專利名稱：顯示牙組織抗菌劑吸收的脫敏潔齒劑的制作方法
顯示牙組織抗菌劑吸收的脫敏潔齒劑
背景技術(shù)：
牙本質(zhì)過敏的定義為暴露的牙本質(zhì)響應(yīng)于物理刺激，如由溫度(熱或冷)、滲透壓、觸覺和/或溫度、滲透壓和觸覺刺激的組合的急性、局部的牙疼痛。本領(lǐng)域已知鉀鹽在牙本質(zhì)過敏的治療中有效。例如，現(xiàn)有技術(shù)公開了含有鉀鹽比如硝酸鉀的牙膏，在刷牙數(shù)周后使牙齒脫敏。有報道稱敏感牙本質(zhì)下的牙髓神經(jīng)附近的細胞外鉀濃度的上升是造成局部施用含硝酸鉀的口用產(chǎn)品(oral product)的脫敏療效的原因。由于鉀離子被動擴散進出開放的牙本質(zhì)小管，反復(fù)施用活性成分對于建立起牙髓神經(jīng)附近需要的濃度是必需的。除了治療牙齒過敏，還期望提供潔齒劑來控制牙菌斑。牙菌斑頑固地附著在不規(guī)則或不連續(xù)的點處，例如粗糙的牙垢表面上、牙齦線處等。除了不美觀，牙菌斑也涉及牙齦炎和其它形式的牙周病的產(chǎn)生。本領(lǐng)域中已提出許多種類的抗菌劑用于延緩牙菌斑的形成和口腔感染以及與牙菌斑形成相關(guān)的牙齒疾病。例如，鹵代羥基二苯醚化合物如三氯生因它們的抗菌活性而在本領(lǐng)域公知，并已經(jīng)用于口用組合物中，來對抗因口腔中細菌積累導(dǎo)致的牙菌斑的形成?？咕鷦┑挠行匀Q于其對牙及牙齦軟組織區(qū)域的遞送和由它們的吸收。因此本領(lǐng)域需要提供手段，由此將對含鉀離子的口用組合物中含有的抗菌化合物遞送至牙組織并由牙組織吸收，以提供抗菌劑的療效，以及提供脫敏潔齒劑。發(fā)明概述第一個方面中，本發(fā)明提供口用組合物，其包含用于這樣的組合物的口用可接受的媒介物；有效治療量的抗菌化合物；陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑的混合物，該混合物具有基于組合物重量的0. 重量-2.0%重量的陰離子表面活性劑和基于組合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的兩性表面活性劑；和可釋放鉀離子的化合物。該組合物顯示出牙組織對其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或顯著減少與牙本質(zhì)過敏相關(guān)的不適和疼痛。第二個方面中，本發(fā)明提供了用于治療和預(yù)防牙菌斑積聚，并減少和牙本質(zhì)過敏相關(guān)的不適和疼痛的方法，包括將包含以下組分的口用組合物給予至口腔有效治療量的抗菌化合物；陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑的混合物，該混合物具有基于組合物重量的0. 重量-2. 0%重量的陰離子表面活性劑和基于組合物重量的0. 8%重量-2. 0% 重量的兩性表面活性劑；和可釋放鉀離子的化合物。另一方面中，本發(fā)明提供口用組合物，其包含用于這樣的組合物的口用可接受的媒介物、有效治療量的包含鹵代二苯醚的抗菌化合物，有效治療量的包含鉀鹽的抗過敏劑，和抗菌化合物的增溶劑，該增溶劑包含乙氧基化十二烷基硫酸鈉(ethoxylated sodium lauryl sulfate)和椰油?；榛u乙基磺酸鈉中的至少一種。如本文將要說明的，可包含陰離子/兩性表面活性劑混合物的增溶劑，導(dǎo)致在可釋放鉀離子的化合物的存在下，抗菌劑的吸收和生物利用度比具有不同表面活性劑組分的組合物預(yù)想不到地更高。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供口用組合物，其包含用于這樣的組合物的口用可接受的媒介物、有效治療量的抗菌化合物、陰離子表面活性劑和兩性活性劑的混合物，和可釋放鉀離子的化合物。該組合物顯示出牙組織對其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或顯著減少和牙本質(zhì)過敏相關(guān)的不適和疼痛。