專利名稱：潔牙劑組合物的制作方法
潔牙劑組合物
背景技術(shù)：
已知金屬離子諸如鋅離子是有效的抗菌劑。這些金屬離子提供抗牙齦炎和抗牙斑的益處，并還能提供改善的口氣和減輕敏感性。尤其是，已經(jīng)表明檸檬酸鋅具有抗牙斑、抗牙齦炎和抗牙垢效能。另外，鋅還已經(jīng)表現(xiàn)出其作為抗惡臭劑的功效。有必要通過(guò)將鋅與其它活性劑合并在單一組合物中，開發(fā)提供多種治療益處的潔牙劑。然而，含有鋅陽(yáng)離子、作為對(duì)三氯生的抗菌促進(jìn)劑的馬來(lái)酸酐共聚物和增稠劑諸如羧甲基纖維素的組合的潔牙劑組合物可能受到不良流變學(xué)性質(zhì)的技術(shù)難題的困擾。尤其是，潔牙劑組合物可能表現(xiàn)出不能接受的高粘度，這可能使組合物難以自分散器 (dispenser)分配和難以在刷牙期間在口腔中分散，導(dǎo)致消費(fèi)者的口感不佳。這樣的潔牙劑組合物也趨于表現(xiàn)出隨著時(shí)間推移的逐漸增加地稠化。如果隨著時(shí)間的過(guò)去，制劑粘度常規(guī)性地增加，制劑的分散會(huì)變得困難，這將可能令消費(fèi)者不滿。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含鋅離子的潔牙劑組合物。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供含有鋅陽(yáng)離子、作為對(duì)三氯生的抗菌增強(qiáng)劑的馬來(lái)酸酐共聚物和可表現(xiàn)出良好流變學(xué)性質(zhì)的至少一種增稠劑的組合的潔牙劑組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這樣的潔牙劑組合物，其粘度使組合物易于自分散器，諸如管或泵分配和易于在刷牙期間在口腔中分散。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供這樣的潔牙劑組合物，它可在組合物內(nèi)包含一定范圍的量的鋅陽(yáng)離子，而在組合物的粘度方面沒(méi)有顯著變化，該粘度使組合物易于自分配器分配。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有鋅陽(yáng)離子的這樣的潔牙劑組合物，它趨于不表現(xiàn)出隨時(shí)間推移而逐漸增加的稠化。
發(fā)明詳述本領(lǐng)域有提供遞送包含在含有鋅離子的口腔組合物中的抗菌化合物到牙齒組織和被牙齒組織攝取的口腔護(hù)理組合物的需求，以提供抗菌劑和鋅離子的治療效果。在牙垢控制、清新口氣益處和牙斑/牙齦炎減輕領(lǐng)域，希望采用與三氯生組合的鋅鹽，以提供超過(guò)目前含三氯生的潔牙制劑的改進(jìn)的效果。如本文將要論證的那樣，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案可通過(guò)合并例如作為檸檬酸鋅的鋅離子和與三氯生的抗菌增強(qiáng)劑組合的三氯生，提供產(chǎn)生多種治療益處的潔牙劑。潔牙劑含有增稠劑，還表現(xiàn)出可接受的流變學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案還可提供，潔牙劑組合物的初始粘度是可接受的并使?jié)嵮绖┙M合物易于自分配器分配，和潔牙劑組合物還具有穩(wěn)定的流變學(xué)，它不趨于隨時(shí)間的過(guò)去而逐漸變稠，相反地，它快速地例如在制備的數(shù)天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定的粘度。
