專利名稱：：一種頭孢西酮鈉凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種頭孢西酮鈉凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢西酮鈉(CefazedoneSodium)是德國默克公司開發(fā)的第一代頭孢菌素類抗生素，于1979年在德國首先上市，然后在很多國家上市，并已被韓國藥典所收載，目前為韓國市場上銷量最大的第一代頭孢菌素。頭孢西酮鈉是一種半合成的頭孢菌素，是頭孢菌素C衍生物，與其它頭孢菌素類藥相似，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成，從而起抗菌作用。其對革蘭氏陽性菌及金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌等革蘭氏陰性菌的作用優(yōu)于頭孢唑啉、頭孢噻吩。頭孢西酮鈉可以用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。頭孢西酮鈉的化學(xué)名稱為(6R，7R)-7-(2_(3，5_二氯_4_氧代_1(4H)-吡啶基)乙酰氨基)-3_(((5-甲基-l，3，4-硫二唑-2-基)硫)甲基)-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>中國專利申請CN101584671A(公開日2009年11月25日)公開了一種頭孢西酮鈉粉針劑，該粉針劑僅由單一的主藥頭孢西酮鈉經(jīng)粉碎后裝瓶制備即得，其粒度為10-50iim，優(yōu)選20-35iim。然而，按該專利申請制備的頭孢西酮鈉粉針劑長期存放后有關(guān)物質(zhì)和聚合物增加，安全性降低。中國專利申請CN1823738A(公開日2006年8月30日)公開了一種由頭孢類抗生素和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉所組成的注射用粉針劑，所述的頭孢類抗生素為頭孢替坦二鈉、頭孢替唑鈉或頭孢西酮鈉。該復(fù)方注射用粉針劑也存在長期存放后有關(guān)物質(zhì)和聚合物增加，安全性降低的缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種頭孢西酮鈉注射用凍干粉針制劑及其制備工藝。這種粉針制備簡單、質(zhì)量可控、物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，尤其聚合物雜質(zhì)的含量可控，是一種安全有效和制備工藝簡單的頭孢西酮制劑。本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑，按重量計(jì)，所述凍干粉針劑含有如下組分上述所述頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑，其中所述的賦形劑是甘露醇、山梨醇或乳糖的一種或多種；上述所述的抗氧劑是精氨酸、鹽酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一種或多種。上述所述的ra調(diào)節(jié)劑是鹽酸、枸椽酸、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉的一種或多種。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑，按重量計(jì)，所述凍干粉針劑含有如下組分頭孢西酮鈉63%81%;賦形劑18%36%;抗氧劑1%3%PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4.55.5上述所述頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑，其中所述的賦形劑是甘露醇；上述所述頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑，其中所述的抗氧劑是鹽酸半胱氨酸。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種上述頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑的制備工藝，其包括如下步驟1)稱取處方量的頭孢西酮鈉、賦形劑和抗氧劑，粉碎后加入到適量的注射用水中，攪拌溶解，加入適量針用活性炭，攪拌均勻充分吸附；2)將藥液進(jìn)行脫炭過濾，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH至4.06.0，藥液經(jīng)18iim微孔濾膜過濾除菌，凍干即得。上述頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑的制備工藝，其中所述的賦形劑是甘露醇、山梨醇或乳糖的一種或多種；優(yōu)選地，其中所述的賦形劑是甘露醇。上述頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑的制備工藝，其中所述的抗氧劑是精氨酸、鹽酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一種或多種；優(yōu)選地，其中所述的鹽酸半胱氨酸。上述所述的ra調(diào)節(jié)劑是鹽酸、枸椽酸、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉的一種或多種。本發(fā)明在研究中發(fā)現(xiàn)，用鹽酸、枸椽酸、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)頭孢西酮鈉水溶液的PH值，當(dāng)頭孢西酮鈉溶液隨著酸性或堿性的增加，在加速試驗(yàn)考察中，隨著酸性或堿性的增強(qiáng)，頭孢西酮聚合物的含量也不斷的增加?？