專利名稱：一種頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀的組合物及其配比的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種抗生素頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀的組合物 及其配比。背景資料頭孢西酮英文名Cefazedone Sodium化學名稱(6R，7R) -7- (2_ (3，5_ 二氯 _4_ 氧代 _1 (4H)-吡啶基)乙酰氨基)_3_ (((5-甲 基-1，3，4-硫二唑-2-基)硫)甲基)-8_氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸鈉其化學結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式分子式(MolecularFormula) :C18H14C12N5Na05S3分子量(Molecular Weight) :570· 431.藥理頭孢西酮是一種半合成的第一代頭孢菌素，是頭孢菌素C衍生物，與其它頭孢菌 素類藥相似，通過影響細菌細胞壁生物合成，從而起抗菌作用。頭孢西酮除對敏感的腸球菌 和金黃色葡萄球菌有高效外，對敏感的大腸桿菌、肺炎克雷白菌也有效，但是對產(chǎn)內(nèi)酰 胺酶的陰性桿菌與陽性球菌耐藥。2.毒理急性毒性LD50 (mg/kg)小鼠和大鼠靜脈注射分別為6800 (6139-7532)和 4225(3920-4552)；小鼠和大鼠肌肉注射均> 10000 ；比格犬靜脈注射> 4000。長期毒性試驗大鼠6月肌肉注射給藥和6周的恢復(fù)期的重復(fù)給藥毒性試驗的最 大無毒性劑量為100mg/kg。比格犬頭孢西酮4周靜脈注射給藥和8周恢復(fù)期的重復(fù)給藥毒性試驗的最大無毒 性劑量為180mg/kg。3.藥代動力學血中濃度健康成人10例頭孢西酮鈉Ig(效價)靜注，給藥5分后血中濃度平均 值為144. 38yg/mL、6h后為3. 87 μ g/mL，血中濃度半衰期為1.64h左右。代謝和排泄頭孢西酮鈉在體內(nèi)不被代謝，抗菌活性為藥物原形，且大部分從尿中 排泄。健康成人10例頭孢西酮鈉Ig(效價)靜注，6h的尿中平均回収率為76. 09%。4.適應(yīng)癥 支氣管炎、肺炎、咽喉炎等呼吸道感染，泌尿道感染，膽管炎和腹膜炎，子宮內(nèi)膜炎 等女性生殖道感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染等。5.用法用量采用靜脈注射給藥。對革蘭陽性菌感染每日劑量l_2g，分2或3次給藥。對革 蘭陰性菌感染每日劑量3-4g，分2或3次給藥。對中度至重度感染每日最大給藥劑量可 達6g。克拉維酸Potassium clavulanate克拉維酸鉀又稱棒酸結(jié)構(gòu)式分子式=C8H8KNO58KNO5分子量237·25克拉維酸鉀是一種競爭性不可逆的廣譜氧青酶烷類β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，本品抗 菌作用很弱，但具有強效廣譜抑酶作用，與內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合，制成酶抑制劑聯(lián)合制 劑，可在不同程度上保護與其聯(lián)合的內(nèi)酰胺類抗生素不被內(nèi)酰胺酶滅活，從而提 高該抗生素抗產(chǎn)酶耐藥菌的作用，提高臨床療效?？死S酸鉀抑酶作用機制是它與內(nèi) 酰胺酶結(jié)合，發(fā)揮競爭性抑制作用。通過克拉維酸鉀分子結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酰胺羧基部位使 β“內(nèi)酰胺酶乙酰化，這步反應(yīng)和β “內(nèi)酰胺酶與其相結(jié)合的β“內(nèi)酰胺類抗生素所發(fā)生的 反應(yīng)很相似。如青霉素G與β -內(nèi)酰胺酶相接觸，酶也被青霉素G的β -內(nèi)酰胺羧基部位 乙?；?，但這個乙?；说拿负芸焖忉尫懦龌钚悦笇⑶嗝顾谿水解滅活。而β-內(nèi)酰胺 酶與克拉維酸鉀形成的乙?；说拿竸t水解非常緩慢，使之不能很快釋放出活性酶，因而 該β-內(nèi)酰胺酶實際上已暫時被酶抑制劑所抑制，從而保護了酶的作用底物β-內(nèi)酰胺類 抗生素不被酶水解滅活，使其對一般產(chǎn)酶耐藥菌仍有抗菌作用。