專利名稱：異甘草酸鎂外用制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異甘草酸鎂的外用制劑，包括軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、涂膜劑和涂劑，還涉及其制備方法和在藥物上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
甘草酸具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、抗生物氧化及抑制突變等藥理作用。臨床上曾應(yīng)用甘草酸二銨靜脈給藥治療銀屑病和皮炎，如濕疹，具有良好療效。甘草酸的口服制劑，如復(fù)方甘草甜素片(商品名美能)在臨床上也用來(lái)治療銀屑病、濕疹等皮膚疾病，但這些甘草酸制劑均具有一定的副作用，如水鈉潴留等，影響了病人用藥的依從性。目前尚無(wú)甘草酸局部應(yīng)用制劑產(chǎn)品問(wèn)市。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN1381463“一種新的化合物異甘草酸鎂及其生產(chǎn)方法和用途”首次公開了異甘草酸鎂，其為五環(huán)三萜類化合物，化學(xué)名為18α，20β-羧基-11-氧化-正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖羧基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸鎂。該異甘草酸鎂為天然甘草酸的光學(xué)異構(gòu)體α體甘草酸的鎂鹽，具有阻止動(dòng)物血清轉(zhuǎn)氨酶升高，減輕肝細(xì)胞變性、壞死并減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的作用，能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生。藥效學(xué)和毒性試驗(yàn)證明其抗肝損傷作用優(yōu)于天然甘草酸。目前異甘草酸鎂僅有其注射劑在開發(fā)，用于治療肝炎。申請(qǐng)?zhí)枮?00410041923.8的中國(guó)專利申請(qǐng)“異甘草酸鎂凝膠劑及其制備方法和應(yīng)用”公開了異甘草酸鎂凝膠劑可以用于治療濕疹皮炎等變態(tài)性皮膚病。但是由于凝膠劑容易造成皮膚干裂，不適合于銀屑病等肥厚苔蘚化局部用藥我們研究了適合于治療銀屑病和皮炎的其他的外用制劑，例如軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、涂膜劑和涂劑，克服了上述缺陷，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供幾種異甘草酸鎂外用制劑，包括異甘草酸鎂軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、涂膜劑和涂劑。
本發(fā)明另外公開了異甘草酸鎂外用制劑的制備方法。
本發(fā)明另一目的是公開異甘草酸鎂外用制劑治療銀屑病、慢性濕疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態(tài)性皮膚病的用途。
本發(fā)明的外用劑型以異甘草酸鎂為活性成分，劑型包括軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、涂膜劑和/或涂劑。
本發(fā)明的異甘草酸鎂軟膏和乳膏，含有作為活性物質(zhì)的異甘草酸鎂、相應(yīng)基質(zhì)和pH調(diào)節(jié)劑。其中軟膏基質(zhì)為水溶性基質(zhì)。水溶性基質(zhì)為聚乙二醇類，例如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇600、聚乙二醇400。