本發(fā)明也提供口用組合物，其包含用于這樣的組合物的口用可接受的媒介物、有效治療量的包含鹵代二苯醚的抗菌化合物、有效治療量的包含鉀鹽的抗過敏劑，和抗菌化合物的增溶劑，該增溶劑包含乙氧基化十二烷基硫酸鈉和椰油?；榛u乙基磺酸鈉中的至少一種。該增溶劑已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能克服在鉀鹽存在下使用其它表面活性劑(如十二烷基磺酸鈉)時出現(xiàn)的鹵代二苯醚沉淀的問題。本發(fā)明基于本發(fā)明人的以下發(fā)現(xiàn)一種或多種對鉀鹽耐受的表面活性劑可以用于含有抗菌化合物、作為抗過敏劑的鉀鹽的潔齒劑組合物中，這(些)表面活性劑可在即使鉀鹽存在的情況下作為抗菌化合物的增溶劑起作用。通過將抗菌化合物保留在溶液中，由此不使它在組合物中沉淀，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)牙齒的抗菌化合物遞送和吸收都有極大提高。該口用組合物可含有陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑的混合物。在一個實施方案中，組合物含有濃度范圍為基于組合物重量的0. 重量-2.0%重量的陰離子表面活性劑和/或濃度范圍為基于組合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的兩性表面活性劑。在另一個實施方案中，組合物含有濃度范圍為基于組合物重量的0. 2%重量-1. 6%重量的陰離子表面活性劑和/或濃度范圍為基于組合物重量的0. 9-1. 8%重量的兩性表面活性劑。在一個實施方案中，陰離子表面活性劑是十二烷基乙氧基化硫酸鈉(sodium Iauryl ethoxylated sulfate)。在另一個實施方案中，該十二烷基乙氧基化硫酸鈉(“SLES”)含有至少三個乙氧基化基團。該乙氧基化十二烷基硫酸鈉可能是乙氧基化十二烷基硫酸鈉的混合物，其每分子的乙氧基化十二烷基硫酸鈉平均有三個乙氧基化基團。在其他實施方案中，兩性表面活性劑可能是椰油?；榛u乙基磺酸鈉，比如椰油?；谆u乙基磺酸鈉 ("Tauranol")ο在鉀離子存在下，一個實施方案中的SLES/Taurano 1表面活性劑混合物作為抗菌化合物的增溶劑起作用，特別是在抗菌化合物包含鹵代二苯醚，比如2，4，4'-三氯-2'-羥基-二苯醚時，以便于抗菌化合物保留在溶液中，這對于抗菌化合物的有效遞送是必需的。這和某些含十二烷基硫酸鈉的口用組合物不同，十二烷基硫酸鈉會導(dǎo)致抗菌化合物從含鉀離子的溶液中沉淀。對制備本發(fā)明的口用護理組合物有用的鹵代二苯醚抗菌化合物，基于抗牙菌斑功效和安全性的考慮，包含2，4，4'-三氯-2'-羥基-二苯醚(三氯生)和2，2' -二羥基_5，5' -二溴-二苯醚。在一個實施方案中，抗菌化合物為2，4，4'-三氯-2'-羥基-二苯醚("Triclosan (三氯生)”)?？咕衔镆部砂雍退耐滴?、單烷基和多烷基以及芳族鹵代苯酚、間苯二酚和它的衍生物以及雙酚化合物。這樣的酚類化合物在美國專利第5368844號中充分地公開了，其公開通過引用整體結(jié)合至本文中。酚類化合物包括正己基間苯二酚和2，2'-亞甲基雙(4-氯-6-溴苯酚)。鹵代二苯醚或酚類抗菌化合物以有效治療量存在于本發(fā)明的口用組合物中。在一個實施方案中，有效治療量在基于組合物重量的0. 05%重量-2.0%重量的范圍。在另一個實施方案中，有效治療量在基于口用組合物重量的0. 重量-1%重量的范圍。脫敏鉀離子的來源通常是水溶性的鉀鹽，包括硝酸鉀、檸檬酸鉀、氯化鉀、碳酸氫鉀和草酸鉀。在一個實施方案中，水溶性的鉀鹽是硝酸鉀。在另一個實施方案中，水溶性的鉀鹽是氯化鉀。在這樣的實施方案中，鉀鹽通常是以基于組合物重量的0.5%重量-20%重量的濃度范圍加入到一種或多種潔齒劑成分中。在另一個這樣的實施方案中，鉀鹽通常是以基于組合物重量的3%重量-15%重量的濃度范圍加入到一種或多種潔齒劑成分中。