專利名稱：緩釋劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含含有生物活性成分的芯、覆蓋所述芯的半透膜和至少一個通過所述半透膜的通道的滲透劑型。
背景技術(shù)：
滲透劑型從美國專利3，845，770 ；3，916，899 ；4，034，758 ；4，077，407 ；4，327，725 ； 和4，783，337得知。滲透劑型的開發(fā)由Alza用ORO S (—種初步的口服滲透系統(tǒng))的開發(fā)所開拓。滲透劑型根據(jù)滲透原理工作和以近零級分布(near zero order profile)遞送藥物。滲透劑型包含含有生物活性成分的芯和覆蓋所述芯的半透膜。半透膜(也經(jīng)常稱為半透壁)對于含水外部流體如胃液或腸液可滲透通過，并允許所述外部流體透過膜和任選地溶解所述生物活性成分。所述膜對于外部流體的溶液或懸浮液中的活性成分的通過基本上是不可滲透的。提供貫穿所述壁的滲透通道以將外部流體的溶液或懸浮液中的活性成分遞送至環(huán)境，而不是經(jīng)由通過所述膜的擴散來遞送。滲透劑型允許活性成分延長釋放。如果滲透劑型包含在外部流體中不溶的活性成分，那么滲透劑型經(jīng)常包含聚合物溶脹劑，所述聚合物溶脹劑在與外部流體接觸后膨脹并推動活性成分通過通道。WO 2006/046114披露了滲透劑型，其本質(zhì)上由包含藥物層和推動層的芯、圍繞所述芯的半透膜和在所述半透膜中的至少一個通道組成。上述專利公開披露，在形成半透膜中可用的材料為纖維素酯類、纖維素二酯類、纖維素三酯類、纖維素醚類、纖維素酯-醚類、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素。中國專利公開CN1923184-A披露了鹽酸文拉法辛(一種水溶性藥物)的滲透性釋放片劑劑型。控釋簇孔外加滲透泵片劑包含片狀芯和包衣。所述包衣包含選自乙酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和/或聚丙烯酸類樹脂的成膜聚合物中的一種或多種以及還包含20-45wt. %的成孔劑，例如糖、氯化鈉、山梨醇、聚乙二醇或羥丙基纖維素，基于包衣的重量。所述包衣也可包含增塑劑，例如檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯和/或聚乙二醇4000。不幸地，這種包衣不具有足夠的膜強度以及可被通常包含在滲透釋放片劑中的聚合物溶脹劑破壞。最優(yōu)選和熟知的半透膜材料是乙基纖維素。許多商用滲透劑型如ALZA開發(fā)的 OROS Push-PullTM系統(tǒng)包含乙酸纖維素作為成膜材料用于半透膜。在制造滲透劑型的過程中，通常用溶解在有機溶劑中的半透膜原料包覆包含生物活性成分的成形的芯。當(dāng)滲透劑型包含乙酸纖維素作為半透膜成膜材料時，在個體如人類攝取該滲透劑型和所述生物活性成分開始釋放之間存在明顯的滯后時間。而且，為制備半透膜，乙酸纖維素不得不溶解在丙酮中，因為安全原因這是不理想的。本領(lǐng)域技術(shù)人員進行了數(shù)種嘗試以克服這種滯后時間。最常用的方法是用包含所述生物活性成分的外部即釋覆層包覆滲透劑型。不幸地，這種另外的外部即釋覆層增加滲透劑型的復(fù)雜性和成本。而且，由于產(chǎn)品安全原因，包含所述生物活性成分的外部覆層經(jīng)常是不理想的。
因此，理想的是提供不包含乙酸纖維素作為半透膜成膜材料的新滲透劑型。更理想的是，提供在攝取滲透劑型和包含乙酸纖維素作為半透膜成膜材料的滲透劑型開始釋放生物活性成分之間沒有明顯滯后時間的新滲透劑型。特別理想的是，提供這樣的新滲透劑型，這種新滲透劑型在與含水液體開始接觸后的2-12小時內(nèi)提供基本上零級分布。還特別理想的是，提供這樣的新滲透劑型，這種新滲透劑型具有足夠的膜強度，使得它不被通常包含在滲透劑型中的聚合物溶脹劑破壞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面為滲透劑型(101，201，301)，其包含(a)包含生物活性成分(204)的芯(102，202，302)；(b)覆蓋所述芯的半透膜(105，205，305)；和(c)至少一個通過半透膜的通道(106，206，306)，其中所述半透膜包含乙基纖維素、丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物和水可溶性增塑劑，條件是除了水可溶性增塑劑之夕卜，所述半透膜不含水可溶性物質(zhì)或者包含不超過15重量％的水可溶性物質(zhì)，基于所述半透膜的總干重。