用于本文的所有百分比都以潔牙劑組合物重量計(jì)，除非另有說(shuō)明。在25°C下進(jìn)行所有測(cè)定，除非另有說(shuō)明。本文中，“包含"指可加入不影響最終結(jié)果的其它步驟和其它組分。該術(shù)語(yǔ)涵蓋術(shù)語(yǔ)"由…組成"和"基本由…組成"。本文中，“有效量"指在熟練技術(shù)人員的正確判斷下，足以顯著介導(dǎo)積極益處，優(yōu)選口腔健康益處，但低至足以避免嚴(yán)重副作用，即，提供合理的利益對(duì)風(fēng)險(xiǎn)之比的化合物或組合物的量。本發(fā)明的潔牙劑組合物可呈牙膏或潔牙劑形式，如本文所用的那樣，術(shù)語(yǔ)"潔牙劑"指糊劑或凝膠制劑，除非另有說(shuō)明。潔牙劑組合物可呈任何想要的形式，諸如有深條紋的、有表面條紋的、多層的、有包圍糊狀物的凝膠的或它們的任何組合。潔牙劑組合物是一種產(chǎn)物，按照常規(guī)給藥途徑來(lái)說(shuō)，它并非為系統(tǒng)給予具體治療劑而有意吞咽的，而是為口腔活性而保留在口腔中足夠長(zhǎng)的時(shí)間以充分接觸全部牙齒表面和/或口腔組織。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"含水載體"指用于本發(fā)明組合物的任何安全和有效的原料。 這類原料包括增稠劑、濕潤(rùn)劑、離子活性成分、緩沖劑、防牙垢劑(anticalculus agents)、 研磨拋光劑(abrasive polishing materials)、過(guò)氧化物源、堿金屬碳酸氫鹽、表面活性劑、二氧化鈦、著色劑、矯味系統(tǒng)、甜味劑、抗菌劑、草本藥物、脫敏劑、去漬劑(stain reducing agents)，和它們的混合物。在第一方面，本發(fā)明提供潔牙劑組合物，其包含口腔可接受的媒介物；鋅離子源；和多糖增稠劑，多糖增稠劑沿著多糖主鏈每個(gè)糖殘基單元具有最多0. 5個(gè)帶電基團(tuán)。本發(fā)明可包括含有如在本文其它地方詳細(xì)提及的粘附劑的潔牙劑制劑。與馬來(lái)酸酐共聚物，諸如Gantrez聚合物一起，鋅離子趨于和可存在于潔牙劑制劑中的某些增稠劑反應(yīng)，尤其是這類增稠劑可作為水膠體存在并具有高濃度基團(tuán)，諸如可用來(lái)與鋅陽(yáng)離子進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)的羧酸鹽基團(tuán)。這類反應(yīng)趨于在馬來(lái)酸酐共聚物和例如作為增稠劑存在于潔牙劑組合物中的任何纖維質(zhì)聚合物之間形成離子橋鍵(ionic bridge)。在批量配制中不能接受的高粘度就源于這種相互作用。然而，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將具有低濃度的反應(yīng)性基團(tuán)例如羧酸鹽基團(tuán)的增稠劑， 諸如作為唯一的增稠劑或多種增稠劑中的一種的黃原膠用于馬來(lái)酸酐共聚物系統(tǒng)，提供在鋅離子和馬來(lái)酸酐共聚物之間化學(xué)相互作用的更少位置。這依次使鋅鹽，例如，檸檬酸鋅的結(jié)合水平比采用例如基于羧甲基纖維素(CMC)或CMC/角叉菜膠配方的其它增稠系統(tǒng)更高， 而無(wú)不可接受的粘度的增加。依照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，只要能提供具有不同和互補(bǔ)的作用方法的兩種活性，就可配制含有鋅陽(yáng)離子和三氯生二者的潔牙劑，這可通過(guò)采用全部或部分包含黃原膠的潔牙劑樹膠系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。例如可通過(guò)采用基于組合物重量的相對(duì)高水平的1-2%重量的檸檬酸鋅，潔牙劑可采用高水平的活性鋅，不會(huì)因不可接受的粘度的增加而對(duì)產(chǎn)物美感產(chǎn)生不利作用。用來(lái)抗牙斑和牙齦炎的檸檬酸鋅的特別優(yōu)選的量為基于組合物重量的2%重量。不囿于任何理論，本發(fā)明人認(rèn)為，當(dāng)某些水膠體也存在于組合物中時(shí)，在鋅離子和馬來(lái)酸酐共聚物系統(tǒng)之間的任何適配性都被顯著降低。這歸因于出現(xiàn)在馬來(lái)酸酐共聚物和水膠體之間的離子橋鍵，它因鋅陽(yáng)離子的二價(jià)陽(yáng)離子性質(zhì)而強(qiáng)化。由于沿著主鏈的取代基的數(shù)量和性質(zhì)，羧甲基纖維素(CMC)，作為增稠劑采用的這樣的水膠體，特別傾向于這種鍵合。為在三氯生和馬來(lái)酸酐共聚物，諸如Gantrez產(chǎn)品的存在下采用鋅，必須除去或限制這種反應(yīng)。