專利名稱：：高濃度甘草甜素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有高濃度的可有效用于肝病用藥或變態(tài)反應(yīng)用藥等的甘草甜素、半胱氨酸以及氨基乙酸(甘氨酸)的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
：目前，人們已知甘草甜素類物質(zhì)具有抗皮質(zhì)酮的作用、脫膽固醇作用、抗變態(tài)反應(yīng)作用、抗炎癥作用、解毒作用、胃潰瘍修復(fù)作用等各種藥理作用，且由于其安全性已得到確認(rèn)，所以，含有其作為有效成分的甘草甜素制劑廣泛用作醫(yī)治各種疾病的藥劑。而且近年來，有報(bào)告表明，甘草甜素的大劑量靜脈注射對(duì)慢性肝病效果很好，由此可重新評(píng)價(jià)甘草甜素制劑的有效性。用于治療肝病的醫(yī)藥品通常多為在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)服用的藥劑?，F(xiàn)階段市售的甘草甜素氨基乙酸半胱氨酸配合制劑(商品名強(qiáng)力Neo-MinophagenC)是以甘草酸單銨2.65mg/mL(甘草甜素2mg/mL)、半胱氨酸鹽酸鹽lmg/mL(半胱氨酸0.77mg/mL)、氨基乙酸20mg/mL的配合比制成的注射制劑，盡管根據(jù)年齡、癥狀有適度增減，但對(duì)慢性肝病患者而言，采用一日一次、4060mL(可加大劑量至100mL)向靜脈內(nèi)注射或靜脈滴注。這類大量服用的方式，不僅會(huì)在服用時(shí)給患者帶來痛苦，且經(jīng)過連日的長(zhǎng)期服用，還會(huì)導(dǎo)致注射部位的組織肥大的問題。此外，還存在作為該制劑的配合組分的甘草甜素會(huì)產(chǎn)生沉淀，或半胱氨酸鹽酸鹽易分解不穩(wěn)定等問題(參照專利文獻(xiàn)l)，在現(xiàn)有的注射用制劑中，添加用作穩(wěn)定劑的亞硫酸鹽(亞硫酸鈉0.8mg/mL，參照非專利文獻(xiàn)1)。但有報(bào)告指出亞硫酸鹽類是誘發(fā)哮喘的物質(zhì)(參照非專利文獻(xiàn)2)，而且還有報(bào)告指出亞硫酸鹽類是引發(fā)變態(tài)反應(yīng)的食品添加劑(參照非專利文獻(xiàn)3和非專利文獻(xiàn)4)，因此，含有高濃度亞硫酸鹽類的制劑存在安全性問題。專利文獻(xiàn)1:日本特開2002-65808號(hào)公報(bào)，第2頁，第0004段；非專利文獻(xiàn)1:"強(qiáng)力Neo-MinophagenC"藥品說明書(株式會(huì)社MINOPHAGEN制藥制作)；非專利文獻(xiàn)2:坂本龍雄，食品添加劑與哮喘(以亞硫酸鹽為中心物質(zhì))氣管變態(tài)反應(yīng)，96MedicalView公司，第151頁，1996;非專利文獻(xiàn)3:河野陽一，食物變態(tài)反應(yīng)的基礎(chǔ)與臨床(食物過敏性)變態(tài)反應(yīng)領(lǐng)域4(6)，第741745頁，1997;非專利文獻(xiàn)4:道端正孝，類固醇的自我管理我的辦法臨床與藥物治療16(3)，第226230頁，1997。
發(fā)明內(nèi)容如上所述，由于人們希望哪怕只是稍微減輕些與服用甘草甜素氨基乙酸半胱氨酸配合制劑相關(guān)的、因靜脈注射等大量服用時(shí)造成的疼痛以及注射部位的組織肥大等對(duì)患者的負(fù)擔(dān)，因此，本發(fā)明人等對(duì)少量服用也能期待有藥效、且穩(wěn)定性和安全性好的高濃度制劑進(jìn)行了深入研究。本發(fā)明的課題在于提供以高于現(xiàn)有制品的濃度配合有效成分，且穩(wěn)定性和安全性好的甘草甜素氨基乙酸半胱氨酸配合制劑。僅僅是使現(xiàn)有產(chǎn)品的配合組分為高濃度，會(huì)產(chǎn)生有效成分的分解或沉淀等，無法得到充分的穩(wěn)定性。且因含有亞硫酸鹽還會(huì)產(chǎn)生安全性問題。