專利名稱：：一種抗菌化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種抗菌化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：厭氧菌廣泛存在于人體皮膚和腔道的深部粘膜表面，大多數(shù)對人體無害，但在組織缺血、壞死，或者需氧菌感染等情況下會誘發(fā)感染。近年來，隨著抗生素研究的飛速發(fā)展，細(xì)菌耐藥性的問題也日益嚴(yán)重，這一問題在對厭氧菌感染的治療中也很突出。到目前為止，幾乎所有的抗厭氧菌抗生素都發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的耐藥菌。此外，對多種抗生素同時(shí)耐藥的厭氧菌，如脆弱擬桿菌屬，也呈快速增加的趨勢。因此研究和開發(fā)具有多種新型抗厭氧菌機(jī)制的廣譜抗生素已成當(dāng)務(wù)之急。奧硝唑(Ornidazole，0NZ)為硝基咪唑類化合物，是20世紀(jì)70年代由瑞士Roche公司繼甲硝唑和替硝唑后開發(fā)的第三代抗厭氧菌類藥物，具有抗厭氧菌和原蟲的作用。ONZ進(jìn)入易感的微生物細(xì)胞后，在無氧或少氧環(huán)境和較低的氧化還原電位下，其硝基易被電子傳遞蛋白還原成具細(xì)胞毒作用的氨基，抑制細(xì)胞DNA的合成，并使已合成的DNA降解，破壞DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制，從而使病原體細(xì)胞死亡。飛OHOrnidazole噁唑烷酮類抗菌藥物是繼磺胺類和氟喹諾酮類后的一類新型化學(xué)全合成抗菌藥，具有抑制多重耐藥革蘭氏陽性菌的作用。輝瑞公司成功研制開發(fā)了第一個(gè)噁唑烷酮類抗菌劑——利奈唑酮(Linezolid)。該類藥物作用于蛋白質(zhì)合成的早期階段，它可以使細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成停止于最初的起始點(diǎn)，這樣不僅可以使細(xì)菌因不能復(fù)制而死亡，同時(shí)也因蛋白質(zhì)復(fù)制被抑制而無法產(chǎn)生細(xì)菌毒素，且與其它抗菌藥很少出現(xiàn)交叉耐藥性。Linezolid本發(fā)明人在奧硝唑和利奈唑酮的基礎(chǔ)上，制備了一系列結(jié)構(gòu)新穎的含硝基咪唑結(jié)構(gòu)片斷的噁唑烷酮類化合物，發(fā)現(xiàn)一種化合物具有良好的抗菌活性，并且具有抗菌譜廣、副作用低、生物利用度高等特點(diǎn)，從而提供了一種新的治療細(xì)菌感染，特別是厭氧菌感染的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種化學(xué)名稱為N-[[-3-[3-氟-4-[4-[_2_羥基-3-(2-甲基-5-硝基-lH-咪唑-l-基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。其中所述的化合物可以是以下七種異構(gòu)體化合物N-[[-3-[3-氟-4-[4-[-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基_1H_咪唑-1-基)丙基]哌嗪-I-基]苯基]_2_噁唑烷酮_5_基]甲基]乙酰胺；化合物N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(S)-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基_1H_咪唑-I-基)丙基]哌嗪-I-基]苯基]_2_噁唑烷酮_5_基]甲基]乙酰胺；化合物N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)_2_羥基_3_(2_甲基_5_硝基-1H-咪唑-I-基)丙基]哌嗪-I-基]苯基]_2_噁唑烷酮_5_基]甲基]乙酰胺；化合物N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[-2-羥基_3_(2-甲基_5_硝基_1H_咪唑-I-基)丙基]哌嗪-I-基]苯基]_2_噁唑烷酮_5_基]甲基]乙酰胺；化合物N-[[(R)-3-[3-氟-4-[4_[(S)_2_羥基_3_(2_甲基_5_硝基-1H-咪唑-I-基)丙基]哌嗪-I-基]苯基]_2_噁唑烷酮_5_基]甲基]乙酰胺；化合物N-[[(R)-3-[3-氟-4-[4_[(R)_2_羥基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-I-基)丙基]哌嗪-I-基]苯基]_2_噁唑烷酮_5_基]甲基]乙酰胺；化合物N-[[(R)-3-[3-氟-4-[4-[-2-羥基_3_(2-甲基_5_硝基-1H-咪唑-I-基)丙基]哌嗪-I-基]苯基]_2_噁唑烷酮_5_基]甲基]乙酰胺；其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是與酸形成的鹽，可以是無機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選的是與下列酸形成的鹽馬來酸、鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。優(yōu)選的是馬來酸、鹽酸、甲磺酸。特別優(yōu)選的是馬來酸。本發(fā)明的化合物，包括它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混旋體、N-氧化物，水合物、溶劑化物、前藥、多晶型形式或其混合物。它們具備本文所述的有用性質(zhì)。本發(fā)明化合物含有兩個(gè)手性中心，因此存在兩對對映異構(gòu)體或外消旋混合物。