目前由于抗菌素不合理的應(yīng)用，導(dǎo)致革蘭陽性桿菌對頭孢類的耐藥日益增多。國 內(nèi)外最新細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果表明，使1-4代抗菌素耐藥率分別上升，特別第一代頭孢菌素， 因為對陰性桿菌β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，陽性菌的耐藥率很高，臨床應(yīng)用大幅度下降?？死S 酸鉀(sulbactam)是一種廣譜β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，對廣譜酶的抑制作用較強，對超廣譜酶 也有一定的作用。將二者聯(lián)合，通過內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶作用，對革蘭陰性桿菌有穩(wěn) 定和增強細菌敏感性；同時對產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶革蘭陽性球菌有較強的抗菌活性，抗菌譜 范圍擴大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗菌效果更好的組合物及其配比，將頭孢西酮鈉和 克拉維酸鉀聯(lián)合應(yīng)用后，對產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌與革蘭陽性球菌產(chǎn)生了較強的 抗菌活性。
頭孢西酮為第一代頭孢菌素，殺菌力強，但是革蘭陰性桿菌對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 性較差，而腸桿菌科細菌的主要耐藥機制為產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶。許多耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示， 分離自住院患者的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和變形桿菌對第二代頭孢菌素耐藥率已達 76. 2%、57. 5%和34.6%，較十年前增長了 10-20個百分點。β -內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸 鉀可抑制廣譜酶和超廣譜酶的活性，通過抑制酶克服細菌耐藥，恢復(fù)抗菌藥物作用。因此， 細菌對頭孢西酮鈉耐藥后，頭孢西酮鈉與克拉維酸鉀的組合物專門解決其耐藥問題，擴展 了其抗菌療效。頭孢西酮鈉在臨床應(yīng)用多年，氣管炎、肺炎、咽喉炎等呼吸道感染，泌尿道感染，膽 管炎和腹膜炎，子宮內(nèi)膜炎等女性生殖道感染。敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染等開發(fā)本產(chǎn)品，也符合當前國際上實施臨床抗菌藥物輪換使用的政策，增加臨床抗 菌素的選擇性，是具有重要意義的。通過對4種不同濃度質(zhì)量比(1 1，2 1，4 1，8 1)的頭孢西酮鈉和克拉維 酸鉀組合物進行的體外抗菌作用研究顯示，頭孢西酮鈉與克拉維酸鉀聯(lián)合應(yīng)用可以顯著提 高頭孢西酮鈉對革蘭陰性桿菌的敏感性。對產(chǎn)生的β -內(nèi)酰胺酶的革蘭陽性球菌也較強的抗菌活性。不同配比的頭孢西酮鈉與克拉維酸鉀均有較大的殺菌作用，1 1與2 1的配比 對革蘭陽性球菌的殺菌作用明顯優(yōu)于頭孢西酮鈉的單獨用藥。試驗結(jié)果表明，頭孢西酮鈉/克拉維酸鉀1 1-8 1均比頭孢西酮鈉有較好的 體外抗菌的；2 1配比的頭孢西酮鈉+克拉維酸鉀組合物具有較強的體外抗菌作用，與 1 1配比相當，1 1-8 1的配比哪個更合理，在以后的臨床試驗中可以通過臨床療效 比較出差異性。


圖1是頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉對No. 137大腸埃希菌的殺菌曲線圖
圖2是頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉對No. 97大腸埃希菌的殺菌曲線圖
圖3是頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌No. 235的殺菌曲線
圖