CMC和黃原膠都沿著其主鏈含有羧酸鹽基團(tuán)。當(dāng)兩種原料為荷電的多糖時(shí)，沿著主鏈的荷電羧酸鹽基團(tuán)的密度完全不同，CMC的遠(yuǎn)高于黃原膠的。例如，一種已知可通過(guò)商業(yè)途徑得到的CMC，CMC 2000S (購(gòu)自CPKelco)的取代度為每個(gè)糖殘基約0. 9個(gè)羧酸鹽基團(tuán)。 作為比較，黃原膠的取代度為每個(gè)糖殘基<0.4個(gè)羧酸鹽基團(tuán)。由于事實(shí)隨著鋅離子交聯(lián)到兩個(gè)相向的羧酸鹽基團(tuán)，這些離子與羧酸鹽基團(tuán)絡(luò)合，形成離子交聯(lián)或橋鍵，所以連著鏈的羧酸鹽基團(tuán)的數(shù)量對(duì)含有二價(jià)離子諸如Zn2+的混合物的流變學(xué)性質(zhì)是重要的。不僅可從發(fā)現(xiàn)于CMC上的羧酸鹽基團(tuán)，也可從發(fā)現(xiàn)于其它增稠劑諸如i_角叉菜膠的硫酸鹽基團(tuán)形成這些鍵合。這樣的健合可導(dǎo)致各鏈的鏈間的連接和可起作用以顯著增加聚合物種類的粘度或溶解度的大網(wǎng)狀物的形成。本發(fā)明人已經(jīng)部分發(fā)現(xiàn)，在潔牙劑中用黃原膠代替CMC可減少可用于網(wǎng)狀物形成的離子鍵合的數(shù)量，依次導(dǎo)致表現(xiàn)為組合物稠度的制劑粘度的下降，同時(shí)保持結(jié)合CMC樹膠系統(tǒng)的潔牙劑的類似流變學(xué)特征。作為選擇，在另一個(gè)實(shí)施方案中，采用羥乙基纖維素 (HEC)，一種不帶電的水溶性纖維素衍生物可消除離子鍵合的全部可能性并可生成具有類似稠度的潔牙劑制劑，而不管是否存在Si2+陽(yáng)離子。本發(fā)明在第一個(gè)方面提供潔牙劑組合物，其包含口腔可接受的媒介物；鋅離子源；和多糖增稠劑，多糖增稠劑沿著多糖主鏈每個(gè)糖殘基單元具有最多0. 5個(gè)帶電基團(tuán)。多糖增稠劑可包含至少一個(gè)黃原膠和羥乙基纖維素。多糖增稠劑典型地由黃原膠和羥乙基纖維素中的至少一種組成。優(yōu)選地，多糖增稠劑由黃原膠組成，它以基于組合物重量的0. 1-1. 5%重量，優(yōu)選0. 5-1%重量的組合物的量存在。鋅離子源可包括有機(jī)酸的鋅鹽，典型地檸檬酸鋅。鋅鹽可以基于組合物重量的 0. 5-2. 5%重量，典型地以基于組合物重量的1-2%重量的量存在。潔牙劑組合物通常包含使?jié)嵮绖┚哂兴枇髯儗W(xué)性質(zhì)的增稠劑，以致潔牙劑可貯存于分配容器中超過(guò)的時(shí)間段，并于其后可靠地被使用者從中分配。潔牙劑必須具有合適的粘度，以不僅可被分配而且可在刷牙期間在口中表現(xiàn)出可接受的粘稠度。典型的增稠劑包括改性纖維素，諸如羧甲基纖維素(CMC)和其它多糖或樹膠組分。多糖增稠劑可包含黃原膠和羥乙基纖維素中的至少一種。多糖增稠劑典型地由黃原膠和羥乙基纖維素中的至少一種組成。多糖增稠劑優(yōu)選由黃原膠組成，它以基于組合物重量的0. 1-1. 5%重量，優(yōu)選0. 5-1%重量的組合物的量存在。然而，可存在少量的其它增稠劑，例如角叉菜膠、黃蓍膠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉(鈉CMC)和膠態(tài)二氧化硅。在一個(gè)實(shí)施方案中，增稠劑濃度在基于組合物重量的0. 重量-5%重量的范圍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，增稠劑濃度在基于組合物重量的0. 5%重量-2%重量的范圍。本發(fā)明的組合物包含至少一種鋅離子源。鋅離子源可以是可溶或微溶的鋅與無(wú)機(jī)或有機(jī)抗衡離子的化合物。實(shí)例包括鋅的氟化物、氯化物、氟氯化物、醋酸鹽、六氟鋯酸鹽、 硫酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甘氨酸鹽、焦磷酸鹽、偏磷酸鹽、草酸鹽、 磷酸鹽、碳酸鹽和氧化物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鋅離子有助于牙齦炎、牙斑、過(guò)敏的減輕和改良口氣的益處。
