專利名稱：苯達莫司汀的口服劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物的口服劑型。
背景技術：
苯達莫司汀(4-[5_[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酸，其是
一種氮芥)是一種具有雙功能烷基化活性的烷化劑。其對應于以下結構式(I)苯達莫司汀看來不會對其它烷化劑產生任何交叉耐藥性，這在對已經接受過烷化劑治療的患者進行化療方面具有優(yōu)勢。苯達莫司汀最初在德意志民主共和國(OTR)合成。在1971年至1992年以商品名 Cytostasan 銷售的商業(yè)產品中，鹽酸苯達莫司汀為活性成分。從那時起，鹽酸苯達莫司汀在德國以商品名Ribomustin 銷售，并且廣泛用于治療慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。市售的產品包含鹽酸苯達莫司汀凍干粉，該凍干粉用注射用水復溶而產生濃縮物。之后用0.9%的氯化鈉水溶液將其稀釋，從而得到輸注用的最終溶液。最終溶液通過在約30分鐘至60分鐘的時間內進行靜脈輸注而施用給患者。苯達莫司汀的二-2-氯乙基氨基基團在水中的水解會導致藥效降低和形成雜質 (B. Maas等(1994)，Pharmazie 49:775-777)。因此在凍干粉復溶之后必須立即施用(通常在醫(yī)院或至少在醫(yī)務監(jiān)督下進行)。此外，已經報道，復溶過程是困難的。該過程可能需要大于30分鐘。另外，對負責將產品復溶的醫(yī)療專業(yè)人員來說，以2步的過程進行復溶是繁瑣且費時的。Preiss 等(1985) (Pharmazie 40 :782-784)比較了 7 位病人分別在以 4. 2mg/kg 至 5. 5mg/kg的劑量經靜脈內和經口施用之后，其血漿中鹽酸苯達莫司汀的藥物動力學。由市售產品Cytostasan 制備的靜脈輸注液在3分鐘內給藥，而等價劑量的口服藥物則以包含 25mg鹽酸苯達莫司汀的膠囊形式服用?；颊叻玫哪z囊數(shù)量為10至14個不等，即250mg至 350mg的絕對口服劑量。經口施用之后，在1小時之內可檢測到最大血漿水平。經計算，平均口服生物利用度為57%，范圍為25%至94%，這顯示出大的個體間差異(^(^ = 441%^Weber (1991) (Pharmazie 46(8) :589-591)研究了鹽酸苯達莫司汀在 B6D2F1-小鼠中的生物利用度，并且發(fā)現(xiàn)藥物從胃腸道吸收得不完全，這使得生物利用度僅為約40%。
專利文獻US 2006/0128777A1記載了治療癌癥的方法，該方法的特征總體上在于抗死亡細胞和含有苯達莫司汀的組合物。在這些組合物中有膠囊、片劑、藥丸、粉末或顆粒形式的口服劑型，其中，活性化合物可以與至少一種惰性賦形劑(例如蔗糖、乳糖或淀粉) 混合。然而，其沒有舉例說明具體的組合物。鹽酸苯達莫司汀僅少量地溶于PH值為2. 0的水中，并且微量或極微量地溶于一系列有機溶劑。然而，已經觀察到其在乙醇和甲醇中顯示出良好的溶解性。因此，不足為奇的是，如I^reiss等和Weber所研究的那樣，口服苯達莫司汀組合物會產生相對較差的生物利用度結果和大的個體間差異?？紤]到市售的靜脈用制劑一旦用水復溶會存在穩(wěn)定性方面的問題，并且為了提高患者依從性，長期以來人們一直需要一種含有苯達莫司汀的穩(wěn)定劑型，該劑型易于對患者施用，并且提供良好的生物利用度而沒有大的個體間和個體內差異。發(fā)明概述為了解決上述問題，本發(fā)明人已經進行了詳細的研究。他們最終成功地獲得了本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物。這些組合物適于經口施用，并且包含作為活性成分的苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用賦形劑，所述組合物除了具有良好的穩(wěn)定性以外，還具有改善的溶出行為。附圖簡要說明

圖1示出以現(xiàn)有技術膠囊(參照例1)的形式和以實施例2的液體填充硬膠囊制劑的形式對小狗施用鹽酸苯達莫司汀之后，所得的平均血漿濃度相對于時間的曲線。圖1 明顯示出，與現(xiàn)有技術的參照膠囊制劑相比，該液體填充硬膠囊制劑提供了更高的苯達莫司汀最大濃度。圖2示出以靜脈用制劑(在德國以Ribomustin 銷售)的形式以及以實施例2的液體填充硬膠囊制劑的形式對癌癥患者施用鹽酸苯達莫司汀之后，所得的平均血漿濃度相對于時間的曲線。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種經口施用的藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，以及可藥用賦形劑，該可藥用賦形劑為選自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物組成的組中的非離子表面活性劑。