本發(fā)明人為解決上述問題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如果不添加現(xiàn)有制品中作為穩(wěn)定劑使用的亞硫酸鈉，就能改善以高濃度配有有效成分時(shí)的穩(wěn)定性，可得到以比現(xiàn)有制劑更高濃度含有有效成分、且安全性優(yōu)異的甘草甜素氨基乙酸半胱氨酸配合制劑。由此完成了本發(fā)明。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物是不添加現(xiàn)有制品中作為穩(wěn)定劑使用的亞硫酸鹽的組合物，由此，不僅不會(huì)產(chǎn)生以高濃度配合的甘草甜素的沉淀，而且降低了半胱氨酸含量的減少，提高了穩(wěn)定性。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及一種高濃度甘草甜素*氨基乙酸*半胱氨酸配合制劑，其特征在于，在以甘草甜素或其可藥用鹽為有效成分的甘草甜素制劑中，除上述成分之外，還含有半胱氨酸和氨基乙酸，且不含亞硫酸鹽類。作為本發(fā)明醫(yī)藥組合物有效成分的甘草甜素可通過從甘草中提取得到，也可使用市售品。本發(fā)明的甘草甜素包括也被稱為甘草酸，在本發(fā)明中為甘草甜素的可藥用鹽。作為可藥用鹽可舉出其與酸或與堿的鹽，例如甘草酸單銨等銨鹽，甘草酸二鈉、甘草酸三鈉、甘草酸二鉀等堿金屬鹽等。此外，本發(fā)明的半胱氨酸及氨基乙酸(甘氨酸)還包括其可藥用鹽，例如，包括與鹽酸、蘋果酸等的酸加成鹽，以及與鈉等堿金屬、堿土金屬、銨、含氮有機(jī)堿等的堿加成鹽這兩種鹽，中胱氨酸的優(yōu)選鹽可舉出其鹽酸鹽。再者，半胱氨酸、氨基乙酸或其鹽的水合物，例如半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、氨基乙酸鈉水合物等也作為本發(fā)明的半胱氨酸及氨基乙酸被含有。半胱氨酸存在旋光體，采用L型旋光體或外消旋體均可，優(yōu)選采用L-半胱氨酸。本發(fā)明醫(yī)藥組合物的優(yōu)選配合量為上述現(xiàn)有制劑的48倍的有效成分含量，即甘草甜素為816mg/mL、半胱氨酸鹽酸鹽為48mg/mL(作為半胱氨酸為36mg/mL)、氨基乙酸為80160mg/mL。特別優(yōu)選為以最高濃度含有效成分的制劑，即含有甘草甜素16mg/mL、半胱氨酸鹽酸鹽8mg/mL、氨基乙酸160mg/mL的醫(yī)藥組合物。其中，上述各濃度(mg/mL)數(shù)值為按照日本藥典第十四修訂版通則18所規(guī)定的規(guī)格值表示，為四舍五入小數(shù)點(diǎn)后第一位的數(shù)值。此外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可通過與適當(dāng)?shù)乃幱幂d體或稀釋劑組合形成最終的醫(yī)藥品，可采用常見的任意方法制成制劑。例如，注射制劑可采用水性溶劑或非水性溶劑等的溶液或懸濁液，上述水性溶劑或非水性溶劑可舉出例如注射用蒸餾水、生理鹽水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級(jí)脂肪酸酯、丙二醇等。在為處方藥時(shí)，還可作為與其它醫(yī)藥活性成分的配合制劑。實(shí)施例1添加亞硫酸鈉造成的影響(1)在溶解氧很少的水中溶解各成分，使得形成甘草酸單銨16mg/mL(以甘草甜素計(jì))、半胱氨酸鹽酸鹽8mg/mL、氨基乙酸160mg/mL的配比，用氫氧化鈉將pH值調(diào)至7.27.5。再添加作為穩(wěn)定劑使用的亞硫酸鈉，使其濃度分別為0mg/mL、2.4mg/mL、4.0mg/mL，然后用氮除去溶解氧，過濾殺菌，在安瓿中填充氮。將該安瓿在25t:下儲(chǔ)藏4年，觀察甘草甜素的沉淀狀況，另將與上述安瓿不同的安瓿在4(TC下儲(chǔ)藏4個(gè)月以及在6(TC下儲(chǔ)藏14天，然后用HPLC對(duì)半胱氨酸進(jìn)行定量。表1表明了如上所述處理后的本發(fā)明醫(yī)藥組合物因亞硫酸鈉添加量的不同造成的不同穩(wěn)定性的測(cè)定結(jié)果的一例。