乳膏基質(zhì)為油包水型，所用油相為硬脂酸、石蠟、蜂蠟、植物油或高級(jí)醇，油包水型的乳膏所用乳化劑為鈣皂、羊毛脂、多元醇的脂肪酸酯或脂肪酸山梨坦類，優(yōu)選為司盤80、單硬脂酸甘油酯。
上述的軟膏和乳膏中還可以根據(jù)情況加入促滲劑、保濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑。
軟膏和乳膏中還可以加入增稠劑，例如蜂蠟、硬脂酸、液狀石蠟、白凡士林。
將加有pH調(diào)節(jié)劑的異甘草酸鎂和水溶性基質(zhì)混合，攪拌冷凝就可以得到本發(fā)明的軟膏，根據(jù)情況加入促滲劑、保濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑。若要加入保濕劑、pH調(diào)節(jié)劑和防腐劑，則制備方法為(1)將異甘草酸鎂加適量pH調(diào)節(jié)劑溶于水中，再加入保濕劑和防腐劑。若防腐劑易溶于保濕劑中，可先將防腐劑溶于保濕劑中，再與異甘草酸鎂溶液混勻。(2)水浴加熱使水溶性基質(zhì)熔融均勻。然后將(1)和(2)混合，攪拌至冷凝，即得到異甘草酸鎂軟膏。
可以列舉的制備步驟為1、將異甘草酸鎂加適量10％氨水溶于蒸餾水中，尼泊金乙酯溶于甘油，混勻后加入水溶性氮酮，攪勻。2、將聚乙二醇4000和聚乙二醇400混合，在水浴上加熱至70℃左右，攪勻。3、將(1)加入(2)中，攪拌至冷凝，即得到異甘草酸鎂軟膏。
乳膏的制備方法為，(1)將異甘草酸鎂加適量pH調(diào)節(jié)劑溶于蒸餾水制成水相；(2)將油性分散介質(zhì)、增稠劑和乳化劑熔融混合均勻制成油相；(3)將上述水相加入油相中，在一定的水浴溫度下攪拌至乳白色，再在室溫下攪拌，冷凝。有必要時(shí)加入防腐劑，根據(jù)防腐劑的溶解性，加入水相或油相中。
可以列舉的制備步驟為(1)、將異甘草酸鎂加適量5％氫氧化鈉溶于蒸餾水中，再加入氯甲酚于水浴上加熱至約80℃，攪拌使溶解，為水相。(2)、將蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、白凡士林和司盤80為油相，置蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱至約80℃，攪勻。(3)、在80℃下將水相緩緩加入油相中，并于水浴上不斷攪拌至呈乳白色半固體狀，再在室溫下攪拌至近冷凝，即得到異甘草酸鎂乳膏。
本發(fā)明的異甘草酸鎂透皮貼劑由背襯層、貯藥層和保護(hù)層組成，如果有必要可以增加控釋膜和粘貼層來(lái)控制藥物的透皮速度和效果。
貯藥層是由活性藥物異甘草酸鎂、基質(zhì)和pH調(diào)節(jié)劑組成，所述的基質(zhì)為巴布劑基質(zhì)、凝膠、軟膏、乳膏、溶液、混懸液或壓敏膠(或稱膠粘骨架)。
所述的凝膠由親水性高分子化合物如卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠或海藻酸鈉制得。
所述的壓敏膠采用由聚異丁烯、聚硅氧烷、丙烯酸酯、聚丙烯酸樹酯、天然橡膠制成。
所述的巴布劑基質(zhì)是由親水性高分子如卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠、黃原膠、海藻酸鈉、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉中的一種或多種與交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保濕劑一起制成的。其中交聯(lián)劑為氧化鋁凝膠、硫酸鋁、醋酸鋁、含水氯化鋁、甘氨酸鋁等，交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、硬脂酸、油酸、EDTA等。
所述的軟膏、乳膏基質(zhì)同前所述。所述的溶液或混懸液以水、乙醇、油為溶劑。