本發(fā)明涉及具備本文所述有用性質(zhì)的兩對對映體以及含有24種異構(gòu)體的混合物，其中優(yōu)選的為以下異構(gòu)體，異構(gòu)體N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)_2_羥基_3_(2-甲基_5_硝基_1H_咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]_2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺(I)結(jié)構(gòu)如下所示異構(gòu)體N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4_[(S)_2_羥基_3_(2_甲基_5_硝基_1H_咪唑-l-基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺(II)，結(jié)構(gòu)如下所示混旋體N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4_[2_羥基_3_(2_甲基_5_硝基_1H_咪唑_1_基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺(III)，結(jié)構(gòu)如下所示此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。依據(jù)本發(fā)明，前藥是權(quán)利要求1化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理?xiàng)l件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。本發(fā)明還包括藥物組合物，該組合物包括權(quán)利要求1化合物及它們藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體；本發(fā)明的化合物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產(chǎn)生其他不利的作用，例如過敏反應(yīng)。用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥學(xué)領(lǐng)域中可得到的常見類型，包括口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑等；局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。本發(fā)明的化合物具有抗微生物感染的活性，因此它可以用作預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物微生物感染的藥物。本發(fā)明的化合物具有抗微生物感染特別是抗細(xì)菌感染的活性，因此它可以用作預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的藥物。本發(fā)明的化合物具有抗細(xì)菌感染特別是抗厭氧菌感染的活性，因此它可以用作預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物厭氧菌感染的藥物。本發(fā)明的化合物具有抗微生物感染特別是抗厭氧菌感染活性，因此，它可以用作制備治療哺乳動(dòng)物厭氧菌感染的藥物，根據(jù)本發(fā)明的化合物可作為活性成分用于制備治療哺乳動(dòng)物厭氧菌感染的方法，包括給予患有或易患有此病的病人治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。治療微生物特別是厭氧菌感染所需的本發(fā)明化合物的精確量將因受治療者而異，6依賴于受治療者的種類、年齡與一般條件、所治療疾病的嚴(yán)重性、所用特定化合物和給藥方式，例如給藥的途徑和頻率等等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅僅利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法即可確定適當(dāng)?shù)挠行Я??；衔锏慕o藥量可以從約0.1100mg/kg體重每天，優(yōu)選150mg/kg體重/天?？梢岳斫獾氖?，劑量可以因患者的需求，所治療的細(xì)菌感染的嚴(yán)重性和所使用的特定化合物而異。而且，可以理解的是，所給藥的最初劑量可以增加超出上限，目的是迅速達(dá)到所需血液水平，或者最初劑量可以小于最佳值，每日劑量可以在治療期間逐漸增加，這依賴于具體的情況。如果需要的話，每日劑量也可以分為多劑量給藥，例如每天24次。哺乳動(dòng)物表示人或動(dòng)物?；钚猿煞?，也就是根據(jù)本發(fā)明的化合物在藥物組合物及其單位劑型中的量可以各不相同，依賴于特定應(yīng)用和所需濃度。一般而言，活性成分的含量將在0.5%90%之間，按組合物的總重量計(jì)。在聯(lián)合療法中，本發(fā)明化合物和其它化合物可以被同時(shí)或間隔給藥，在同時(shí)給藥時(shí)，本發(fā)明化合物和其他化合物可以被結(jié)合在單一的藥物組合物中或者在分開的組合物中。本發(fā)明還提供的本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物的對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，混旋體，N-氧化物，也可以按照本發(fā)明中的合成路線，應(yīng)用相應(yīng)的手性中間體或外消旋中間體制備得到。下面的合成路線描述了本發(fā)明的式I化合物的制備，所有的原料都是通過這些示意圖中描述的方式、通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購。所述制備方法包括以下幾個(gè)步驟路線1.式I化合物的合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>1)以3，4-二氟硝基苯為原料與過量的哌嗪在極性溶劑中反應(yīng)，制得到化合物C;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>2)化合物C與二叔丁氧羰基二碳酸酯(Boc)20在極性溶劑中反應(yīng)，制得化合物D;3)化合物D在三氯化鐵催化下，與水合肼在極性溶劑中反應(yīng)，制得化合物E;4)化合物E與過量的氯甲酸芐酯在有機(jī)堿或無機(jī)堿存在下，在極性溶劑中反應(yīng)，制得化合物F;5)化合物F在強(qiáng)堿存在下，與化合物(1)在極性溶劑中反應(yīng)，制得化合物G;其中，所述化合物(1)的制備方法，經(jīng)過以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(1陽A)(1)路線2.