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有效量的鋅離子衍生自發(fā)現(xiàn)于潔牙劑組合物的金屬離子來(lái)源。有效量被定義為至少自IOOOppm鋅離子，優(yōu)選2，OOOppm至15，OOOppm0更優(yōu)選，鋅離子以3，000ppm-13, OOOppm 和甚至更優(yōu)選4，OOOppm-lO, OOOppm的量存在。這是存在于遞送到牙齒表面的組合物中的
鋅離子的總量。適當(dāng)鋅離子源的實(shí)例有氧化鋅、硫酸鋅、氯化鋅、檸檬酸鋅、乳酸鋅、葡糖酸鋅、蘋果酸鋅、酒石酸鋅、碳酸鋅、磷酸鋅和列于美國(guó)專利號(hào)4，022，880中的其它鹽。鋅離子源將以最終組合物的0.25%-11%重量的量存在。鋅離子源優(yōu)選以 0. 4-7%，更優(yōu)選0. 45% -5%的量存在。本領(lǐng)域已經(jīng)建議廣泛的多種抗菌劑阻止牙斑形成和口腔感染和與牙斑形成有關(guān)的牙病。例如，鹵代羥基二苯醚化合物諸如三氯生以其抗菌活性為本領(lǐng)域所熟知，并已經(jīng)被用于口服組合物以對(duì)抗通過(guò)口腔中的細(xì)菌積聚形成的牙斑。基于對(duì)抗牙斑效果和安全性的考慮，用于本發(fā)明口腔護(hù)理組合物的制備的鹵代二苯醚抗菌化合物包括2，4，4'-三氯-2'-羥基-二苯醚(三氯生)和2，2' - 二羥基-5， 5' - 二溴-二苯醚。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗菌化合物是2，4，4'-三氯-2'-羥基-二苯醚(“三氯生”)。本發(fā)明還可包括用于口腔護(hù)理的抗菌化合物。適用的抗菌化合物的非限制性實(shí)例包括酚及其同系物、單和多烷基和芳族商代酚、間苯二酚及其衍生物和雙酚化合物。這類酚化合物完全公開于美國(guó)專利號(hào)5，368，844中，其公開通過(guò)全文引用結(jié)合于本文中。酚化合物包括正己基間苯二酚和2，2'-亞甲基雙(4-氯-6-溴酚)。鹵代二苯醚或酚抗菌化合物以有效治療量存在于本發(fā)明的口腔組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，有效治療量介于基于組合物重量的0. 05%重量-2%重量的范圍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有效治療量介于基于口腔組合物重量的0. 1 %重量-1 % %重量范圍?？咕鷦┑男ЧQ于其對(duì)牙齒和牙齦的軟組織區(qū)域的傳遞和被攝取。因此，本發(fā)明還可包含抗菌劑和粘合劑。一種有用的抗菌劑是典型地包括三氯生的鹵代二苯醚。三氯生可以以基于組合物重量的0. 1-1%重量，典型地以基于組合物重量的0. 2-0. 5%重量的量存在。也可包含與抗菌劑諸如三氯生組合的抗菌促進(jìn)劑。用于三氯生的抗菌促進(jìn)劑的一種特別優(yōu)選的種類包括馬來(lái)酸酐或酸與另一種可聚合烯屬不飽和單體的1:4-4:1 共聚物。例如，一種典型的馬來(lái)酸酐共聚物包括分子量(“M.W. ”)介于30，000至約 5，000, OOOg/摩爾或30，000至500，OOOg/摩爾范圍的甲基乙烯基醚/馬來(lái)酸酐共聚物。這些共聚物可通過(guò)商業(yè)途徑得到，例如，以ISP Corporation的Gantrez商標(biāo)名，包括Gantrez AN 139 (M. W. 500，OOOg/摩爾)、AN 119 (M. W. 250，OOOg/摩爾)；和 Gantrez S-97 藥品級(jí) (M. W. 700，OOOg/摩爾)獲得。一方面，馬來(lái)酸酐共聚物典型地包含分子量介于30，000至約 1，000, OOOg/摩爾的甲基乙烯基醚/馬來(lái)酸酐共聚物。另一方面，本發(fā)明提供潔牙劑組合物，其包含口腔可接受的媒介物；作為抗菌劑的三氯生；作為抗菌劑的促進(jìn)劑的甲基乙烯基醚/馬來(lái)酸酐共聚物；作為鋅離子源的有機(jī)酸的鋅鹽；和多糖增稠劑，多糖增稠劑由黃原膠組成。一方面，黃原膠以基于組合物重量的 0. 5-1. 5%重量的量存在，鋅鹽以基于組合物重量的1-2. 5%重量的量存在，和三氯生以基于組合物重量的0.1-1%重量的量存在。
