專利名稱：一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的制備工藝。
背景技術(shù)：
近年來，世界抗生素市場的平均年增長率為8%左右，全球抗生素的市場份額約為 250 260億美元，各大制藥企業(yè)紛紛投入巨資進行抗生素藥物的研發(fā)，使抗生素新品不斷出現(xiàn)。在中國醫(yī)藥市場中，抗感染藥物已經(jīng)連續(xù)多年位居銷售額第一位，年銷售額為200多億元人民幣，占全國藥品銷售額的30%。頭孢哌酮為第三代廣譜半合成頭孢菌素，能對抗多種β -內(nèi)酰胺酶的降解作用， 抗菌譜廣，對革蘭陽性菌及陰性菌均有作用。隨著細菌耐藥性的發(fā)展，尤其是ESBL菌的出現(xiàn)，對頭孢哌酮的應用造成了極大的障礙。美國NCCLS指出，如已確認是產(chǎn)ESBL菌，應報告所有頭孢菌素耐藥，不管其體外藥敏試驗結(jié)果是否耐藥。他唑巴坦是繼克拉維酸、舒巴坦之后，抑酶作用優(yōu)于克拉維酸、舒巴坦鈉的又一內(nèi)酰胺酶抑制劑，既能增強抗生素的抗菌活性，又可以擴大抗菌譜，減少不良反應，在臨床具有廣泛的應用前景。細菌對β -內(nèi)酰胺類抗生素最重要的耐藥機制是由于β -內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生。目前采取對付此類酶的措施，除發(fā)展能抵抗酶水解的β-內(nèi)酰胺類抗生素，還發(fā)展了內(nèi)酰胺酶抑制劑與一些老的安全有效且易被酶水解的抗生素制成聯(lián)合制劑。酶抑制劑與內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合不但增強了后者的抗菌活性，還擴大了其抗菌譜，提高了對感染的治療效果。 他唑巴坦是在舒巴坦的結(jié)構(gòu)基礎上增加了一個三氮唑環(huán)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有廣泛的抑酶活性。本品口服不吸收，故必須肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注給藥。注射劑是應用最廣泛最重要的劑型之一，它具有下列優(yōu)點①作用迅速可靠，其藥液直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到達高峰發(fā)揮作用。又因其不經(jīng)過消化道， 不受ΡΗ、酶、食物等影響，無首過效應，藥物含量不易損失，因此療效可靠，可用于搶救危機病人。②適用于不宜口服的藥物，易被消化液破壞的藥物或首過效應顯著的藥物，以及口服后不宜吸收或?qū)ο来碳ば暂^大的藥物，均可設計制成注射劑。③適用于不能口服藥物的病人，如昏迷或不能吞咽的病人。④可發(fā)揮局部定位的作用，如局麻藥的使用和造影劑的局部造影。同時注射劑的也存在研制和生產(chǎn)過程復雜；安全性及機體適用性差的缺點。為了用藥安全，生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)過程中應嚴格遵照GMP規(guī)程，嚴把質(zhì)量關(guān)。運輸過程中也要將藥物存放在規(guī)定貯藏條件下。最后醫(yī)護人員正確使用，以上行為均能防止危險的發(fā)生
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明關(guān)鍵技術(shù)表現(xiàn)在工藝篩選和優(yōu)化，我們根據(jù)本品的性質(zhì)，按照藥劑學無菌分裝粉針制劑制備的一般原則，以含量均勻度、含量、有關(guān)物質(zhì)等為檢測指標，優(yōu)選本制劑工藝，最終確定其處方及工藝流程。本發(fā)明提供的注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的制備工藝包括以下步驟
1.頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉混粉；
2.洗瓶理瓶、超聲波洗瓶、隧道烘箱干熱滅菌；
3.洗塞膠塞清洗、滅菌和干燥；
4.無菌分裝；
5.鋁蓋處理；
6.軋蓋燈檢；
7.貼標簽；
