實(shí)施例4.重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠4號(hào)取IOg泊洛沙姆407和IOg泊洛沙姆188、1. 25g丙烯酸樹脂IV號(hào)加pH4. 5的20mM 醋酸-醋酸鈉緩沖液50mL使其充溶脹成均勻溶液。加入3mL IL-Ira受體拮抗劑原液，混 合均勻，分裝備用。該原位凝膠同時(shí)具有溫度敏感功效，同時(shí)丙烯酸樹脂IV號(hào)起到緩釋作 用，在室溫下呈流動(dòng)液體，皮下注射后迅速成凝膠。實(shí)驗(yàn)例.重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠的體外釋放實(shí)驗(yàn)將重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠4號(hào)溶液Iml注射到IOOml的150mM磷 酸鹽緩沖液中，迅速成凝膠。從釋放溶液中取藥物測定，取樣時(shí)間點(diǎn)為0、1、5、15、30、45、60 天，藥物釋放率分別為2. 0%,4. 6%,21. 5%,39. 6%,58. 6%,75. 2%,85. 1%0證明重組人 白介素-1受體拮抗劑原位凝膠4號(hào)有較好的緩釋效果。如果用于注射，可以有效減少注射 次數(shù)。
權(quán)利要求
一種重組人白介素 1受體拮抗劑原位凝膠。
2.如權(quán)利要求1所述的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，含有重組人白介素-1 受體拮抗劑和原位凝膠材料。
3.如權(quán)利要求2所述的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，含有的原位凝膠材料選 自溫度敏感型原位凝膠材料、PH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的 一種或多種。
4.如權(quán)利要求2所述的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，含有的原位凝膠材料是 溫度敏感型原位凝膠材料。
5.如權(quán)利要求2所述的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，含有的原位凝膠材料是 溫度敏感型原位凝膠材料，并且選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乳酸-聚 乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚 物、聚N-異丙基丙烯酰胺。
6.如權(quán)利要求2所述的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，含有的原位凝膠材料是 溫度敏感型原位凝膠材料，并且選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素。
7.如權(quán)利要求2所述的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，含有必要的藥用輔料， 并且選自保護(hù)劑、抑菌劑、促滲透劑、保濕劑、緩沖劑、緩釋劑。
8.如權(quán)利要求1所述的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，用于注射給藥、眼給藥、 鼻腔給藥、口腔給藥、氣管給藥、肺給藥、皮膚給藥、陰道給藥、尿道給藥、胃腸道給藥、直腸 給藥。
9.如權(quán)利要求1所述的重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，用于注射給藥、眼給藥、 鼻腔給藥、肺給藥、陰道給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種重組人白介素-1受體拮抗劑原位凝膠，含有重組人白介素-1受體拮抗劑和原位凝膠材料。原位凝膠材料選自溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的一種或多種。該原位凝膠在室溫下呈流動(dòng)性液體，容易取用(注射、滴眼、滴鼻、噴霧、肺吸入等)，劑量準(zhǔn)確，當(dāng)與組織接觸后，可在短時(shí)間內(nèi)形成黏度較大的難流動(dòng)的凝膠，在組織內(nèi)滯留時(shí)間延長，可增加藥物吸收，減少藥物流失，充分發(fā)揮藥效。該原位凝膠具有黏附性和緩釋性，能較大提高藥物生物利用度，以及獲得可能的緩釋長效效果。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101912355SQ20101015942
公開日2010年12月15日 申請日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者佟麗, 咸洪軍, 馬川, 齊健 申請人:佟麗;咸洪軍;齊健;馬川