第三方面，本發(fā)明提供治療和預(yù)防牙菌斑積聚的方法，其包括給予根據(jù)本發(fā)明的口腔潔牙劑組合物。本發(fā)明的組合物包含基本組分和任選組分。在以下段落中描述本發(fā)明組合物的基本組分和任選組分。在制備本發(fā)明的組合物中，需要向組合物加入一種或多種含水載體。這類原料為本領(lǐng)域所熟知并易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)要制備的組合物想要的物理和美學(xué)性質(zhì)進(jìn)行選擇。含水載體典型地含有40% -99%，優(yōu)選70% -98%和更優(yōu)選90% -95%重量的潔牙劑組合物。在根據(jù)本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)的口腔組合物的制備中，存在包括和濕潤(rùn)劑在一起的水相的口腔可接受的媒介物。濕潤(rùn)劑包括一種或多種甘油、山梨醇、丙二醇和它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，水以基于組合物重量的至少10%重量的量存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，水以基于組合物重量的至少30%重量至60%重量的量存在。在又一個(gè)實(shí)施方案中，濕潤(rùn)劑濃度典型地計(jì)為40-60%重量的口腔組合物。潔牙劑組合物諸如牙膏和凝膠也典型地含有磨光材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，磨光材料包括粒度不超過(guò)20微米的晶狀二氧化硅，諸如可通過(guò)商業(yè)途徑得到的kodent 115或 Zeodent 165、硅膠或膠態(tài)二氧化硅。在另一個(gè)實(shí)施方案中，磨光材料包括組合物諸如不定形堿金屬硅酸鋁絡(luò)合物、水合氧化鋁、偏磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、焦磷酸鈣、磷酸二鈣和磷酸二鈣二水合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，磨光材料以15%重量-60%重量的量包含于半固體或糊狀的本發(fā)明潔牙劑組合物中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括濃度在基于組合物重量的20%重量-55%重量范圍的磨光材料。口腔組合物也可含有作為抗齲齒劑的氟化物離子來(lái)源或提供氟化物的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，以足以提供25ppm-5，OOOppm范圍的氟化物離子的口腔組合物的量，提供氟化物離子組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，以足以提供500-1500ppm范圍的氟化物離子的口腔組合物的量提供氟化物離子組合物。典型的供氟化物離子的化合物包括無(wú)機(jī)氟化物鹽，諸如可溶性堿金屬鹽，例如，氟化鈉、氟化鉀、氟硅酸鈉、氟硅酸銨和單氟磷酸鈉以及氟化錫，諸如氟化亞錫和氯化亞錫。在制備本發(fā)明口腔組合物中，還可采用任何適用的矯味或甜味材料。適用的矯味組分的實(shí)例包括調(diào)味油，例如，留蘭香油、薄荷油、冬青油、丁香油、鼠尾草油、桉樹油、馬郁蘭油、桂皮油、檸檬油、橙皮油和水楊酸甲酯。適用的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、木糖醇、環(huán)拉酸鈉、天門冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精等。適當(dāng)?shù)?，矯味劑和甜味劑可分別或一起構(gòu)成 0. 重量-5%重量的口腔組合物。其它多種材料諸如增白劑，包括過(guò)氧化脲、過(guò)氧化鈣和過(guò)氧化氫，防腐劑，維生素諸如維生素B6、B12、E和K，硅酮，葉綠素化合物和治療牙過(guò)敏癥的鉀鹽諸如硝酸鉀和檸檬酸鉀，可摻入本發(fā)明口腔制劑中。