圖4頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌No. 176的殺菌曲線圖 具體實施例本發(fā)明通過下面實施例進一步闡述，但并不限于本發(fā)明。實施例不同配比頭孢西酮鈉與克拉維酸鉀體外抗菌作用研究材料與方法1.試驗藥品(1)頭孢西酮鈉(Cefamandole Nafate)深圳新泰醫(yī)藥有限公司提供，批號090702 效價 89. 1 %。(2)克拉維酸鉀(Potassium clavulanate)北京聯(lián)木醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展有限公司提 供，批號0481-9801，效價93. 7%。購自中國藥品生物制品檢定所
以下比例配比以重量計算，其中頭孢西酮鈉重量以頭孢西酮鈉折干折純按頭孢西 酮計算，克拉維酸鉀重量以克拉維酸鉀折干折純按克拉維酸計算。2.試驗配比(1)頭孢西酮鈉(2)克拉維酸鉀(2)頭孢西酮鈉_1"克拉維酉_(11)
(3)頭孢西酮鈉_1"克拉維酉_(21)
(4)頭孢西酮鈉_1"克拉維酉_(41)
(5)頭孢西酮鈉_1"克拉維酉_(81)3.試驗菌株3. 1標準菌株大腸埃細菌ATCC25922，ATCC700603,金黃色葡萄球菌ATCC29213， ATCC25923，肺炎鏈球菌 ATCC49619。3. 23. 2產(chǎn)β -內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌165株，以nitrocefin測定是否產(chǎn)酶大腸埃希菌 Escherichia coli(49 株)肺炎克雷伯菌Klebsiella peumoniae (38 株)卡#>莫拉菌 moraxella catarrhal is (32 ^ )奇異變形桿菌Proteus mirabilis (沘株)胃口f Ifiiff 胃 Haemophilus influenzae (20 ^ )3. 3產(chǎn)β -內(nèi)酰胺酶革蘭陽性菌27株甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MSSA (27株)所有菌在試驗前都經(jīng)過平板轉(zhuǎn)活分純，以新鮮菌體用于試驗。每次實驗均用標準 菌株作為敏感實驗質(zhì)控菌；用不含抗菌藥物的平皿做為試驗菌株生長對照。4.培養(yǎng)基與孵育條件葡萄球菌和腸桿菌科細菌在M-H培養(yǎng)基，35°C孵育16_20h ；鏈球菌屬在血培養(yǎng)基 (M-H培養(yǎng)基中加入5%脫纖維羊血制成)上，35°0 5%0)2環(huán)境(CO2培養(yǎng)箱)中孵育20_24h。5.最低抑菌濃度(MIC)測定采用標準平皿二倍稀釋法?？咕幬餃y定濃度范圍256-0. 016mg/L。被試菌懸液 用多點接種儀接種，每點接種量為IO4CFU15測定各抗菌藥物對各種致病菌的最低抑菌濃度。結(jié)果1.不同配比的頭孢西酮鈉/克拉維酸鉀對192株臨床分離致病菌的MIC結(jié)果(表 1)從表1中可以看出，對于產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫 拉菌和奇異變形桿菌，加入克拉維酸鉀可明顯提高頭孢西酮鈉的抗菌活性，MIC50值可下降 4-256 倍，MIC90 值下降 4-256 倍。對于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)，加入克拉維酸鉀可明顯提高頭孢西酮 鈉的抗菌活性，MIC50值可下降16-128倍，MIC90值下降16-64倍。表1.頭孢西酮鈉/克拉維酸鉀對192株臨床分離致病菌的MIC結(jié)果 2.不同配比的頭孢西酮鈉/克拉維酸鉀對30株臨床分離致病菌的MBC結(jié)果(表 2)MBC結(jié)果顯示，4種不同配比的頭孢西酮鈉與克拉維酸鉀對大腸埃希菌和卡他莫 拉菌的MBC/MIC ^ 2倍，對金黃色葡萄球菌的MBC/MIC ^ 4倍，說明頭孢西酮鈉與克拉維酸 鉀的組合物具有典型的殺菌作用。表2不同配比的頭孢西酮鈉/克拉維酸鉀對30株臨床分離致病菌的MBC 3.殺菌曲線結(jié)果四種配比的頭孢西酮鈉/克拉維酸鉀及頭孢西酮鈉單劑量對產(chǎn)β “內(nèi)酰胺酶的大 腸埃希菌No. 97等4株臨床分離菌的殺菌曲線見圖1 4。圖1、2為頭孢西酮鈉+克拉維酸鉀對兩株大腸埃希菌No. 137和No. 97的殺菌曲 線。當藥物濃度為8mg/L和4mg/L時，1 1配比的頭孢西酮鈉+克拉維酸鉀可在24小時 可分別將2株菌從6. 57CFU/ml降至0. 