在和本發(fā)明的實踐相符的口用組合物的制備中，存在包含水相與濕潤劑的口用可接受的媒介物。濕潤劑包括甘油、山梨糖醇、丙二醇及其混合物中的一種或多種。在一個實施方案中，水以基于組合物重量的至少10%重量的量存在。在另一個實施方案中，水以基于組合物重量的至少30%重量-60%重量的量存在。在又一個實施方案，濕潤劑的濃度通常總計為口用組合物的40-60 %重量。潔齒劑組合物比如牙膏和凝膠通常還含有磨光材料。在一個實施方案中，磨光材料包含粒徑至高20微米的結(jié)晶二氧化硅，比如市售可得的Zeodent 115或Zeodent 165、硅膠或膠體硅。在另一個實施方案中，磨光材料包括諸如以下的組分復(fù)雜無定形硅鋁酸堿金屬鹽、水合氧化鋁、偏磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、焦磷酸鈣、磷酸二鈣和磷酸二鈣二水合物。在一個實施方案中，磨光材料以15%重量-60%重量的量包含在本發(fā)明的半固態(tài)或膏狀的潔齒劑組合物中。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含濃度范圍為基于組合物重量的 20%重量-55%重量的磨光材料。按照本發(fā)明制備的潔齒劑通常包含天然或合成的增稠劑。合適的增稠劑包括愛爾蘭蘚、i_鹿角菜膠、黃蓍膠、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉(鈉CMC)和膠體硅。在一個實施方案中，增稠劑的濃度范圍為基于組合物重量的0. 重量-5%重量。在另一個實施方案中， 增稠劑的濃度范圍為基于組合物重量的0. 5%重量-2%重量?？谟媒M合物也可包含氟化物離子源或提供氟化物的化合物作為抗齲劑。在一個實施方案中，氟化物離子組分是以足以供應(yīng)口用組合物的25ppm-5000ppm的氟化物離子范圍的量提供的。在另一個實施方案中，氟化物離子組分是以足以供應(yīng)口用組合物的 500ppm-1500ppm的氟化物離子范圍的量提供的。代表性的提供氟化物離子的化合物包括無機氟化鹽，比如可溶性堿金屬鹽，例如氟化鈉、氟化鉀、氟硅酸鈉、氟硅酸銨和單氟磷酸鈉， 以及氟化錫，比如氟化亞錫和氯化亞錫?？谟媒M合物中也可包含抗菌增強劑。在一個實施方案中，抗菌增強劑以基于組合物重量的0.05%重量-3%重量的重量范圍量加入到本發(fā)明的組合物中。在另一個實施方案中，抗菌增強劑以基于組合物重量的0. 重量-2%重量的重量范圍量加入到本發(fā)明的組合物中。將抗菌增強劑和抗菌劑如三氯生組合使用是本領(lǐng)域已知的，如美國專利號 5188821和美國專利號5192531，其每一個都通過引用整體結(jié)合至本文中。在一個實施方案中，抗菌增強劑是分子量在1000-1000000g/摩爾范圍內(nèi)的陰離子聚合的聚羧酸鹽。在另一個實施方案中，抗菌增強劑是分子量在30000-500000g/摩爾范圍內(nèi)的陰離子聚合的聚羧酸鹽。在一個實施方案中，陰離子聚合的聚羧酸鹽通常是以它們的游離酸的形式使用。在另一個實施方案中，陰離子聚合物聚羧酸鹽以部分或完全中和的水溶性堿金屬鹽(比如鈉、鉀或銨鹽)的形式使用。在一個實施方案中，抗菌增強劑包含順丁烯二酸酐或酸與另一種可聚合的烯屬不飽和單體的1 4-4 1共聚物。在一個這樣的實施方案中，順丁烯二酸酐共聚物包含分子量范圍(“M.W. ”)在30000-約IOOOOOOg/摩爾的甲基乙烯基醚/ 順丁烯二酸酐共聚物。在另一個這樣的實施方案中，順丁烯二酸酐共聚物包含分子量范圍在30000-500000g/摩爾的甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐共聚物。這些共聚物可以商購，例如 GAF Corporation 的商標(biāo) Gantrez，包括 GantrezAN139 (M. W. 500000g/ 摩爾)，ANl 19 (M. W. 250000g/ 摩爾)；和 GantrezS-97 藥物級(M. W. 700000g/ 摩爾)。