如果存在，以基本不對(duì)想要的性質(zhì)和特征產(chǎn)生不利作用的量將這些試劑摻入本發(fā)明的組合物中。潔牙劑組合物的分配器可為管、泵或適于分配牙膏的其它任何容器。在實(shí)施本發(fā)明中，使用者只需要將本文的潔牙劑組合物施用于人或低級(jí)動(dòng)物的想要區(qū)域的牙表面，以得到想要的效果，例如增白、清新口氣、預(yù)防齲齒、緩解疼痛、健康牙齦、 控制牙垢等。也可將組合物應(yīng)用于其它口腔表面，諸如牙齦或粘膜組織，盡管認(rèn)為當(dāng)潔牙劑組合物應(yīng)用于牙齒時(shí)會(huì)得到最佳益處。潔牙劑組合物可直接或間接接觸牙齒和/或口腔表面；然而，潔牙劑組合物優(yōu)選直接施用。可經(jīng)任何方式應(yīng)用潔牙劑組合物，但優(yōu)選用牙刷或通過(guò)用潔牙劑糊劑漂洗應(yīng)用。通過(guò)制備這類組合物的多種標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)中的任何一種實(shí)現(xiàn)本發(fā)明口腔組合物的制備。為制備潔牙劑，制備含有濕潤(rùn)劑，例如，甘油、丙三醇、山梨醇和丙二醇中的一種或多種， 增稠劑和抗菌劑諸如三氯生的媒介物，加入媒介物和任何表面活性劑，接著混合磨光劑以及經(jīng)預(yù)混合的氟化物鹽。最終，混合矯味劑，調(diào)節(jié)pH在6. 8和7之間。以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但應(yīng)理解，本發(fā)明并不限于此。本文和所附權(quán)利要求書中的所涉及的數(shù)量和比例都指重量，除非另有說(shuō)明。
實(shí)驗(yàn)性實(shí)施例實(shí)施例1 潔牙劑制劑采用常規(guī)步驟和裝置，配制一些含有與必需量的Gantrez聚合物一起的作為檸檬酸鋅加入的鋅陽(yáng)離子和三氯生的潔牙劑制劑，并接受實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)，以確定鋅離子對(duì)產(chǎn)物流變學(xué)產(chǎn)生了什么影響。試樣1-3的制劑具有常見量的基于組合物重量的0. 3%重量的三氯生和包含以基于組合物重量的0.8%重量的量存在的黃原膠的增稠劑。針對(duì)這三種制劑，檸檬酸鋅量在基于組合物重量的0. 5至1-2%重量間變化。如下測(cè)定組合物的Brookfield粘度將廣口瓶或管中的產(chǎn)物放置在Brookfield 粘度計(jì)(Model RVT)下方，通過(guò)升降支架(helipath stand)以恒定速度下降。一旦與產(chǎn)物接觸，就進(jìn)行90秒的測(cè)量。紀(jì)錄器監(jiān)測(cè)作為時(shí)間的函數(shù)的粘度。潔牙劑粘度將快速增加 (當(dāng)錠子在糊劑中達(dá)到適當(dāng)深度時(shí))，然后數(shù)值開始緩慢增加。在該分布圖開始變化后，取粘度測(cè)量值45秒。組合物和粘度值表示于表1。可發(fā)現(xiàn)，各個(gè)實(shí)施例的Brookfield粘度水平相當(dāng)?shù)停陀?0個(gè)Brookfield單位 (BFU)。這是潔牙劑可接受的低粘度。而且，隨著鋅水平的升高，粘度并無(wú)顯著增加。盡管存在向更大粘度發(fā)展的趨勢(shì)， 甚至在最高水平的鋅下，含有黃原膠的該配方的本體粘度仍可被接受。而且，已知黃原膠制劑比基于纖維素增稠的那些制劑的逐漸稠化要少見得多。因此，黃原膠配方的這些最初粘度值應(yīng)不會(huì)隨時(shí)間的過(guò)去而略有改變。
實(shí)施例2 比較試樣1-3為比較試樣1，如表1中所示，采用全部CMC作為凝膠系統(tǒng)的檸檬酸鋅/Gantrez/ 三氯生配方的最初粘度大于lOOBrookfield單位。該粘度會(huì)妨礙消費(fèi)者分配產(chǎn)物并且?guī)缀蹩隙〞?huì)產(chǎn)生可分散性和口感的問(wèn)題。