所述的粘貼層由壓敏膠或上述的巴布劑基質(zhì)組成，不含藥物或含部分藥物作為負(fù)荷劑量，含部分藥物的壓敏膠也稱作膠粘骨架。本發(fā)明可用的壓敏膠材料有聚異丁烯壓敏膠、聚硅氧烷壓敏膠、丙烯酸壓敏膠、天然橡膠或由聚丙烯酸樹脂配成的壓敏膠。
所述的貯藥層及粘貼層可以加入增塑劑。增塑劑選自石蠟、凡士林、醇類、長(zhǎng)鏈脂肪酸酞酸酯，可選用其中的一種或多種化合物。
所述控釋膜為均質(zhì)膜或微孔膜，可選用的控釋膜有乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜和聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜。
所述背襯層是鋁箔、聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜、鋁塑復(fù)合膜或無(wú)紡布。
所述保護(hù)層可用表面自由能低的材料，如經(jīng)石蠟或有機(jī)硅隔離劑處理過(guò)的聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、防粘紙等。
本發(fā)明的透皮貼劑可以制成填充封閉型、復(fù)合膜型、膠粘劑骨架型、巴布劑型。優(yōu)選巴布劑型。填充封閉型的制作過(guò)程包括制備貯藥層、填充貯藥層和貼劑成型的步驟；復(fù)合膜型的制作過(guò)程包括制備貯藥層、粘貼層和保護(hù)層復(fù)合、貼劑成型的步驟；膠粘劑骨架型的制作過(guò)程包括制備貯藥層、貼劑成型的步驟；巴布劑型的制作過(guò)程包括制備巴布劑基質(zhì)、制備貯藥層、貼劑成型的步驟。
上述的透皮貼劑中可以加入促滲劑、保濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑。
本發(fā)明所述的促滲劑可以是亞砜類、吡咯酮類、氮酮及其類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜烯類、酰胺類、環(huán)糊精類、氨基酸及其酯、大環(huán)化合物、有機(jī)酸類、磷脂類等中的一種或多種以任何比例混合的混合物，優(yōu)選乙醇、丙二醇、氮酮(Azone)、油酸、桉葉油、薄荷醇、薄荷腦中的一種或兩種以任何比例混合的混合物。
本發(fā)明所述的保濕劑為甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或透明質(zhì)酸等中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
為了提高異甘草酸鎂在水中溶解度，加入pH調(diào)節(jié)劑，可以為三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等，優(yōu)選氨水。控制溶液pH值在6-9，優(yōu)選為6.5-8。
本發(fā)明所述的防腐劑為乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
本發(fā)明所述的穩(wěn)定劑為金屬螯合劑，例如乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽或二乙三胺五乙酸。
所述的軟膏、乳膏、透皮貼劑中異甘草酸鎂的重量占0.3～20.0％，優(yōu)選1-10％，基質(zhì)的重量占0.2～20.0％，促滲劑的重量占0.1～20.0％，保濕劑的重量占5.0～40.0％，防腐劑的重量占0.1～20.0％，穩(wěn)定劑的重量占0.05～0.20％。
本發(fā)明的外用制劑還包括膜劑、涂膜劑或涂劑。
異甘草酸鎂和涂膜劑由藥物異甘草酸鎂和成膜材料組成。膜劑所用成膜材料為聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸類共聚物、纖維素衍生物、明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂等，涂膜劑所用成膜材料為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇縮甲乙醛、聚乙烯醇縮丁醛、火棉膠等。