在本發(fā)明的口用組合物的制備中，也可能用到任何合適的調(diào)味劑或甜味劑材料。 適合的調(diào)味劑成分的實例包括調(diào)味油，例如留蘭香油、椒薄荷油、冬青油、丁香油、鼠尾草油、按樹油、馬郁蘭油、肉桂油、檸檬油、橙油和水楊酸甲酯。適合的甜味劑包括蔗糖、乳糖、 麥芽糖、木糖醇、環(huán)拉酸鈉、天冬氨?；奖彼峒柞ァ⑻蔷?。適當(dāng)?shù)?，調(diào)味劑和甜味劑可以各自或一起構(gòu)成口用組合物0. 重量-5%重量。本發(fā)明的口用制品中也可加入各種其它材料，比如增白劑(包括過氧化脲、過氧化鈣和過氧化氫)、防腐劑、維生素(如維生素B6、B12、E和K)、硅酮、葉綠素化合物和用于治療牙過敏的鉀鹽(比如硝酸鉀和檸檬酸鉀)。這些試劑，當(dāng)存在時，以不會實質(zhì)上不利影響所要求的性能和特征的量加入到本發(fā)明的組合物中。本發(fā)明還提供了方法，其通過將本文所討論的口用組合物給予至口腔，用于治療和預(yù)防牙菌斑積聚，并降低與牙本質(zhì)過敏相關(guān)的不適和疼痛。本發(fā)明的口用組合物的制造是通過任意的用于生產(chǎn)這樣的組合物的各種標(biāo)準技術(shù)而完成的。要生產(chǎn)潔齒劑，制備了媒介物，該媒介物包含濕潤劑(例如甘油、丙三醇、山梨糖醇和丙二醇中的一種或多種)、增稠劑和抗菌劑(比如三氯生)，并加入媒介物和陰離子與兩性表面活性劑混合物，然后在預(yù)混物中摻入磨光劑和氟化鹽。最后混入調(diào)味劑并將PH 調(diào)節(jié)至6. 8-7. 0。下面的實施例進一步說明本發(fā)明，但是應(yīng)理解本發(fā)明不限于此。本文及所附的權(quán)利要求中涉及的所有的量和比例都是以重量來計算，除非另行指出。實驗實施例實施例1和2 組合物實施例1和2按上述制備，并具有如表1所述的組成。表 1
成分實施例1實施例2甘油10. 0010. 00鈉CMC2. 402. 40鹿角菜膠PS2230. 900. 90糖精鈉0. 300. 30
權(quán)利要求
1.一種口用組合物，其包含 口用可接受的媒介物， 有效治療量的抗菌化合物，陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑的混合物，該混合物具有基于組合物重量的 0. 重量-2. 0%重量的陰離子表面活性劑和基于組合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的兩性表面活性劑，和可釋放鉀離子的化合物。
2.權(quán)利要求1的口用組合物，其中所述的抗菌化合物包含鹵代二苯醚。
3.權(quán)利要求2的口用組合物，其中鹵代二苯醚包含2，4，4'-三氯-2'-羥基-二苯醚。
4.權(quán)利要求3的口用組合物，其中2，4，4'-三氯-2'-羥基-二苯醚以基于組合物重量的0. 05%重量-2. 0%重量的濃度存在于組合物中。
5.權(quán)利要求1的口用組合物，其中可釋放鉀離子的化合物是水溶性的鉀鹽。
6.權(quán)利要求5的口用組合物，其中可釋放鉀離子的化合物是氯化鉀。
7.權(quán)利要求5的口用組合物，其中可釋放鉀離子的化合物是硝酸鉀。
8.權(quán)利要求1的口用組合物，其中陰離子表面活性劑是十二烷基乙氧基化硫酸鈉。
9.權(quán)利要求8的口用組合物，其中十二烷基乙氧基化硫酸鈉包含至少三個乙氧基化基團。
10.權(quán)利要求8的口用組合物，其中兩性表面活性劑是椰油?；谆u乙基磺酸鈉。
11.權(quán)利要求1的口用組合物，其中該組合物顯示出牙組織對其中所含抗菌化合物的吸收增加。
12.權(quán)利要求11的口用組合物，其中該組合物消除或顯著減少與牙本質(zhì)過敏相關(guān)的不適和疼痛。