8.裝箱。采用瓊脂二倍稀釋法對409株臨床分離株進行藥物敏感測定，評價頭孢哌酮 (CPZ)/他唑巴坦(TZB) (4:1和8:1)、頭孢哌酮(CPZ)/舒巴坦(SBT) (1:1和2:1)的抑酶增效作用。結(jié)果表明頭孢哌酮/他唑巴坦4:1和8:1兩種配比的抗菌活性基本相似。同時指出由于他唑巴坦鈉約50% 60%以原形經(jīng)腎小管分泌及腎小球濾過排出，藥動學變化與腎功能減退程度相關(guān)，患者如伴有腎功能不全，可使Tv20延長，消除率降低，尤其嚴重腎功能不全的患者(肌肝消除率<30ml · miiT1)，每1 他唑巴坦的劑量不應>0. 5g。在頭孢哌酮/他唑巴坦4:1和8:1組方中他唑巴坦鈉含量分別為0. 5g和0. 25g，因此，對同時伴有腎功能不全患者選用8:1組方較4:1組方可能會更安全。頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉以8:1配比，體外抗菌譜較頭孢哌酮擴大，對產(chǎn)酶菌株，二者合用可不同程度的提高頭孢哌酮單用的體外抗菌活性，與頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉 (1:1)和哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉(8:1)的抗菌活性相似。殺菌活性的結(jié)果顯示頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉以8 1配比合用對所測產(chǎn)酶菌的MBC9tl的值是MIC9tl值的4、倍。頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉以8:1配比合用對產(chǎn)酶菌有較強的殺菌活性。MIC值隨細菌接種量的增高而增高；對G—桿菌的MIC值隨PH值升高而下降；對金葡菌、表葡菌的MIC值隨PH值升高而上升；MIC值隨血清蛋白濃度的提高而增高。他唑巴坦增強了頭孢哌酮對β -內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，頭孢哌酮/他唑巴坦(8:1)有較強的抗菌和殺菌活性。同時細菌所處的條件不同會影響其抗菌活性。用Bliss法檢測頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉5)的抗菌活性，為臨床研究和治療提供依據(jù)。頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(4:0. 對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌和埃希氏大腸桿菌感染的小鼠體內(nèi)抗菌活性ED50分別為92. Omg · kg-1和3. 4mg · kg-1，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(1 1)的ED50值為164. Omg · kg-1和6. 9mg · kg—1，單組分頭孢哌酮鈉的ED50值分別為 256. 5mg · kg—1和38. 9mg · kg—1。頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(4:0. 5)對綠膿桿菌感染小鼠的體內(nèi)抗菌活性ED50為103. 3mg .kg—1，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(1 1)的ED50為165. 2mg .kg—1。 表明國產(chǎn)頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌、埃希氏大腸桿菌和綠膿桿菌感染小鼠有明顯抗菌作用，且抗菌作用明顯優(yōu)于頭孢哌酮鈉單組分和海舒必(頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(1 1))。
具體實施例方式下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明的方案作進一步描述。為表述方便，述及的化合物用其通用名表示。
權(quán)利要求
1. 一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的制備工藝，其包括(1)頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉混粉；(2)洗瓶理瓶、超聲波洗瓶、隧道烘箱干熱滅菌；(3)洗塞膠塞清洗、滅菌和干燥；(4)無菌分裝；(5)鋁蓋處理;(6)軋蓋燈檢;(7)貼標簽;(8)裝箱。
全文摘要
一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的制備工藝，其包括(1)頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉混粉；(2)洗瓶理瓶、超聲波洗瓶、隧道烘箱干熱滅菌;(3)洗塞膠塞清洗、滅菌和干燥；(4)無菌分裝；(5)鋁蓋處理;(6)軋蓋燈檢;(7)貼標簽;(8)裝箱。
文檔編號A61K31/431GK102512374SQ20111042258
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月16日
發(fā)明者張瑜, 陸夕明, 顏彥 申請人:蘇州二葉制藥有限公司