膜劑和涂膜劑可加入增塑劑，所用增塑劑同上所述。
本發(fā)明的異甘草酸鎂涂劑由藥物異甘草酸鎂和分散介質(zhì)組成。分散介質(zhì)有水、乙醇、甘油、油脂等。有溶液型、混懸液型和乳液型三種。異甘草酸鎂溶液型涂劑還加有助溶劑，所用助溶劑為三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等?；鞈倚屯縿┻€加有助懸劑，所用助懸劑為甘油、阿拉伯膠、海藻酸鈉、瓊脂、纖維素類、卡波普、聚維酮、葡聚糖、丙烯酸鈉、硅皂土、觸變膠等。乳液型涂劑包括水包油型和油包水型，其中所用油相為植物油、液狀石蠟、高級(jí)醇、二甲基硅油等，水包油型所用乳化劑為鈉皂、三乙醇胺皂類、脂肪醇硫酸(酯)鈉類(十二烷基硫酸鈉)、聚山梨酯類或聚氧乙烯醚的衍生物類，油包水型所用乳化劑同乳膏。
本發(fā)明人考察了光、熱(40℃)、低溫等因素對(duì)本發(fā)明異甘草酸鎂外用制劑穩(wěn)定性的影響。結(jié)果是各項(xiàng)指標(biāo)均未見明顯變化，表明本發(fā)明以上制劑質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明的以上異甘草酸鎂外用制劑使用方便，可提高患者的順應(yīng)性。
特別是透皮貼劑，與凝膠劑相比，巴布劑不污染衣物，可隨時(shí)揭貼反復(fù)使用，還易于控制劑量。另外，巴布劑與其他基質(zhì)的貼劑相比，與皮膚有較好的相容性和親和性，有較好的保濕性，易使皮膚角質(zhì)層軟化，從而有利于藥物的吸收，且剝離時(shí)無(wú)痛感，透氣性好，無(wú)橡膠膏的皮膚過(guò)敏反應(yīng)。
下面通過(guò)藥理藥效試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的外用劑型。
1.本發(fā)明藥物對(duì)小鼠尾鱗片顆粒層形成的影響ICR系小鼠，體重18±2g，♂♀各半。隨機(jī)分成4組，正常對(duì)照組，軟膏組，乳膏組和透皮貼劑組，每組10只小鼠，分別在小鼠尾部涂抹各藥物，正常對(duì)照組涂抹基質(zhì)，用量約0.05ml，每日涂抹1次，連續(xù)涂抹15天后，取距離根部約2cm處尾部皮膚一長(zhǎng)條，用10％福爾馬林固定，石蠟包埋，HF染色，在光學(xué)顯微鏡下觀察每個(gè)小鼠的尾部鱗片。凡是一個(gè)鱗片有連接成行的顆粒層細(xì)胞者，稱為有顆粒層的鱗片。計(jì)數(shù)每100個(gè)鱗片中有顆粒層的鱗片數(shù)，給藥組與對(duì)照組間t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明藥物三種劑型均能顯著提高小鼠尾鱗片顆粒層形成數(shù)(P＜0.01)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1.本發(fā)明藥物對(duì)小鼠尾鱗片顆粒層形成影響(x±s，n＝10)

**p＜0.01，與正常對(duì)照組比較
2.本發(fā)明藥物對(duì)小鼠陰道上皮細(xì)胞分裂的影響取ICR系♀小鼠，體重18±2g，連續(xù)3天腹腔注射(IP)己烯雌酚，每次0.2mg，第4天將小鼠分成3組，模型對(duì)照組，軟膏組和乳膏組，每組10只小鼠，各給藥組涂抹藥物0.05ml于小鼠陰道內(nèi)，模型對(duì)照組涂抹等量的基質(zhì)。每日一次，連續(xù)3天，末次藥后一小時(shí)，各組小鼠IP秋水仙堿2mg/kg，6h后殺死小鼠，取陰道標(biāo)本以10％福爾馬林固定，石蠟包埋，HE染色，在光學(xué)顯微鏡下，計(jì)數(shù)300個(gè)基底細(xì)胞中的有絲分裂數(shù)，折算出每100個(gè)基底細(xì)胞中的有絲分裂數(shù)，稱之為有絲分裂指數(shù)。給藥組與對(duì)照組間t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明藥物軟膏與乳膏兩種劑型均能顯著降低雌激素期小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂指數(shù)(P＜0.01)。試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2.本發(fā)明藥物對(duì)小鼠陰道上皮細(xì)胞分裂的影響(x±s，n＝10)