一個實施方案為藥物組合物，其包含作為活性成分的苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，以及可藥用賦形劑，該可藥用賦形劑為選自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物組成的組中的非離子表面活性劑，其中，所述組合物適合于通過裝入明膠硬膠囊中而經口施用。另一個實施方案為以固體劑型的形式(明膠硬膠囊)經口施用的藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，以及可藥用賦形劑，該可藥用賦形劑選自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物組成的組，并且優(yōu)選選自由羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(macrogol glycerol hydroxystearate)、聚氧乙烯-35-蓖麻油(polyoxyl-35-castor oil)禾口環(huán)氧乙烷 / 環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(PluroniC L44 NF或Po loxamer 124)組成的組，其中，所述特定的非
5離子表面活性劑的使用產生了這樣的溶出行為經根據(jù)歐洲藥典使用轉速為50rpm的槳式裝置在500ml、pH值為1. 5的溶出介質中測量，苯達莫司汀在20分鐘之后溶出至少60%， 40分鐘后溶出至少70%，且60分鐘后溶出至少80%，并且優(yōu)選的是，其產生了這樣的溶出行為苯達莫司汀在10分鐘之后溶出至少60%，20分鐘后溶出至少70%，且30分鐘后溶出至少80%。一個優(yōu)選的實施方案為以固體劑型(明膠硬膠囊)經口施用的藥物組合物，該組合物包含鹽酸苯達莫司汀、以及作為可藥用賦形劑的羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯，其中，所述特定的非離子表面活性劑的使用產生了這樣的溶出行為經根據(jù)歐洲藥典使用轉速為 50rpm的槳式裝置在500ml、pH值為1. 5的溶出介質中測量，苯達莫司汀在10分鐘之后溶出至少60%，20分鐘后溶出至少70%，且30分鐘后溶出至少80%。本發(fā)明基于這樣的出乎意料的發(fā)現(xiàn)通過將某些非離子表面活性劑引入藥物組合物中可以獲得具有特定且良好的溶出行為的穩(wěn)定的苯達莫司汀組合物。已經發(fā)現(xiàn)，如果將下列的可藥用非離子表面活性劑用作包含苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物作為活性成分的藥物組合物中的賦形劑，所述組合物在穩(wěn)定性和降解產物、溶出情況、生物利用度以及降低的生物利用度差異方面獲得特別良好的行為，其中所述可藥用非離子表面活性劑選自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物組成的組，并且優(yōu)選選自由羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯-35-蓖麻油和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(Pluronic L44 NF或Poloxamer 124)組成的組。在含有苯達莫司汀的組合物中引入上述的非離子表面活性劑產生了這樣的溶出行為經根據(jù)歐洲藥典使用轉速為50rpm的槳式裝置在500ml、pH值為1. 5的溶出介質中測量，苯達莫司汀在20分鐘之后溶出至少60 %，40分鐘后溶出至少70 %，且60分鐘后溶出至少80 %，并且其優(yōu)選產生了這樣的溶出行為苯達莫司汀在10分鐘之后溶出至少60%，20分鐘后溶出至少70%，且30 分鐘后溶出至少80%。以下對本發(fā)明進一步詳細說明。表達方式“其可藥用的酯”是指苯達莫司汀的任何可藥用的酯，例如苯達莫司汀與烷基醇形成的酯和與糖醇形成的酯。烷基醇的例子為(V6-烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、丁醇和叔丁醇。糖醇的例子為甘露醇、麥芽糖醇、山梨醇、赤蘚糖醇、乙二醇、甘油、 阿糖醇、木糖醇和乳糖醇。苯達莫司汀酯的優(yōu)選例子為乙酯、異丙酯、甘露醇酯和山梨醇酯， 最優(yōu)選為苯達莫司汀乙酯。表達方式“其可藥用的鹽”是指施用于患者(直接或間接)以提供苯達莫司汀的任何可藥用的苯達莫司汀的鹽。