中間體(1)的合成路線i)將苯甲醛、氨水和(S)-環(huán)氧氯丙烷在極性溶劑中反應(yīng)，之后除去反應(yīng)溶劑，加入與水不相混溶的有機(jī)溶劑后加鹽酸，水洗有機(jī)相，水層濃縮，制得化合物(1-A);ii)化合物(1-A)與過量的乙酸酐在有機(jī)堿或無機(jī)堿存在下，在極性溶劑中反應(yīng)，制得化合物(1);6)化合物G與三氟乙酸在極性溶劑中反應(yīng)，制得化合物H;7)化合物H在無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，與化合物(2)在極性溶劑中反應(yīng)，制得化合物I;其中，所述化合物(2)的制備方法，經(jīng)過以下步驟.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(2)路線3.中間體(2)的合成路線a)將2-甲基-5-硝基咪唑與(S)-環(huán)氧氯丙烷在三氯化鋁催化下，在極性溶劑中反應(yīng)，制得化合物(2-A);b)化合物(2-A)在有機(jī)溶劑中與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，制得化合物(2)。對本發(fā)明化合物進(jìn)行了抗厭氧菌和需氧菌活性研究，結(jié)果如下1)抗厭氧菌活性研究將受試菌接種在適合其生長的BrainHeartInfusion營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基的試管中中，試管密封于厭氧產(chǎn)氣袋中置于37t:培養(yǎng)24h，培養(yǎng)后作為原菌液，用滅菌生理鹽水校正濃度至O.5麥?zhǔn)媳葷針?biāo)準(zhǔn)，再用含10%脫纖羊血肉湯稀釋1:100(含菌量約為106cfu/ml)，渦旋混勻作為試驗(yàn)菌液。供試樣品除菌后用BrainHeartlnfusion肉湯稀釋成128mg/L濃度，再半倍稀釋成一系列濃度備用，最高濃度為128mg/L。在12X8的96孔微孔稀釋板每排第110孔各加入50yL培養(yǎng)基稀釋成的系列濃度供試液，第ll孔加入50iiL培養(yǎng)基，第12孔中加入0.lmL培養(yǎng)基作為空白對照，然后在第110孔各加入50iiL試驗(yàn)菌液，振搖混合后置于96孔板密封于厭氧袋中放置在37°C培養(yǎng)24h。在有黑色背景的光源下觀察結(jié)果，有菌生長的孔內(nèi)會有彌漫性混濁或孔底部呈扣子樣沉淀，無菌生長的孔內(nèi)無此現(xiàn)象。在無菌生長的孔內(nèi)所含的最低藥物濃度即為最低抑菌濃度(MIC)。試驗(yàn)結(jié)果見表1。表1本發(fā)明化合物體外抗厭氧菌活性(IC5。mg/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>體外抗厭氧菌活性測試結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有比左旋奧硝唑更為優(yōu)良的抗厭氧菌活性。其中，實(shí)施例1的化合物活性最優(yōu)。2)抗需氧菌活性研究將受試菌接種在適合其生長的Mueller-Hinton(M-H)營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基中，于37°C培養(yǎng)24h，培養(yǎng)后作為原菌液，用滅菌生理鹽水稀釋，制成l:1000的菌懸濁液作為試驗(yàn)菌液。供試樣品除菌后用乙醇溶解，再用PH78的磷酸鹽緩沖溶液稀釋制成供試液。然后用M-H營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基將供試液稀釋成一系列濃度備用，最高濃度為128mg/L。在12X8的96孔微孔稀釋板每排第110孔各加入50yL培養(yǎng)基稀釋成的系列濃度供試液，第11孔加入50iiL培養(yǎng)基，第12孔中加入0.lmL培養(yǎng)基作為空白對照，然后在第110孔各加入50iiL試驗(yàn)菌液，振搖混合后置于墊有濕紗布的有蓋方盤內(nèi)，37t:培養(yǎng)18-20h。在有黑色背景的光源下觀察結(jié)果，有菌生長的孔內(nèi)會有彌漫性混濁或孔底部呈扣子樣沉淀，無菌生長的孔內(nèi)無此現(xiàn)象。在無菌生長的孔內(nèi)所含的最低藥物濃度即為最低抑菌濃度(MIC)。試驗(yàn)結(jié)果見表2。表2本發(fā)明化合物體外抗需氧菌活性(IC5。mg/L)細(xì)菌名稱(菌株數(shù))實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3利奈唑酮金黃色葡萄球菌(60株)416168耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(20株)5888肺炎鏈球菌(60株)2442耐青霉素的肺炎鏈球菌(20株)2242體外抗需氧菌活性測試結(jié)果表明，本發(fā)明其他化合物抗菌活性與利奈唑酮相當(dāng)。但實(shí)施例1的化合物活性優(yōu)于利奈唑酮。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。化合物的核磁共振氫譜用BrukerARX-300測定，質(zhì)譜用Agilent1100LC/MSD測定，所用試劑均為分析純或化學(xué)純。實(shí)施例1N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-lH-咪唑-l-基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺馬來酸鹽的制備[1]中間體(S)-N_(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的制備1)(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽的制備將苯甲醛59.Og(O.56mol)溶于150mL乙醇中，攪拌下，向反應(yīng)液中依次滴加氨水58.OmL(O.55mol)，(S)-環(huán)氧氯丙烷58mL(0.88mol)。