梢?，pH對于頭孢西酮鈉的聚合物有明顯的影響。因此，將所配溶液的pH范圍確定為4.06.0;優(yōu)選地，所配溶液的pH范圍確定為4.55.5。本發(fā)明的頭孢西酮鈉凍干粉針劑相對于現(xiàn)有的無菌分裝粉針劑具有如具有如下意想不到的技術(shù)效果1)本發(fā)明提供的頭孢西酮鈉凍干粉針劑，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控，尤其是明顯降低了頭孢西酮鈉凍干粉針在儲(chǔ)存過程中聚合物雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高了頭孢西酮鈉凍干頭孢西酮鈉賦形劑抗氧劑ra調(diào)節(jié)劑45%90%;5%52%;0.02%5%;調(diào)節(jié)pH至4.06.0粉針用藥的安全性，并延長了其貨架期；具體的，由表1可以很明顯的看出，本發(fā)明所制備的頭孢西酮凍干粉針劑的pH、有關(guān)物質(zhì)、聚合物和含量等指標(biāo)均無明顯變化，這說明本發(fā)明所制備的頭孢西酮鈉凍干粉針劑能夠提高頭孢西酮鈉的穩(wěn)定性。另外，有關(guān)物質(zhì)及聚合物的控制有利于降低藥物的不良反應(yīng)，極大的提高了頭孢西酮鈉用藥的安全性。由表2可以看出，在4(TC、朋75%條件下加速六個(gè)月中，本發(fā)明實(shí)施例2所制備的頭孢西酮鈉凍干粉針的有關(guān)物質(zhì)與對照品1、2相比沒有顯著性差異，然而前者比后者的聚合物含量降低了很多，這說明當(dāng)頭孢西酮鈉溶液隨著酸性或堿性的增加，在加速試驗(yàn)考察中，隨著酸性或堿性的增強(qiáng)，頭孢西酮聚合物的含量也不斷的增加。即，制備頭孢西酮鈉凍干粉針時(shí)，將所配溶液的pH范圍確定為4.06.O，優(yōu)選所配溶液的pH范圍確定為4.55.5。另外，在40°C、朋75%條件下加速六個(gè)月中，本發(fā)明實(shí)施例2所制備的頭孢西酮鈉凍干粉針?biāo)械挠嘘P(guān)物質(zhì)、聚合物比CN101584671A的頭孢西酮鈉粉針劑少，且具有顯著性差異。這說明本發(fā)明的頭孢西酮鈉凍干粉針更穩(wěn)定和安全可靠，更適于臨床應(yīng)用。還有，本發(fā)明提供的頭孢西酮鈉凍干粉針劑經(jīng)過熱源檢測試驗(yàn)，其完全符合藥典的規(guī)定。2)本發(fā)明提供的頭孢西酮鈉凍干粉針劑，其工藝簡單，利于操作，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。頭孢西酮鈉凍干粉針劑的加速試驗(yàn)穩(wěn)定性考察將實(shí)施例l-5所得樣品分別放置于4(TC、朋75%環(huán)境下進(jìn)行加速考察，分別于第0天、第3個(gè)月、第6個(gè)月時(shí)取樣考察，考察項(xiàng)主要包括有關(guān)物質(zhì)、聚合物、含量、可見異物等指標(biāo)，結(jié)果如下見表l:表1頭孢西酮鈉凍干粉針劑加速試驗(yàn)考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由以上結(jié)果可以很明顯的看出，本發(fā)明所制備的頭孢西酮凍干粉針劑的pH、有關(guān)物質(zhì)、聚合物和含量等指標(biāo)均無明顯變化，尤其是實(shí)施例3、4的有關(guān)物質(zhì)變化更小，這說明本發(fā)明所制備的頭孢西酮鈉凍干粉針劑能夠提高頭孢西酮鈉的穩(wěn)定性，延長制劑的貨架期。另外，有關(guān)物質(zhì)及聚合物的控制有利于降低藥物的不良反應(yīng)，極大的提高了頭孢西酮鈉用藥的安全性。頭孢西酮鈉凍干粉針劑與頭孢西酮鈉粉末有關(guān)物質(zhì)和聚合物的考察對照品1:除制備過程中pH調(diào)至3.5之外，處方與制備工藝同實(shí)施例2。對照品2:除制備過程中pH調(diào)至6.5之外，處方與制備工藝同實(shí)施例2將本發(fā)明實(shí)施例2制備的凍干粉針和對照品1、2，及中國專利申請CN101584671A實(shí)施例12制備的頭孢西酮鈉粉針劑，分別放置于40°C、朋75%條件下進(jìn)行加速考察，分別于第0天、第3個(gè)月、第6個(gè)月時(shí)取樣考察有關(guān)物質(zhì)和聚合物。結(jié)果如下見表2。表2頭孢西酮鈉凍干粉針劑與頭孢西酮鈉粉末的有關(guān)物質(zhì)和聚合物考察6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上結(jié)果可以看出，在40°C、RH75%條件下加速六個(gè)月中，本發(fā)明實(shí)施例2所制備的頭孢西酮鈉凍干粉針的有關(guān)物質(zhì)與對照品1、2相比沒有顯著性差異，然而前者比后者的聚合物含量降低了很多，這說明當(dāng)頭孢西酮鈉溶液隨著酸性或堿性的增加，在加速試驗(yàn)考察中，隨著酸性或堿性的增強(qiáng)，頭孢西酮聚合物的含量也不斷的增加。即，制備頭孢西酮鈉凍干粉針時(shí)，將所配溶液的PH范圍確定為4.06.O，優(yōu)選所配溶液的pH范圍確定為4.55.5另外，在4(TC、RH75^條件下加速六個(gè)月中，本發(fā)明實(shí)施例2所制備的頭孢西酮鈉凍干粉針?biāo)械挠嘘P(guān)物質(zhì)、聚合物比CN101584671A的頭孢西酮鈉粉針劑少，且具有顯著性差異。這說明本發(fā)明的頭孢西酮鈉凍干粉針更穩(wěn)定和安全可靠，更適于臨床應(yīng)用。