該術語還包括苯達莫司汀酯的可藥用鹽。然而，應該認為不可藥用的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內，因為這些化合物可以用于制備可藥用的鹽。例如，由含有酸或堿基團的相應化合物通過常規(guī)的化學方法來合成苯達莫司汀的可藥用鹽。通常， (例如)通過使游離酸或游離堿形式的這些化合物在水中或有機溶劑中或這兩者的混合物中以化學計量與相應的堿或酸進行反應來制備這些鹽。通常優(yōu)選諸如醚、乙酸乙酯、異丙醇或乙腈之類的非水性介質?？捎糜谛纬杀竭_莫司汀的可藥用鹽的酸的例子包括無機酸， 例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；以及有機酸，例如醋酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、甲基磺酸和對甲苯磺酸。苯達莫司汀的可藥用鹽可衍生自無機堿或有機堿以產生銨鹽、堿金屬鹽(鋰、鈉、鉀等)、諸如鈣或鎂等堿土金屬鹽、鋁鹽、諸如甲胺鹽或乙胺鹽等低級烷基胺鹽、諸如乙二胺鹽等低級烷基二胺鹽、乙醇胺鹽、 N，N-二亞烷基乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽和葡萄糖胺鹽，以及氨基酸的堿式鹽。尤其優(yōu)選由鹽酸、氫溴酸和氫碘酸制備的酸式鹽，而鹽酸鹽是最優(yōu)選的苯達莫司汀的可藥用鹽。通過本技術領域中公知的常規(guī)技術制備所述可藥用的鹽。表達方式“其可藥用的溶劑化物”是指施用于患者(直接或間接)以提供苯達莫司汀的任何可藥用溶劑化物。該術語還包括苯達莫司汀酯的可藥用溶劑化物。所述溶劑化物優(yōu)選為水合物、與醇類(如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)形成的溶劑化物、與酯類(如乙酸乙酯)形成的溶劑化物、與醚類(如甲醚、乙醚或THF(四氫呋喃))形成的溶劑化物或與 DMF(二甲基甲酰胺)形成的溶劑化物，其中，更優(yōu)選水合物或與醇類(如乙醇)形成的溶劑化物。構成溶劑化物的溶劑優(yōu)選為可藥用溶劑。尤其優(yōu)選的是，本發(fā)明組合物中的活性成分為苯達莫司汀或其可藥用鹽。最優(yōu)選的是，活性成分為鹽酸苯達莫司汀。藥物組合物中活性成分的劑量可以由技術人員根據(jù)患者的情況、性別、體重、體表面積或年齡而容易地確定，尤其是根據(jù)患者的體重和體表面積而確定。優(yōu)選的是，活性成分的每日劑量為約50mg至約lOOOmg，優(yōu)選為約IOOmg至500mg。每日劑量可以以單劑量施用或以多劑量施用，例如每天兩次或三次，最優(yōu)選為以每日單劑量施用。所述每日劑量可以一周施用一次或一周施用數(shù)次。所述劑型可以包含每日單劑量的量或其部分量。優(yōu)選的是， 本發(fā)明的劑型包含約IOmg至約lOOOmg，優(yōu)選為約25mg至約600mg，更優(yōu)選為約50mg至約 200mg，并且最優(yōu)選為約IOOmg的活性成分。如本文所用，術語“非離子表面活性劑”是指具有極性親水基團和非極性親油基團或鏈的兩親性化合物，并且其中，化合物的親水和親油性質以所謂的親水-親油平衡(HLB) 值表征。優(yōu)選的是，用于制備本發(fā)明組合物的非離子表面活性劑的HLB值在10和20之間， 更優(yōu)選在12和18之間。所述非離子表面活性劑還具有在5°C和體溫(37°C )之間、優(yōu)選為在剛好低于室溫(20°C )和體溫之間的熔點、流點或熔程(melting range)。所述材料在室溫下可為液態(tài)或半固態(tài)。所述兩親性材料為苯達莫司汀活性成分的載體，該苯達莫司汀活性成分可以溶解形式、懸浮形式或部分溶解部分懸浮的形式存在。有利地用于制備本發(fā)明組合物的非離子表面活性劑選自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物組成的組，條件是這些材料具有前述的HLB值和熔點、流點或熔程。在一個實施方案中，非離子表面活性劑為聚乙氧基化蓖麻油。聚乙氧基化蓖麻油的一個例子以商品名Cremophor⑧銷售。具有各種純度和粘度的Cremophor 產品已制備并可用于本發(fā)明。特別是，可以使用羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(Crem0ph0r RH 40)和 MU^M -35-菌麻油(Cremophor EL 或 Cremophor ELP)。已知 Cremophor ELP 禾口 Cremophor EL作為非離子增溶劑和乳化劑，其通過使蓖麻油與環(huán)氧乙烷以1 35的摩爾比進行反應而制備。它們的HLB值為12至M并且熔點為^°C。根據(jù)環(huán)境溫度，可將這些產品定性為半固體或中粘度液體。羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(以Cremophor RH 40市售)在25°C下為半固體材料，并且在同樣的溫度下，其粘度范圍為20cps至40cpS(30%的水溶液的形式)。已知羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯是非離子增溶劑和乳化劑。其是通過使蓖麻油與環(huán)氧乙烷以1 45的摩爾比進行反應而制備的。它的HLB值范圍為14至16，并