滴畢，354(TC反應(yīng)6h，然后將反應(yīng)液降至室溫繼續(xù)反應(yīng)12h。減壓蒸出大部分溶劑，加入甲苯100mL。攪拌，將溶液升至3540°C，滴加鹽酸水溶液，滴畢，354(TC攪拌3h。靜置，分出水層，有機(jī)層水洗，合并水層。加入乙醇40mL，減壓蒸除溶劑，反復(fù)加入乙醇并蒸除溶劑。殘余液于-18t:冷凍過夜，析出白色固體，抽濾，用少量乙醇洗，真空干燥，得產(chǎn)品43.0g，收率52.7X。2)(S)-N_(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的制備將(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽40g(0.27mol)、乙酸酐60mL(0.62mol)加入lOOmL二氯甲烷中，滴加吡啶28mL(0.34mol)。滴畢，于3540。C反應(yīng)5h，然后繼續(xù)于室溫反應(yīng)14h。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入水50mL，冰水浴冷卻，滴入47X碳酸鉀水溶液800mL。滴畢，用400mL二氯甲烷分兩次提取，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得固體，異辛烷洗滌，得白色固體43.7g，收率為88.3%。[2](S)-2-甲基-5-硝基-1-(2-環(huán)氧丙基)_1H_咪唑的制備1)(S)-2-甲基-5-硝基-1-(2-羥基-3-氯)丙基_1H_咪唑的制備將2-甲基-5-硝基咪唑141g(1.llmol)加入846mL乙酸乙酯中，攪拌降至0°C，分批加入無水A1C13共222g(1.67mol)，控制溫度低于10°C，加畢控制溫度0l(TC范圍內(nèi)攪拌lh;之后滴加(S)-環(huán)氧氯丙烷(154g，1.67mol)，控制溫度低于10°C，加畢控制溫度010°C范圍內(nèi)攪拌3h;將500mL冰水緩慢倒入反應(yīng)液中，控制溫度不高于30°C，加畢，于203(TC攪拌lh;過濾，濾液分出有機(jī)層，向有機(jī)相中加入300mL水，再加入濃鹽酸，調(diào)pH值為1;靜置分層，取水層，于203(TC滴加氨水調(diào)pH至78，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后冷凍析晶，抽濾，乙醚洗濾餅，干燥，得粗品120g。乙醇/水重結(jié)晶，得白色晶體98.4g，收率。做第二次重結(jié)晶，同樣用二倍量的溶劑，得終產(chǎn)品81.7g，收率34%。2)(S)-2-甲基-5-硝基-1-(2-環(huán)氧丙基)_1H_咪唑的制備將(S)_2-甲基-5-硝基-l-(2-羥基-3-氯)丙基_1H_咪唑llOg(O.501mol)加入500mL二氯甲烷中，攪拌下滴加20%的NaOH溶液250mL，控制滴加速度，使反應(yīng)液溫度低于5t:。滴畢，繼續(xù)反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，分出CH^l2層，水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得淡黃色晶體84.lg，收率91.7X。[3]N-[[(S)-3-[3-氟_4_[4-[(R)_2_羥基_3_(2-甲基_5_硝基_1H_咪唑_1_基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]_2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺的制備1)1-(2-氟-4-硝基)苯基哌嗪的制備將無水哌嗪25.8g(0.3mo1)溶于乙月青250mL中，攪拌升溫至40°C，緩慢滴加3，4-二氟硝基苯11.4mL(0.lmol)，滴畢，加熱回流3h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮，蒸干溶劑，加入二氯甲烷溶解，水洗二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得紅色油狀物18.9g，[M+H+]:226.1。2)1-(2_氟-4-硝基)苯基-4-叔丁氧羰基哌嗪的制備將l-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪22.5g(0.lmol)溶于100mL二氯甲烷中，室溫下滴加二叔丁氧羰基二碳酸酯26.2g(0.12mol)，于4(TC反應(yīng)2h，反應(yīng)畢，減壓濃縮反應(yīng)液，有黃色固體析出。抽濾，水洗濾餅，干燥，得產(chǎn)品29.6g，收率91.1%，[M+Hl:325.1。3)3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯胺的合成將1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-叔丁氧羰基哌嗪32.5g(0.lmol)加入150mL二氧六環(huán)中，加入六水合三氯化鐵2.4g(0.015mol)，活性碳3.6g(0.3mo1)，升溫至7(TC，攪拌反應(yīng)10min。滴加80%的水合肼62.5mL(lmo1)，控制滴加速度使反應(yīng)液微沸。滴畢，繼續(xù)回流反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮，析出固體，抽濾，水洗濾餅，干燥，得產(chǎn)品24.Og，收率81.5%，[M+H+]:295.5。