13.治療和預(yù)防牙菌斑積聚并減少與牙本質(zhì)過敏相關(guān)的不適和疼痛的方法，其包括 將口用組合物給予至口腔，所述組合物包含有效治療量的抗菌化合物；陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑的混合物，該混合物具有基于組合物重量的0. 重量-2.0%重量的陰離子表面活性劑和基于組合物重量的0. 8%重量-2. 0%重量的兩性表面活性劑；和可釋放鉀離子的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述抗菌化合物包含鹵代二苯醚。
15.權(quán)利要求14的方法，其中鹵代二苯醚包含2，4，4'-三氯-2'-羥基-二苯醚。
16.權(quán)利要求15的方法，其中2，4，4'-三氯-2'-羥基-二苯醚以基于組合物重量的0. 05%重量-2. 0%重量的濃度存在于組合物中。
17.權(quán)利要求13的方法，其中可釋放鉀離子的化合物是水溶性的鉀鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中可釋放鉀離子的化合物是氯化鉀。
19.權(quán)利要求17的方法，其中可釋放鉀離子的化合物是硝酸鉀。
20.權(quán)利要求13的方法，其中陰離子表面活性劑是十二烷基乙氧基化硫酸鈉。
21.權(quán)利要求20的方法，其中十二烷基乙氧基化硫酸鈉包含至少三個乙氧基化基團。
22.權(quán)利要求20的方法，其中兩性表面活性劑是椰油?；谆u乙基磺酸鈉。
23.一種口用組合物，其包含用于這樣的組合物的口用可接受的媒介物；有效治療量的包含鹵代二苯醚的抗菌化合物；有效治療量的包含鉀鹽的抗過敏劑；和抗菌化合物的增溶劑，該增溶劑包含乙氧基化十二烷基硫酸鈉和椰油?；榛u乙基磺酸鈉中的至少一種。
24.權(quán)利要求23的口用組合物，其中增溶劑包含乙氧基化十二烷基硫酸鈉和椰油酰基烷基羥乙基磺酸鈉的混合物。
25.權(quán)利要求23的口用組合物，其中鹵代二苯醚包含2，4，4'-三氯_2'-羥基-二苯醚。
26.權(quán)利要求25的口用組合物，其中2，4，4'-三氯_2'-羥基-二苯醚以基于組合物重量的0. 05%重量到2. 0%重量的濃度存在于組合物中。
27.權(quán)利要求23的口用組合物，其中鉀鹽是水溶性的。
28.權(quán)利要求27的口用組合物，其中鉀鹽是氯化鉀和硝酸鉀中的至少一種。
29.權(quán)利要求23的口用組合物，其中該乙氧基化十二烷基硫酸鈉是乙氧基化十二烷基硫酸鈉的混合物，其每分子的乙氧基化十二烷基硫酸鈉平均有三個乙氧基化基團。
30.權(quán)利要求23的口用組合物，其中椰油酰基烷基羥乙基磺酸鈉是椰油?；谆u乙基磺酸鈉。
31.權(quán)利要求23的口用組合物，其中增溶劑包含基于組合物重量的0.重量-2.0% 重量的乙氧基化十二烷基硫酸鈉。
32.權(quán)利要求23的口用組合物，其中增溶劑包含基于組合物重量的0.8%重量-2. 0% 重量的椰油?；榛u乙基磺酸鈉。
33.治療和預(yù)防牙菌斑積聚并減少和牙本質(zhì)過敏相關(guān)的不適和疼痛的方法，其包括將根據(jù)權(quán)利要求23的口用組合物給予至口腔。
全文摘要
本發(fā)明提供口用組合物，其顯示牙組織對其中所含抗菌化合物的吸收增加，并消除或顯著減少與牙本質(zhì)過敏相關(guān)的不適和疼痛。該組合物包含用于這樣的組合物的口用可接受的媒介物、有效治療量的抗菌化合物、陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑的混合物，該混合物具有基于組合物重量的0.1％重量-2.0％重量的陰離子表面活性劑和基于組合物重量的0.8％重量-2.0％重量的兩性表面活性劑，和可釋放鉀離子的化合物。
文檔編號A61K8/44GK102365076SQ200980158613
公開日2012年2月29日 申請日期2009年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月1日
發(fā)明者R·蘇布拉曼亞姆, 徐國鋒 申請人:高露潔-棕欖公司