**p＜0.01，與模型對(duì)照組比較3.本發(fā)明藥物對(duì)接觸性皮炎的影響B(tài)ALB/C小鼠，體重18±2g。隨機(jī)分成4組，每組10只小鼠，模型對(duì)照組，軟膏組，乳膏組和透皮貼劑組。各組小鼠腹部去毛，用3％噁唑酮無(wú)水乙醇—丙酮(3∶1)溶液150μl涂腹部，于致敏前一天兩耳兩面涂藥各0.05ml，每日一次，連續(xù)6天，模型對(duì)照組給予等量的基質(zhì)；致敏后第7天，用20μl 1％噁唑酮橄欖油涂?jī)啥鷥擅?，測(cè)量激發(fā)前和激發(fā)后24h的厚度。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明藥物三種劑型能顯著抑制噁唑酮引起的小鼠耳廓腫脹(P＜0.01)。試驗(yàn)結(jié)果見表3。
表.3.本發(fā)明藥物對(duì)小鼠接觸性皮炎的影響(x±s，n＝10)

**p＜0.01，與模型對(duì)照組比較4.對(duì)小鼠慢性皮炎-濕疹的作用ICR小鼠，體重18±2g，隨機(jī)分成5組，每組10只小鼠，正常對(duì)照組，模型對(duì)照組，軟膏組，乳膏組及透皮貼劑組。各組小鼠以7％DNCB100μl外涂于背部致敏，5d后于小鼠右耳內(nèi)側(cè)涂抹1％DNCB 5μl激發(fā)，每隔3d激發(fā)1次。給藥組于首次激發(fā)后在小鼠右耳內(nèi)側(cè)涂藥，用量約0.05ml，2次/d。各組于第4次激發(fā)后72h分別用游標(biāo)卡尺測(cè)小鼠耳腫脹度，每次重復(fù)測(cè)3次，取平均值。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后各組分別取6只小鼠右耳作病理切片，HE染色，計(jì)算真皮浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞數(shù)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明藥物三種劑型都能顯著抑制DNCB反復(fù)刺激引起的小鼠耳廓腫脹(P＜0.01)，減少耳表皮及真皮的浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞數(shù)，緩解慢性炎癥。提示本發(fā)明藥物三種劑型對(duì)小鼠慢性皮炎-濕疹有顯著的抑制作用。試驗(yàn)結(jié)果見表4、5。
表.4本發(fā)明藥物對(duì)小鼠慢性皮炎-濕疹的影響(x±s，n＝10)

**p＜0.01，與模型對(duì)照組比較表.5本發(fā)明藥物對(duì)小鼠耳真皮浸潤(rùn)炎性細(xì)胞數(shù)(x±s，n＝6)

**p＜0.01，與模型對(duì)照組比較藥效學(xué)試驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物三種劑型可顯著提高小鼠尾鱗片顆粒層形成，顯著抑制雌激素期小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂，提示其具有糾正角化不全和抗有絲分裂的作用，對(duì)銀屑病有治療意義。本發(fā)明藥物三種劑型還能顯著減輕接觸性皮炎、慢性皮炎-濕疹小鼠的耳腫脹度，緩解模型動(dòng)物耳表皮及真皮的慢性炎癥表現(xiàn)，減少浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞數(shù)，提示其具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)作用和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，對(duì)急慢性皮炎、濕疹類皮膚病有輔助治療作用。
具體實(shí)施例方式