4)3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基氨基甲酸芐酯的制備將3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯胺29.5g(0.lmol)，卩比啶11.9g(0.15mol)加入100mL丙酮中，于05。C滴加氯甲酸芐酯20.5g(0.12mol)，滴畢，室溫繼續(xù)反應(yīng)6.5h，有大量黃色固體析出。抽濾，水洗濾餅，干燥，得產(chǎn)品29.9g，收率69.7%，[M+H+]:429.2。5)(S)-N-[[3-[3-氟_4_(4-叔丁氧羰基哌嗪_1_基)苯基]_2_氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的合成將叔丁醇鋰18.Og(O.233mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)75mL中，控制反應(yīng)溫度于-5(TC滴加甲醇9.4mL(0.257mol)，攪拌反應(yīng)lh。然后向反應(yīng)液中滴加(S)_N_(2-乙酰氧基_3-氯丙基)乙酰胺45.Og(O.233mol)的DMF溶液90mL，控制溫度低于(TC下攪拌反應(yīng)3h，得反應(yīng)液A。另將3-氟_4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基氨基甲酸芐酯50.Og(O.117mol)溶于300mLDMF中，向反應(yīng)液中加入叔丁醇鋰9.Og(O.117mol)，室溫?cái)嚢?h，得反應(yīng)液B?？刂品磻?yīng)溫度于01(TC，將反應(yīng)液A滴入反應(yīng)液B中，滴畢，于010°C攪拌反應(yīng)2h。之后將反應(yīng)液升溫至18t:，繼續(xù)攪拌34h。滴加冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至34，攪拌反應(yīng)30min。將反應(yīng)液倒入水中，析出淡黃色固體。抽濾，水洗濾餅，得(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-l-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺粗品50.0g。粗品用石油醚/二氯甲烷混合溶劑重結(jié)晶，得產(chǎn)品31.0g，[M+H+]:436.2。6)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(哌嗪-l-基)苯基]_2_氧代噁唑烷_5_基]甲基]乙酰胺的制備將(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪_1_基)苯基]_2_氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺10.0g(23mmo1)溶于200mL干燥的二氯甲烷中，于(TC滴加三氟乙酸36mL(0.544mol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6h。減壓蒸干溶劑，殘余液中加入二氯甲烷60mL，滴加三乙胺調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH至8，攪拌反應(yīng)lh，析出白色固體。抽濾，二氯甲烷洗濾餅，干燥，得產(chǎn)品7.5g，收率97.0%，MS:[M+H]336.2。7)N-[[(S)-3-[3-氟_4_[4-[(R)_2_羥基_3_(2-甲基_5_硝基_1H_咪唑_1_基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]_2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺的制備將18g(0.132mol)碳酸鉀溶于36mL蒸餾水中，溶解后加入(S)-N-[[3-[3-氟-4-(哌嗪-l-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺26.4g(0.079mol)及144mL丙酮，之后加入(S)-2-甲基-5-硝基-1-(2-環(huán)氧丙基)-1H-咪唑12g(0.066mol)，于45。C反應(yīng)5h。反應(yīng)畢，于45。C活性炭脫色15min，減壓蒸出丙酮，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色油狀物。加入乙醚固化，抽濾，干燥，得淡黃色產(chǎn)品28g，收率為82%，MS:[M+H]519.2。[4]N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]_2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺馬來酸鹽的制備取N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)_2_羥基_3_(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺粗品3g加入到21mL丙酮乙醇=3:7的混合溶劑，升溫至65t:，溶解后加入順丁烯二酸0.67g，回流10min加入活性炭，再回流15min。趁熱抽濾，濾液自然冷卻至室溫后，冷凍析晶。抽濾，干燥得白色固體3.lg，收率為84.5%。MS:[M+H]519.2;丄H-畫R(DMS0_d6):8.21(t，1H)，8.06(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.10(t，1H)，6.07(s，2H)，4.684.72(m，1H)，4.46(d，1H)，4.17(d，2H)，4.05(t，1H)，3.67(m，1H)，3.38(t，2H)，3.19(m，10H)，2.47(s，3H)，1.82(s，3H)實(shí)施例2N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(S)-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-lH-咪唑-l-基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺馬來酸鹽的制備按照實(shí)施例1的制備方法，選擇(S)-環(huán)氧氯丙烷制備得到(S)-N-(2-乙酰氧12基-3-氯丙基)乙酰胺，選擇(R)-環(huán)氧氯丙烷制備得到(R)-2-甲基-5-硝基-l-(2-環(huán)氧丙基)-lH-咪唑，再按照實(shí)施例1的制備方法得到實(shí)施例2化合物。