7且熔程為20°C 48°C。試驗表明，羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯本身就可以有利地用于制備本發(fā)明的組合物。Pluronic 嵌段共聚物由環(huán)氧乙烷嵌段和環(huán)氧丙烷嵌段組成。所述環(huán)氧乙烷單元具有親水性，而環(huán)氧丙烷單元具有親油性。親水的環(huán)氧乙烷單元和親油的環(huán)氧丙烷單元的數(shù)目變化導致共聚物具有不同的分子量和不同的親水-親油平衡(HLB)值。HLB值和熔點或流點或熔程符合制備本發(fā)明組合物要求的環(huán)氧丙烷(“ΡΕ0”)-聚環(huán)氧丙烷(“ΡΡ0”)嵌段共聚物的例子包括市售可得的類型Pluronic L35、Pluronic L44、Pluronic L64、 Pluronic P85 禾口 Pluronic P105。Pluronic L44 或 Poloxamer 124,但不是 Pluronic 68 或 Poloxamer 188 禾口 Pluronic 127 或 Poloxamer 407。 Pluronic L44 為優(yōu)選的非離子表面活性劑。除了羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯外，上述非離子表面活性劑均為這樣的液體，該液體的粘度值可能很低而不能避免鹽酸苯達莫司汀析出。所要解決的另一個問題在于發(fā)現(xiàn)這樣的賦形劑或賦形劑的組合，其使得混合物的粘度總值足夠高以避免苯達莫司汀氯化物在加入混合物時發(fā)生分離。因此，本發(fā)明的包含液體非離子表面活性劑的組合物還有利地包含粘度改善劑。 合適的粘度改善劑包括粉末，例如膠體二氧化硅(以商品名Aerosil @市售可得)；或半固體蠟質材料，例如月桂?；垡叶几视王?以商品名Gelucire 44/14市售可得)。 加入到液體非離子表面活性劑中的粉末或半固體材料的量取決于液體非離子表面活性劑的粘度。已經測試了不同的濃度以找到所加入的粘度改善劑的合適的最小量，從而避免可見的活性成分析出。通常加入的膠體二氧化硅的相對濃度為約1 %至約8%，但優(yōu)選為低至 1. 7%或2. 0%，以免對活性成分的溶出特性產生不利影響。通常月桂?；垡叶几视王サ南鄬舛葹?%至50%，并且優(yōu)選為約10%和約45%。本發(fā)明的優(yōu)選組合物在實施例4中公開，并且包含鹽酸苯達莫司汀與下列物質的組合-羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯；-環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(Pluronic L44 NF或Poloxamer 124)，其可任選地與膠體二氧化硅或月桂?；垡叶几视王?Gelucire 44/14)組合，以及聚氧乙烯-35-蓖麻油，其可任選地與月桂酰基聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)組合。此外，本發(fā)明的組合物可以包含附加的賦形劑，特別是保護劑，例如抗氧化劑和抗菌防腐劑，例如實施例1至3中示例的羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯?？寡趸瘎┛梢允?d-α-生育酚醋酸酯、dl-a-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(butylated hydroxyanidole)、抗壞血酸、丁基羥基茴香醚、丁基羥基醌、丁羥基茴香醚、羥基香豆精、丁羥甲苯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸月桂酯或它們的混合物。優(yōu)選將抗氧化劑加入包含羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯-35-蓖麻油的組合物中。