本發(fā)明的另一方面為制備上述滲透劑型的方法，其包括以下步驟I)由所述生物活性成分和任選成分形成芯；II)用包含乙基纖維素、丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物、水可溶性增塑劑和任選成分的膜組合物包覆所述芯，從而提供半透膜；III)在所述半透膜中創(chuàng)建至少一個通道；以及任選地IV)將修飾層(finishing layer)施用至所述滲透劑型。


圖1-3圖示了本發(fā)明滲透劑型的三個不同實施方式。
具體實施例方式本發(fā)明的主要方面涉及滲透劑型的半透膜(b)。半透膜(b)對于外部含水流體如胃液或腸液可滲透，而對于在所述芯(a)中選擇的產(chǎn)品如所述生物活性成分基本上不可滲透。半透膜(b)通常在所述生物活性成分釋放期間維持物理和化學(xué)完整性。預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，包含乙基纖維素、丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物和水可溶性增塑劑的半透膜是在滲透劑型中包含乙酸纖維素作為成膜材料的半透膜的適合的替代物， 條件是，除了水可溶性增塑劑之外，半透膜不含水可溶性物質(zhì)或者包含不超過15重量％的水可溶性物質(zhì)，基于所述半透膜的總干重。除了水可溶性增塑劑，本發(fā)明的半透膜不包含超過15重量％的水可溶性物質(zhì)。至少在本發(fā)明滲透劑型的優(yōu)選實施方式中，在2至12小時之間的以百分?jǐn)?shù)計的累積藥物釋放符合零級釋放的公式在擬合測試后，Y= lOOk(t-Tlag)。Tlag表示滯后時間，其為2小時。Y為以百分?jǐn)?shù)計的累積藥物釋放以及k為常數(shù)。在線性擬合后，R2為> 0. 9，優(yōu)選> 0. 95。關(guān)于滲透劑型、芯、半透膜、藥物層和推動層使用的術(shù)語"總干重"表示除了水或
權(quán)利要求
1.滲透劑型，其包含(a)包含生物活性成分的芯；(b)覆蓋所述芯的半透膜；和(c)至少一個通過所述半透膜的通道，其中所述半透膜包含乙基纖維素、丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物和水可溶性增塑齊IJ，條件是除了水可溶性增塑劑之外，所述半透膜不包含水可溶性物質(zhì)或者包含不超過 15重量％的水可溶性物質(zhì)，基于所述半透膜的總干重。
2.權(quán)利要求1的滲透劑型，其中所述半透膜包含10-90重量％乙基纖維素和2-60重量％丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物，基于所述半透膜的總重。
3.權(quán)利要求1或2的滲透劑型，其中在所述半透膜中所述乙基纖維素和所述丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物的重量比為0.1-15 1。
4.權(quán)利要求1-3中的任一項的滲透劑型，其中所述半透膜包含2-70重量％所述水可溶性增塑劑。
5.權(quán)利要求1-4中的任一項的滲透劑型，其中所述乙基纖維素、所述丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物和所述水可溶性增塑劑的總重為85-100%，基于所述半透膜的總干重。
6.權(quán)利要求1-5中的任一項的滲透劑型，其中所述芯(a)包含(i)包含所述生物活性成分的第一層和(ii)包含聚合物溶脹劑的第二層。
7.權(quán)利要求1-6中的任一項的滲透劑型，其中所述芯(a)包含(ai)藥物層，其包含生物活性成分、任選的一種或多種環(huán)氧乙烷聚合物、任選的一種或多種粘合劑、一種或多種滲透劑、任選的顏料和任選的潤滑劑；(aii)推動層，其包含一種或多種環(huán)氧乙烷聚合物、任選的一種或多種粘合劑、任選的一種或多種滲透劑、任選的顏料和任選的潤滑劑；以及所述半透膜(b)包含乙基纖維素、丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物和選自檸檬酸三乙酯、三醋汀、聚乙二醇和甘油的水可溶性增塑劑，條件是除了水可溶性增塑劑之外，所述半透膜不含水可溶性物質(zhì)或者包含不超過10重量％的水可溶性物質(zhì)，基于所述半透膜的總干重。