實(shí)施例3N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[2-羥基-3_(2_甲基_5_硝基-1H-咪唑-l-基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺馬來酸鹽的制備按照實(shí)施例1的制備方法，選擇(S)-環(huán)氧氯丙烷制備得到(S)-N-(2-乙酰氧基_3-氯丙基)乙酰胺，選擇外消旋環(huán)氧氯丙烷制備得到外消旋2-甲基-5-硝基-1-(2-環(huán)氧丙基)-lH-咪唑，再按照實(shí)施例1的制備方法得到實(shí)施例3化合物。實(shí)施例4N-[[(R)-3-[3-氟-4-[4-[(S)-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-lH-咪唑-l-基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺馬來酸鹽的制備按照實(shí)施例1的制備方法，選擇(R)-環(huán)氧氯丙烷制備得到(R)_N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，選擇(R)-環(huán)氧氯丙烷制備得到(R)-2-甲基-5-硝基-l-(2-環(huán)氧丙基)-lH-咪唑，再按照實(shí)施例1的制備方法得到實(shí)施例4化合物。實(shí)施例5N-[[(R)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-lH-咪唑-l-基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺馬來酸鹽的制備按照實(shí)施例1的制備方法，選擇(R)-環(huán)氧氯丙烷制備得到(R)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，選擇(S)-環(huán)氧氯丙烷制備得到(S)-2-甲基-5-硝基-l-(2-環(huán)氧丙基)-lH-咪唑，再按照實(shí)施例1的制備方法得到實(shí)施例5化合物。實(shí)施例15的化合物如表3所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>本發(fā)明中式I的化合物及其對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，混旋體，N-氧化物，藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，均可單獨(dú)施用，但通常是和藥用載體混合物給予，所述藥用載體的選擇要根據(jù)所需用藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐，下面分別用該類化合物的各種藥物劑型，例如注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑和軟膏劑的制備方法，說明其在制藥領(lǐng)域中的新應(yīng)用。實(shí)施例6:注射劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實(shí)施例1化合物為例)25g，按照藥劑學(xué)常規(guī)方法，進(jìn)行活性炭吸附，經(jīng)0.65iim微孔濾膜過濾后，填入氮?dú)夤拗瞥伤樦苿?，共灌裝100瓶。實(shí)施例7:片劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實(shí)施例1化合物為例)25g，按照藥劑學(xué)一般壓片法加輔料混勻后，壓制成100片。實(shí)施例8:膠囊劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實(shí)施例1化合物為例)25g，按照藥劑學(xué)膠囊劑的要求將輔料混勻后，裝入ioo個(gè)空心膠囊。實(shí)施例9:氣霧劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實(shí)施例1化合物為例)10g，用適量丙二醇溶解后，加入蒸餾水及其他輻料后，制成500mL的澄清溶液即得。實(shí)施例10:栓劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實(shí)施例1化合物為例)10g，將之研細(xì)加入甘油適量，研勻后加入已熔化的甘油明膠，研磨均勻，傾入已涂潤滑劑的模型中，制得栓劑50顆。實(shí)施例11:膜劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實(shí)施例1化合物為例)10g，將聚乙烯醇、藥用甘油、水等攪拌膨脹后加熱溶解，80目篩網(wǎng)過濾，再將實(shí)施例l化合物加入到濾液中攪拌溶解，涂膜機(jī)制膜100片。實(shí)施例12:滴丸劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實(shí)施例1化合物為例)10g，與明膠等基質(zhì)加熱熔化混勻后，滴入低溫液體石蠟中，共制得滴丸1000丸。實(shí)施例13:外用搽劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實(shí)施例1化合物為例)10g，按照常規(guī)藥劑學(xué)方法與乳化劑等輔料混合研磨，再加蒸餾水至200mL制得。實(shí)施例14:軟膏劑用含有權(quán)利要求1中化合物的化合物(以實(shí)施例1化合物為例)10g，研細(xì)后與凡士林等油性基質(zhì)500g研勻制得。