下面以本發(fā)明的實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于此。
實(shí)施例1水溶性基質(zhì)型軟膏處方(200g)異甘草酸鎂2g聚乙二醇4000 60g聚乙二醇400 90g水溶性氮酮4g尼泊金乙酯0.2g10％氨水 適量甘油 10g蒸餾水補(bǔ)至200g制法1、將異甘草酸鎂加適量10％氨水溶于蒸餾水中，尼泊金乙酯溶于甘油，混勻后加入水溶性氮酮，攪勻。
2、將聚乙二醇4000和聚乙二醇400混合，在水浴上加熱至70℃左右，攪勻。
3、將(1)加入(2)中，補(bǔ)水至200g，攪拌至冷凝，即得。
實(shí)施例2油包水型乳膏處方(200g)異甘草酸鎂2g
司盤804g氯甲酚0.4g蜂蠟 15g液狀石蠟 50g白凡士林 10g單硬脂酸甘油酯30g5％氫氧化鈉 適量蒸餾水88g制法1、將蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、白凡士林和司盤80為油相，置蒸發(fā)皿中，水浴上加熱至80℃左右。
2、將異甘草酸鎂加適量5％氫氧化鈉溶于蒸餾水中，加入氯甲酚，于水浴上亦加熱至80℃左右，攪拌使溶解，為水相。
3、在約80℃下將水相緩緩加入油相中，并于水浴上不斷攪拌至呈乳白色半固體狀，再在室溫下攪拌至近冷凝，即得。
實(shí)施例3填充封閉型異甘草酸鎂透皮貼劑本實(shí)施例所描述的貼劑由背襯層、貯藥層、控釋膜、粘貼層和保護(hù)層組成。各層所用材料如下背襯層鋁箔/聚乙烯復(fù)合膜保護(hù)層聚酯膜控釋膜乙烯-醋酸乙烯共聚物膜粘貼層聚硅氧烷壓敏膠貯藥層(200g)
異甘草酸鎂20g卡波姆4g三乙醇胺 適量甘油 20g氮酮 4g5％氫氧化鈉 適量蒸餾水加至200g制法1、制備貯藥層(1)在攪拌下將卡波姆緩慢加入配制量50％的蒸餾水中，使其充分溶脹。待卡波姆完全溶脹后，加三乙醇胺，調(diào)節(jié)pH至7.0，然后加入氮酮和甘油，充分?jǐn)嚢琛?br> (2)、將異甘草酸鎂加適量5％氫氧化鈉溶于蒸餾水中，攪勻。
(3)將(2)加到(1)中，充分?jǐn)嚢?，并加蒸餾水至足量，攪拌均勻即得。
2、填充貯藥層將貯藥層通過(guò)定量注射泵定量加到鋁箔/聚乙烯復(fù)合膜與乙烯-醋酸乙烯共聚物膜之間，熱合封閉。
3、貼劑成型在聚酯膜上涂上聚硅氧烷壓敏膠，再與(2)復(fù)合，即成型。
實(shí)施例4復(fù)合膜型異甘草酸鎂透皮貼劑本實(shí)施例所描述的貼劑由背襯層、貯藥層、控釋膜、粘貼層和保護(hù)層組成。各層所用材料如下
背襯層鋁箔/聚乙烯復(fù)合膜保護(hù)層聚苯乙烯膜控釋膜聚丙烯微孔膜粘貼層聚異丁烯壓敏膠貯藥層(200g)異甘草酸鎂5g聚異丁烯壓敏膠100g液狀石蠟 20g氮酮 8g5％碳酸氫鈉 適量無(wú)水乙醇 8g蒸餾水加至200g制法1、制備貯藥層將異甘草酸鎂加適量5％碳酸氫鈉溶于蒸餾水中，氮酮溶于無(wú)水乙醇中，混勻兩者，加入液狀石蠟和聚異丁烯壓敏膠，充分?jǐn)嚢瑁⒓诱麴s水至足量，調(diào)勻。然后涂布在鋁箔/聚乙烯復(fù)合膜上，控制涂布的厚度，60℃烘干，然后將聚丙烯微孔膜覆蓋在貯藥層表面。
2、粘貼層與保護(hù)層復(fù)合將聚異丁烯壓敏膠涂布在聚苯乙烯膜上，60℃烘干。
3、貼劑成型將(1)與(2)復(fù)合，切割，包裝，即得。