有利的是，將本發(fā)明的藥物組合物填充入膠囊中，這樣可使得患者易于服用。通常使用兩種膠囊，并且根據(jù)膠囊外殼的性質和柔韌性可將它們分為軟膠囊和硬膠囊。軟膠囊是包含液體或半固體填充物的單單元固體劑型。采用旋轉壓模工藝經一步操作法將其成形、填裝和密封。多年來，軟膠囊一直被用作液體的單位劑量容器，而硬膠囊通常用于遞送粉末、顆粒和藥丸形式的固體。硬膠囊為單單元劑型，由分別制作的膠囊帽和膠囊體組成，并且以空的形式提供以用于填裝。最通常而言，通過將增塑劑(通常為甘油或山梨醇)以及水加入明膠來制作軟膠囊。對硬膠囊來說，最常用的聚合物也為明膠。另一種成分是起到增塑劑作用的水。然而， 該成分可能會引起活性成分(例如鹽酸苯達莫司汀)的降解。因此，可以另外由羥丙基甲基纖維素來制作硬膠囊。軟膠囊和硬膠囊還可包含著色劑和遮光劑。用于本發(fā)明的組合物的優(yōu)選膠囊類型為硬膠囊，并且更特別優(yōu)選的是明膠硬膠囊。理想的是，待填入膠囊中的材料在室溫下為流體，這可避免在充填作業(yè)時加熱。通常， 加熱會導致活性成分容易降解。原則上，可以將許多種賦形劑填入硬膠囊，但除了生物藥劑學方面的考慮外，最終劑型的化學穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性，以及制備安全、有效且穩(wěn)定的劑型所需的溶出行為也是需要考慮的重點。通常，用于填充硬膠囊的制劑可為牛頓液體(例如油、觸變性或剪切變稀的凝膠、 或半固體基質產品)，將其在升高的溫度下進行充填，并且活性成分溶解在其中或以精細分散體的形式懸浮在其中。原則上，可以使用任何賦形劑或賦形劑的混合物，只要填充材料的粘度達到充填工藝的要求即可。膠囊填充物重量的一致性很重要。此外，填充制劑不應顯示出拉絲，并且應該能夠與定量管嘴(dosing nozzle)干凈地分開。已經出乎意料地發(fā)現(xiàn)，可以用明膠硬膠囊有利地施用本發(fā)明的組合物。如果將選自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物組成的組、特別是選自由羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯-35-蓖麻油和Pluronic L44或Poloxamer _ 1 組成的組中的特定的非離子表面活性劑與苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物摻混，并且在摻混之后充填入明膠硬膠囊，則會實現(xiàn)良好的穩(wěn)定性、良好的溶出行為和良好的生物利用度。相反，與只包含羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯的組合物相比，如果將羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯與諸如雙-二甘油多酰基己二酸酯-1(以商品名Softisan 645市售可得)和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(以商品名Pluronic L44 NF或Poloxamer 124 市售可得))的液體材料組合使用，則苯達莫司汀的溶出行為會劣化。此外，需要指出的是， 不能將Cremophor A 25 (鯨蠟硬脂醇聚醚-25 (ceteareth-25)或聚乙二醇0 鯨蠟硬脂醚)和Cremophor A 6 (鯨蠟硬脂醇聚醚_6和硬脂醇或聚乙二醇(6)鯨蠟硬脂醚)用作非離子表面活性劑。其它通常用于制備液體填充膠囊制劑的賦形劑也顯示出沒有提供令人滿意的結果。苯達莫司汀水溶液的穩(wěn)定性受pH值的強烈影響。當pH值大于約5時，觀察到該化合物的大量水解。當PH值> 5時，分解迅速進行并且在該pH值范圍內，所得副產物的含量高。主要的水解產物為4-[5-[ (2-氯乙基)-(2-羥基-乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2基]-丁酸(HPl)、4_ [5-[二(2-羥基乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2基]-丁酸 (HP2)和4-(5-嗎啉代-1-甲基苯并咪唑-2基)_ 丁酸(HP3)
權利要求
1.一種經口施用的藥物組合物，所述組合物包含作為活性成分的苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，以及可藥用賦形劑，所述可藥用賦形劑為選自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物組成的組中的可藥用非離子表面活性劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述活性成分為鹽酸苯達莫司汀。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物包含IOmg至 lOOOmg、優(yōu)選25mg至600mg、更優(yōu)選50mg至200mg、并且最優(yōu)選約IOOmg的所述活性成分。