為比較試樣2和3，如表1中所示，采用使用兩種不同水平的檸檬酸鋅的基于CMC對(duì)角叉菜膠的比例的凝膠系統(tǒng)。使粘度下降到lOOBrookfield單位之下，較比較實(shí)施例1要低得多，但仍然高得不可接受。這些最初的值將極可能隨著老化進(jìn)程逐漸稠化成為甚至更大的粘度問(wèn)題。也應(yīng)注意，在該基礎(chǔ)配方中，由于2%檸檬酸鋅制劑會(huì)產(chǎn)生高粘度，因而甚至不予以考慮。
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權(quán)利要求
1.一種潔牙劑組合物，其包含a.口腔可接受的媒介物；b.鋅離子源；和c.多糖增稠劑，所述多糖增稠劑具有沿著多糖主鏈每個(gè)糖殘基單元的最多0.5個(gè)帶電基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中的多糖增稠劑包含黃原膠和羥乙基纖維素中的至少一種。
3.權(quán)利要求1的組合物，其另外含有粘合材料。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中的多糖增稠劑由黃原膠和羥乙基纖維素中的至少一種組成。
5.權(quán)利要求1的組合物，其另外含有抗菌劑。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中的抗菌劑包含鹵代二苯醚。
7.權(quán)利要求2的組合物，其中的多糖增稠劑由黃原膠組成，它以基于組合物重量的 0. 1-1. 5%重量的量存在。
8.權(quán)利要求4的組合物，其中的黃原膠占組合物的0.5-1%重量。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中的鋅離子源包含有機(jī)酸的鋅鹽。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中的鋅離子源包含檸檬酸鋅。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中的鋅鹽以基于組合物重量的0.5-2. 5%重量的量存在。
12.權(quán)利要求9的組合物，其中的鋅鹽以基于組合物重量的1-2%重量的量存在。
13.權(quán)利要求6的組合物，其中的鹵代二苯醚包含三氯生。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中的三氯生以基于組合物重量的0.1-1%重量的量存在。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中的三氯生以基于組合物重量的0.2-0. 5%重量的量存在。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中的馬來(lái)酸酐共聚物包含分子量介于30，000至 1，000, OOOg/摩爾范圍的甲基乙烯基醚/馬來(lái)酸酐共聚物。
17.權(quán)利要求3的組合物，其中的粘合材料包含馬來(lái)酸酐共聚物。
18.一種潔牙劑組合物，其包含a.口腔可接受的媒介物；b.作為抗菌劑的三氯生；c.作為抗菌劑的促進(jìn)劑的甲基乙烯基醚/馬來(lái)酸酐共聚物；d.作為鋅離子源的有機(jī)酸的鋅鹽；和e.多糖增稠劑，多糖增稠劑由黃原膠組成。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中的黃原膠以基于組合物重量的0.5-1.5%重量的量存在，鋅鹽以基于組合物重量的1-2. 5%重量的量存在和三氯生以基于組合物重量的 0. 1-1%重量的量存在。
20.一種治療和預(yù)防牙菌斑積聚的方法，其包含給予口腔的根據(jù)權(quán)利要求1的潔牙劑組合物。
全文摘要
本發(fā)明涵蓋包含口腔可接受的媒介物；鋅離子源；和多糖增稠劑的潔牙劑組合物，多糖增稠劑例如黃原膠和/或羥乙基纖維素具有沿著多糖主鏈每個(gè)糖殘基單元的最多0.5個(gè)帶電基團(tuán)。
文檔編號(hào)A61K8/81GK102368996SQ200980158587
公開日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月2日
發(fā)明者A·諾瓦克, S·費(fèi)希爾, T·S·坎貝爾 申請(qǐng)人:高露潔-棕欖公司