盡管已經(jīng)通過特定實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但修改和等價(jià)變化對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯見的，且它們都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。1權(quán)利要求一種化學(xué)名稱為N-[[-3-[3-氟-4-[4-[-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，是化合物N-[[-3-[3-氟-4-[4-[-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-lH-咪唑-l-基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺；化合物:N-關(guān)-3-[3-,-4-[4-[(S)_2-羥基-3-(2-甲基--5-硝基-1H--咪唑-1--基丙基]哌嗪-1--基]苯基]--2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺化合物:N-關(guān)-3-[3--氟-4-[4-[(尺)-2-羥基-3-(2-甲基--5-硝基-1H--咪唑-1--基丙基]哌嗪-1--基]苯基]--2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺化合物:N-關(guān)-3-[3--氟-4-[4-[-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑--1-基丙基]哌嗪+-基]苯基]--2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺化合物:N-國-3-[3--氟-4-[4-[(S)-2-羥基-3-(2-甲基--5-硝基-1H--咪唑-1--基丙基]哌嗪+-基]苯基]--2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺化合物:N-國-3-[3--氟-4-[4-[(R)-2-羥基-3-(2-甲基--5-硝基-1H--咪唑-1--基丙基]哌嗪+-基]苯基]--2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺，或化合物:N-國-3-[3--氟-4-[4-[-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑--1-基丙基]哌嗪-1--基]苯基]--2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺c3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，是化合物N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，是化合物N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(S)-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-l-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，是化合物N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑_1_基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的任何一項(xiàng)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽選自與下列酸形成的鹽馬來酸、鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。7.含有權(quán)利要求l-5所述的任何一項(xiàng)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。8.權(quán)利要求1-5所述的任何一項(xiàng)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物微生物感染的藥物中的應(yīng)用。9.權(quán)利要求l-5所述的任何一項(xiàng)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括化合物(2)和化合物H反應(yīng)的步驟。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(2)10.根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的任何一項(xiàng)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，包括它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混旋體、^氧化物，水合物、溶劑化物、前藥、多晶型形式或其混合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種抗菌化合物及其制備方法和應(yīng)用，所述化合物為N-[[-3-[3-氟-4-[4-[-2-羥基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺，及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混旋體、N-氧化物以及藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。文檔編號A61P31/04GK101781293SQ201010116450公開日2010年7月21日申請日期2010年3月3日優(yōu)先權(quán)日2010年3月3日發(fā)明者史秀蘭申請人:本溪瑞圣康藥物開發(fā)有限公司