4.根據(jù)前述權利要求中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述聚氧乙基化蓖麻油或其衍生物為羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯。
5.根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述聚氧乙基化蓖麻油或其衍生物為聚氧乙烯-35-蓖麻油。
6.根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物為環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(Plur0niC L44 NF或 Poloxamer (R) 124)。
7.根據(jù)權利要求1、2、3、5或6中每一項所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物還包含膠體二氧化硅。
8.根據(jù)權利要求1、2、3、5或6中每一項所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物還包含月桂?；垡叶几视王?Gelucire 44/14)。
9.根據(jù)前述權利要求中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物被裝在明膠硬膠囊中。
10.根據(jù)前述權利要求中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于根據(jù)歐洲藥典使用轉速為50rpm的槳式裝置在500ml、pH值為1. 5的溶出介質中測量，所述組合物顯示出這樣的溶出行為所述苯達莫司汀在20分鐘內溶出至少60%，在40分鐘內溶出至少70%，并且在60分鐘內溶出至少80%。
11.根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物顯示出這樣的溶出行為在10分鐘內溶出至少60%，在20分鐘內溶出至少70%，且在30分鐘內溶出至少 80%。
12.根據(jù)前述權利要求中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物用于治療選自下列疾病中的醫(yī)學病狀慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性粒細胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌以及自身免疫性疾病。
13.根據(jù)前述權利要求中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物是與至少一種其它活性劑組合施用的，其中，所述其它活性劑在施用所述藥物組合物之前、同時或之后給藥，并且所述其它活性劑選自由CD20特異性抗體、蒽環(huán)衍生物、長春花堿或鉬衍生物組成的組。
14.根據(jù)權利要求13所述的藥物組合物，其特征在于所述CD20特異性抗體為利妥昔單抗；所述蒽環(huán)衍生物為阿霉素或柔紅霉素；所述長春花堿為長春新堿，并且所述鉬衍生物為順鉬或卡鉬。
15.根據(jù)權利要求1至14中任意一項所述的藥物組合物，該組合物是與至少一種皮質類固醇組合施用的，其中所述皮質類固醇在施用所述藥物組合物之前、同時或之后給藥。
16.根據(jù)權利要求15所述的藥物組合物，其特征在于所述皮質類固醇為強的松或潑尼松龍。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種口服藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的苯達莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，以及可藥用賦形劑，該可藥用賦形劑為選自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物組成的組中的可藥用非離子表面活性劑。
文檔編號A61K31/4184GK102281871SQ200980154714
公開日2011年12月14日 申請日期2009年12月3日 優(yōu)先權日2008年12月3日
發(fā)明者杰弗里·科來奇, 瑪格麗塔·奧爾托夫 申請人:安斯泰來德國有限公司