表1亞硫酸鈉添加量(rng/mL)O2.44.0制造時(shí)pH749是否存在甘草甜素沉淀半胱氨酸鹽酸鹽的含量(%)25。C4年后_十+未殺菌時(shí)97.3101.698,9殺菌后94.495.291.181.464.260oC3天后89.78787天后81.271.314天后66,54crc2個(gè)月后89.486,070.34-個(gè)月后83-677.768.5實(shí)施例2添加亞硫酸鈉造成的影響(2)與上述實(shí)施例1同樣，在溶解氧很少的水中溶解各成分，使得形成甘草酸單銨16mg/mL(以甘草甜素計(jì))、半胱氨酸鹽酸鹽8mg/mL、氨基乙酸160mg/mL的配合比，用氫氧化鈉將PH值調(diào)至7.27.5。再制作添加作為穩(wěn)定及使用的亞硫酸鈉，得到其含量為6.4mg/'mL的制品和其添加量為零的制品，還制作了在上述配合的基礎(chǔ)上，將半胱氨酸鹽酸鹽濃度稀釋為6mg/mL及4mg/mL的制品。再用氮除去各制品中的溶解氧，過濾殺菌，然后在安瓿中填充氮。將該安瓿在6(TC下儲(chǔ)藏14天，然后在剛開始時(shí)、4天后、7天后、14天后用HPLC對(duì)半胱氨酸定量。表2表明了如上所述處理后的本發(fā)明醫(yī)藥組合物因亞硫酸鈉添加量的不同對(duì)半胱氨酸鹽酸鹽穩(wěn)定性造成的影響的測(cè)定結(jié)果的一例。表25<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)上述表1和表2所示結(jié)果可知，亞硫酸鈉的濃度越高，半胱氨酸含量隨時(shí)間的減少越顯著。此外，添加有亞硫酸鈉的制品會(huì)產(chǎn)生甘草甜素的沉淀，而未添加亞硫酸鈉時(shí)，以高濃度配合甘草甜素也不會(huì)產(chǎn)生沉淀，且半胱氨酸含量的減少程度也很低，穩(wěn)定性得到提高。由此，本發(fā)明的甘草甜素濃縮制劑與現(xiàn)有制劑相比，以高濃度有有效成分，且穩(wěn)定性和安全性優(yōu)異，作為醫(yī)藥品非常有用。權(quán)利要求一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有甘草甜素8～16mg/mL、半胱氨酸3～6mg/mL和氨基乙酸80～160mg/mL，作為添加物不含亞硫酸鹽類。2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述甘草甜素為甘草酸單銨。3.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述半胱氨酸為半胱氨酸鹽酸鹽。4.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有甘草甜素單銨816mg/mL(以甘草甜素計(jì))、半胱氨酸鹽酸鹽48mg/mL和氨基乙酸80160mg/mL，作為添加物不含亞硫酸鹽類。5.—種含有甘草甜素816mg/mL、半胱氨酸36mg/mL和氨基乙酸80160mg/mL，不含亞硫酸鹽類作為添加物的醫(yī)藥組合物在肝病治療藥的制造中的用途。6.—種含有甘草甜素816mg/mL、半胱氨酸36mg/mL和氨基乙酸80160mg/mL，不含亞硫酸鹽類作為添加物的醫(yī)藥組合物在變態(tài)反應(yīng)用藥的制造中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種有效成分含量高、且穩(wěn)定性和安全性優(yōu)異的甘草甜素·氨基乙酸·半胱氨酸配合制劑。它通過不添加現(xiàn)有制品中作為穩(wěn)定劑使用的亞硫酸鈉，改善以高濃度配有有效成分時(shí)的穩(wěn)定性。本發(fā)明的甘草甜素濃縮制劑是一種醫(yī)藥組合物，含有甘草甜素8～16mg/mL、半胱氨酸3～6mg/mL、氨基乙酸80～160mg/mL，且添加劑中不含亞硫酸鹽類。文檔編號(hào)A61K31/198GK101773509SQ20101013456公開日2010年7月14日申請(qǐng)日期2004年8月10日優(yōu)先權(quán)日2003年8月12日發(fā)明者吉川太郎,花岡敏申請(qǐng)人:日本臟器制藥株式會(huì)社