熱源檢測試驗(yàn)取本發(fā)明實(shí)施例1、2制備的頭孢西酮鈉凍干粉針，分別加滅菌生理鹽水制成每lml中50mg的溶液。挑選體溫穩(wěn)定的新西蘭兔6只，隨機(jī)分為A組和B組，每組3只，然后稱重，固定新西蘭兔后用智能熱源儀連續(xù)檢測體溫，體溫穩(wěn)定后耳緣靜脈注射上述配制好的藥物溶液(A組注射實(shí)施例1制備的頭孢西酮鈉溶液，B組注射實(shí)施例2制備的頭孢西酮鈉溶液)，劑量為lml/kg，連續(xù)觀察3h，結(jié)果是3只新西蘭兔的體溫均在38.4-39.6。C，符合藥典的規(guī)定。試驗(yàn)結(jié)論以上影加速試驗(yàn)和熱源檢測試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的高濃度的依達(dá)拉奉注射液產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，能更確保藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性。具體實(shí)施例方式需要理解的是，對于本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員而言，在本發(fā)明的實(shí)施中，很明顯并且可以很容易作出而不背離上述本發(fā)明的范圍和宗旨的其它實(shí)施方案和修改，均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。因此，不應(yīng)理解為權(quán)利要求書的范圍被限制在以下實(shí)施例。實(shí)施例1頭孢西酮鈉凍干粉針劑的制備頭孢西酮鈉50g山梨醇58g精氨酸0.05g鹽酸溶液(0.05mol/l)適量注射用水加至lOOOml制備工藝稱取處方量的頭孢西酮鈉、甘露醇、亞硫酸氫鈉，粉碎后溶于適量的冷至3(TC以下的注射用水中，再加入適量針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.06.0之間，然后將藥液經(jīng)18iim的微孔濾膜過濾除菌，濾液經(jīng)檢測合格后灌裝于西林瓶中，每瓶灌裝約2ml，然后半加塞，放入凍干箱中凍干，全加塞出箱，外軋鋁蓋，檢驗(yàn)，包裝，即得。實(shí)施例2頭孢西酮鈉凍干粉針劑的制備頭孢西酮鈉50g甘露醇32g山梨醇16g谷胱甘肽0.2g鹽酸溶液(0.05mol/l)適量注射用水加至lOOOml制備工藝同實(shí)施例l實(shí)施例3頭孢西酮鈉凍干粉針劑的制備頭孢西酮鈉50g甘露醇28.6g鹽酸半胱氨酸0.8g枸椽酸溶液(0.lmol/1)適量注射用水加至lOOOml制備工藝同實(shí)施例l實(shí)施例4頭孢西酮鈉凍干粉針劑的制備頭孢西酮鈉80g甘露醇16.8g鹽酸半胱氨酸2g枸椽酸溶液(0.lmol/1)適量注射用水加至lOOOml制備工藝同實(shí)施例l實(shí)施例5頭孢西酮鈉凍干粉針劑的制備頭孢西酮鈉100g乳糖7.8g精氨酸3.3g枸椽酸溶液(0.lmol/1)適量注射用水加至lOOOml制備工藝同實(shí)施例1實(shí)施例6頭孢西酮鈉凍干粉針劑的制備頭孢西酮鈉100g甘露醇32g谷胱甘肽4.2g精氨酸3.枸椽酸溶液(0.lmol/1)適量注射用水加至lOOOml制備工藝同實(shí)施例權(quán)利要求一種頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑，其特征在于按重量計(jì)，所述凍干粉針劑含有如下組分頭孢西酮鈉45％～90％；賦形劑5％～52％；抗氧劑0.02％～5％；PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4.0～6.0；其中所述的賦形劑是甘露醇、山梨醇和乳糖的一種或多種；所述的抗氧劑是精氨酸、鹽酸半胱氨酸和谷胱甘肽的一種或多種。2.如權(quán)利要求l所述的頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑，其特征在于按重量計(jì)，所述凍干粉針劑含有如下組分頭孢西酮鈉63%81%;賦形劑18%36%;抗氧劑1%3%;PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4.55.5;其中所述的賦形劑是甘露醇，所述的抗氧劑是鹽酸半胱氨酸。3.如權(quán)利要求1或2所述的頭孢西酮鈉注射用凍干粉針劑，其特征在于所述的Kl調(diào)節(jié)劑是鹽酸、枸椽酸、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉的一種或多種。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種頭孢西酮鈉凍干粉針劑。本發(fā)明的凍干粉針劑含有頭孢西酮鈉45％～90％、賦形劑5％～52％、抗氧劑0.02％～5％，其中所述的賦形劑是甘露醇、山梨醇或乳糖的一種或多種，所述的抗氧劑是精氨酸、鹽酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一種或多種。本發(fā)明提供的頭孢西酮鈉凍干粉針劑物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控，尤其是明顯降低了頭孢西酮鈉凍干粉針在儲(chǔ)存過程中聚合物雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高了頭孢西酮鈉凍干粉針用藥的安全性。文檔編號A61P31/00GK101732264SQ201010022008公開日2010年6月16日申請日期2010年1月6日優(yōu)先權(quán)日2010年1月6日發(fā)明者鄒立興,黃攀峰申請人:長沙易睿醫(yī)藥科技有限公司