8.權(quán)利要求7的滲透劑型，其中所述芯(a)包含(ai)藥物層，其包含，基于所述藥物層的總重量，4-50重量％所述生物活性成分、 15-90重量％ —種或多種環(huán)氧乙烷聚合物、0-10重量％—種或多種選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮的粘合劑、0-10重量％滲透劑、0-2重量％顏料和0-1重量％潤滑劑；(aii)推動層，其包含，基于所述推動層的總重量，15-60重量％—種或多種環(huán)氧乙烷聚合物、1-10重量％—種或多種選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮的粘合劑、15-50重量％—種或多種滲透劑、 0-2重量％顏料和0-1重量％潤滑劑；以及所述半透膜(b)包含，基于所述半透膜(b)的總重量，30-70重量％乙基纖維素、5-40 重量％丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物和10-40重量％選自檸檬酸三乙酯、三醋汀和甘油形式的水可溶性增塑劑，條件是除了水可溶性增塑劑之外，所述半透膜不含水可溶性物質(zhì)或者包含不超過5重量％水可溶性物質(zhì)。
9.權(quán)利要求1-8中的任一項的滲透劑型，其中當(dāng)時間t為2-12小時時，以百分?jǐn)?shù)計的累積藥物釋放符合零級釋放的公式在擬合測試后，Y = lOOk(t-Tlag)，其中Tlag為2個小時的滯后時間，Y為所述以百分?jǐn)?shù)計的累積藥物釋放以及k為常數(shù)，以及在線性擬合后，相關(guān)系數(shù)R2為> 0. 9。
10.權(quán)利要求1-9中的任一項的滲透劑型，其特征在于在攝取所述滲透劑型和開始釋放所述生物活性成分之間沒有滯后時間。
11.制備權(quán)利要求1-10中的任一項的滲透劑型的方法，其包括以下步驟I)由所述生物活性成分和任選成分形成芯；II)用包含乙基纖維素、丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物、水可溶性增塑劑和任選成分的膜組合物包覆所述芯，從而提供半透膜；III)在所述半透膜中創(chuàng)建至少一個通道；以及任選地IV)將修飾層施用至所述滲透劑型。
12.權(quán)利要求11的方法，其包括以下步驟Ia)將所述生物活性成分與聚合物助懸劑和一種或多種任選成分共混，并任選地?；龉不煳铮籌b)將聚合物溶脹劑與一種或多種另外成分共混，并任選地粒化所述共混物；Ic)將步驟Ia)的共混物或顆粒組合成第一層并將步驟的共混物或顆粒組合成第二層，并組合所述的兩個層以制造芯(a)，所述芯(a)包含(i)包含所述生物活性成分、所述親水性助懸劑和任選成分的第一層，和(ii)包含所述聚合物溶脹劑和另外成分的第二層；II)用包含乙基纖維素、丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物、水可溶性增塑劑和任選成分的膜組合物包覆所述芯(a)以提供半透膜；III)在所述半透膜中創(chuàng)建至少一個通道；以及任選地IV)將修飾層施用至所述滲透劑型。
全文摘要
滲透劑型，其包含(a)包含生物活性成分的芯；(b)覆蓋所述芯的半透膜；和(c)至少一個通過所述半透膜的通道，其中所述半透膜包含乙基纖維素、丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物和水可溶性增塑劑，條件是除了水可溶性增塑劑之外，所述半透膜不包含水可溶性物質(zhì)或者包含不超過15重量％的水可溶性物質(zhì)，基于半透膜的總干重。
文檔編號A61K47/38GK102573811SQ200980160530
公開日2012年7月11日 申請日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月2日
發(fā)明者R.L.施密特, 朱春柳, 甘勇, 翟大宇, 陳家俊 申請人:陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司