實(shí)施例5膠粘劑骨架型異甘草酸鎂透皮貼劑本實(shí)施例所描述的貼劑由背襯層、貯藥層和保護(hù)層組成。各層所用材料如下背襯層聚酯膜保護(hù)層防粘紙貯藥層(200g)異甘草酸鎂2g聚丙烯酸酯壓敏膠 120g桉葉油10g無(wú)水乙醇 加至200g制法1、制備貯藥層將異甘草酸鎂粉碎過(guò)100目篩，然后將其和桉葉油加入無(wú)水乙醇分散溶解，再加入聚丙烯酸酯壓敏膠，攪勻后稱重補(bǔ)加無(wú)水乙醇至足量，調(diào)勻，待用。
2、貼劑成型將貯藥層涂布在聚酯膜上，控制涂布的厚度，60℃烘干，再覆蓋上防粘紙，切割，包裝，即得。
實(shí)施例6巴布劑型異甘草酸鎂透皮貼劑本實(shí)施例所描述的貼劑由背襯層、貯藥層和保護(hù)層組成。各層所用材料如下背襯層無(wú)紡布保護(hù)層防粘紙貯藥層(200g)異甘草酸鎂2g卡波姆2g聚丙烯酸鈉4.8g含水氯化鋁0.4g檸檬酸0.8g甘油 20g薄荷醇8g5％氫氧化鉀 適量無(wú)水乙醇 10g蒸餾水加至200g制法1、制備巴布劑基質(zhì)(1)將卡波姆分散在蒸餾水中，攪拌使其溶脹。
(2)將聚丙烯酸鈉分散在甘油的水溶液中。
(3)將檸檬酸和氯化鋁溶于蒸餾水。
(4)將(2)加入(3)中，攪勻。再將(1)加入其中，攪勻，待用。
2、制備貯藥層將異甘草酸鎂加適量5％氫氧化鉀溶于蒸餾水中，薄荷醇溶于無(wú)水乙醇中，混勻兩者，加入空白巴布劑基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢?，并加蒸餾水至足量，攪拌均勻即得，待用。
3、貼劑成型將上述貯藥層涂布在無(wú)紡布上，控制涂布的厚度，蓋上防粘紙，切割，包裝，即得。
實(shí)施例7異甘草酸鎂膜劑處方(200g)異甘草酸鎂 4g聚乙烯醇60g甘油5g10％氨水適量蒸餾水 加至200g制法1、將異甘草酸鎂加適量10％氨水溶于蒸餾水中，加入甘油，攪勻，加入聚乙烯醇，放置過(guò)夜。
2、待聚乙烯醇完全濕潤(rùn)膨脹后，置65℃水浴加熱至全部溶解，超聲波脫氣，使空氣逸盡，得膜料。
3、將膜料倒入同溫度的玻璃板下沿，用推桿向前推動(dòng)膜料調(diào)至厚度0.07mm，移至烘箱經(jīng)70℃鼓風(fēng)干燥10分鐘后立即脫膜，冷卻，切割，包裝，即得。
實(shí)施例8異甘草酸鎂涂膜劑處方(200g)異甘草酸鎂2g聚乙烯醇 8g甘油 20g氮酮 3g蒸餾水60g無(wú)水乙醇 105g
制法1、取聚乙烯醇加入甘油和蒸餾水中完全濕潤(rùn)膨脹后，置65℃水浴加熱至全部溶解。
2、取異甘草酸鎂粉碎過(guò)100目篩，加無(wú)水乙醇分散均勻，加入氮酮，攪勻。
3、將(2)緩緩加至(1)中，邊加邊攪，攪勻后迅速分裝，密閉，即得。
實(shí)施例9水溶液型異甘草酸鎂涂劑處方(200g)異甘草酸鎂 4g5％碳酸氫鈉 適量尼泊金乙酯 0.2g蒸餾水 加至200g制法將尼泊金乙酯加入蒸餾水中，適當(dāng)加熱促溶解，然后加入異甘草酸鎂，適當(dāng)攪拌后加入適量5％碳酸氫鈉使溶解澄清，并補(bǔ)加蒸餾水至足量，攪勻，包裝，即得。
實(shí)施例10混懸型異甘草酸鎂涂劑處方(200g)異甘草酸鎂 20g羥丙甲纖維素2g尼泊金乙酯 0.2g甘油80g蒸餾水 加至200g
制法將尼泊金乙酯和羥丙甲纖維素加入蒸餾水和甘油中，適當(dāng)加熱促溶解，然后加入粉碎并過(guò)100日篩的異甘草酸鎂，充分?jǐn)嚢韬蠓Q重并補(bǔ)加蒸餾水至足量，攪勻，分裝，即得。
實(shí)施例11水包油型異甘草酸鎂涂劑處方(200g)異甘草酸鎂4g吐溫8010g尼泊金乙酯0.2g大豆油40g蒸餾水加至200g制法1、將異甘草酸鎂粉碎過(guò)100目篩，然后與吐溫80、尼泊金乙酯和蒸餾水混合。
2、將大豆油倒入膠體磨，再將(1)倒入，開啟膠體磨，直至形成均勻的乳液，分裝，即得。
實(shí)施例12油包水型異甘草酸鎂涂劑處方(200g)異甘草酸鎂10g司盤806g尼泊金乙酯0.2g大豆油120g10％氨水 適量蒸餾水63g制法1、將異甘草酸鎂加適量10％氨水溶于蒸餾水中，然后加入尼泊金乙酯，適當(dāng)加熱使溶解，攪勻。