9和0. 99CFU/ml，2 1的配比可在24小時可分別 將 2 株菌從 6. 57CFU/ml 降至 1. 09 和 1. 21CFU/ml。圖3、4為產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)殺菌曲線，1 1 配比的頭孢西酮鈉+克拉維酸鉀對No. 235和No. 176的殺菌作用在濃度為8mg/L和4mg/L 時，24小時內(nèi)可將該菌由6. 57CFU/ml降至0. 5和0. 71CFU/ml，2 1配比的頭孢西酮鈉+ 克拉維酸鉀24小時內(nèi)可將該菌降至0. 65和0. 98CFU/ml，優(yōu)于4 1和8 1配比。圖1-4見說明書附圖4.對體外抗菌作用的影響因素
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(1)如表3所示，不同配比的頭孢西酮鈉/克拉維酸鉀在細菌接種量分別為104、 IO5UO6和107CFU/ml時，對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和MSSA的MIC值。說明細菌接種量 在IO4 107CFU/ml對不同配比的頭孢西酮鈉/克拉維酸鉀抗3種菌的MIC值無明顯影響。表3頭孢西酮鈉+克拉維酸鉀對細菌接種量的影響 (2)從表4可見，四種配比頭孢西酮鈉+克拉維酸鉀的對大腸埃希菌、卡他莫拉菌、 MSSA的MIC值，在pH5. 0 pH8. 0范圍內(nèi)無明顯影響。表4頭孢西酮鈉+克拉維酸鉀在不同的PH下的MIC的影響 (3)培養(yǎng)基中人血清蛋白的含量，對四種配比的頭孢西酮鈉+克拉維酸鉀外抗菌 作用沒有的顯著影響(表5)。表5.頭孢西酮鈉+克拉維酸鉀人血清蛋白的含量對MIC的影響
權(quán)利要求
一種頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀的組合物及其配比，其特征在于該組合物為頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀的組合與配比。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀的組合物及其配比，其特征在 于所述的頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀的組合重量比為1 1 8 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀的組合物及其配比，其特征在 于所述的頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀的組合物的組合較佳重量比為1 1 4 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀的組合物及其配比，其特征在于，該組合物由頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀組成，頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀的重量比為1∶1-8∶1。在細菌引起感染性疾病中，發(fā)現(xiàn)某些細菌由于產(chǎn)生了β-內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致對頭孢西酮耐藥而治療無效，將頭孢西酮鈉和克拉維酸鉀聯(lián)合應(yīng)用后，不同的組合物的配比，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌與革蘭陽性球菌產(chǎn)生了不同的較強的抗菌活性。從試驗中看到，該組合物對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌菌株為敏感，不僅可以頭孢西酮鈉的抗菌作用增效幾倍，并可使產(chǎn)酶菌株對頭孢西酮鈉恢復(fù)敏感，試驗依據(jù)充分，臨床抗菌效果明確，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。
文檔編號A61P15/00GK101912402SQ20101014033
公開日2010年12月15日 申請日期2010年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月7日
發(fā)明者廖文廣 申請人:深圳市新泰醫(yī)藥有限公司