2、將大豆油和司盤80倒入膠體磨，再將(1)倒入，開啟膠體磨，直至形成均勻的乳液，分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種除凝膠劑的外用制劑，其中藥物活性成分為異甘草酸鎂。
2.權(quán)利要求1的外用制劑，其中異甘草酸鎂的重量占0.3-20％。
3.權(quán)利要求2的外用制劑，其中異甘草酸鎂的重量占1-10％。
4.權(quán)利要求1的外用制劑為軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、涂膜劑或涂劑。
5.權(quán)利要求4的外用制劑為軟膏，包括異甘草酸鎂、水溶性基質(zhì)和pH調(diào)節(jié)劑。
6.權(quán)利要求4的外用制劑為乳膏，包括異甘草酸鎂、油包水型基質(zhì)和pH調(diào)節(jié)劑。
7.權(quán)利要求4的外用制劑為透皮貼劑，由背襯層、貯藥層和保護(hù)層組成，其中貯藥層由異甘草酸鎂、基質(zhì)和pH調(diào)節(jié)劑組成。
8.權(quán)利要求4的外用制劑為透皮貼劑，由背襯層、貯藥層、控釋膜、粘貼層和保護(hù)層組成，其中貯藥層由異甘草酸鎂、基質(zhì)和pH調(diào)節(jié)劑組成。
9.權(quán)利要求8的外用制劑為透皮貼劑，其中控釋膜為均質(zhì)膜或微孔膜，選自乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜和聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜。
10.權(quán)利要求8的外用制劑為透皮貼劑，其中粘貼層由壓敏膠或巴布劑基質(zhì)組成，不含藥物或含部分藥物作為負(fù)荷劑量。
11.權(quán)利要求5、6或7的外用制劑，其中pH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
12.權(quán)利要求8的外用制劑，其中pH調(diào)節(jié)劑為氨水。
13.權(quán)利要求5的外用制劑，其中水溶性基質(zhì)為聚乙二醇類。
14.權(quán)利要求6的外用制劑，其中基質(zhì)油相為硬脂酸、石蠟、蜂蠟、植物油或高級(jí)醇。
15.權(quán)利要求7或8的外用制劑，其中基質(zhì)為巴布劑基質(zhì)、凝膠、軟膏、乳膏、溶液、混懸液、壓敏膠。
16.權(quán)利要求8的外用制劑，其中基質(zhì)為卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、明膠、黃原膠、海藻酸鈉、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉中的一種或多種與交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保濕劑一起制成的巴布劑基質(zhì)。
17.權(quán)利要求5、6、7或8的外用制劑，還包括促滲劑、保濕劑、防腐劑或穩(wěn)定劑。
18.權(quán)利要求1的外用制劑在制備治療銀屑病、慢性濕疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態(tài)性皮膚病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明含有異甘草酸鎂的外用劑型，包括軟膏、乳膏、透皮貼劑、膜劑、涂膜劑和涂劑，還涉及其制備方法和在藥物上應(yīng)用。本發(fā)明的外用劑型能有效地治療銀屑病、慢性濕疹皮炎、接觸性皮炎和其他變態(tài)性皮膚病。
文檔編號(hào)A61K9/06GK1939319SQ200510106110
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者程艷菊, 張來(lái)芳, 張喜全 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司