專利名稱：苯達(dá)莫司汀凍干藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療各種疾病狀態(tài)，尤其是腫瘤性疾病和自身免疫性疾病的藥物 組合物的領(lǐng)域。特別是，本發(fā)明涉及包括氮芥，尤其是氮芥苯達(dá)莫司汀，例如鹽酸苯達(dá)莫司 汀的藥物制劑。
背景技術(shù)：
本發(fā)明要求2005年1月14日提交的名為“苯達(dá)莫司汀藥物組合物(Bendamustine Pharmaceutical Compositions) ”的美國申請(qǐng)60/644，3 的優(yōu)先權(quán)，其以全文，包括附圖
和 權(quán)利要求書引入本文作為參考。以下說明包括可能對(duì)理解本發(fā)明有用的信息。并不是承認(rèn)任何這些信息是現(xiàn)有技 術(shù)或與本申請(qǐng)要求保護(hù)的發(fā)明相關(guān)，或者在本申請(qǐng)中具體或者暗示引用的出版物是現(xiàn)有技 術(shù)。氮芥由于其在水溶液中的高度反應(yīng)性，難以配制成藥品，其常常以凍干的形式供 應(yīng)給藥，凍干的形式需要在給藥前由熟練的醫(yī)院工作人員進(jìn)行復(fù)溶，通常用水復(fù)溶。一旦處 于水溶液中，氮芥就容易因?yàn)樗庾饔枚到猓虼?，?fù)溶的產(chǎn)物必須在其復(fù)溶后盡可能快 地向患者給藥。苯達(dá)莫司汀，(4-{5_[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基} 丁酸是 具有苯并咪唑環(huán)的非典型結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)中含有活性氮芥(見式I，其顯示的是鹽酸苯達(dá)莫司 汀)
權(quán)利要求
1.制備苯達(dá)莫司汀或鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的方法，包括a)將苯達(dá)莫司汀或鹽酸苯達(dá)莫司汀溶解在含有20體積％至30體積％乙醇的穩(wěn)定濃度 的醇溶劑中，以形成凍干前溶液；以及b)將凍干前溶液冷凍干燥；其中所述苯達(dá)莫司汀或鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑含有不大于0.9%的苯達(dá)莫司汀的面 積百分比的如式II所示的HP1，
2.制備苯達(dá)莫司汀或鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的方法，包括a)將苯達(dá)莫司汀或鹽酸苯達(dá)莫司汀溶解在含有20體積％至30體積％乙醇的穩(wěn)定濃度 的醇溶劑中，以形成凍干前溶液；以及b)將凍干前溶液冷凍干燥；其中所述苯達(dá)莫司汀或鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑含有不大于0.5%的苯達(dá)莫司汀的面 積百分比的如式II所示的HP1，
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述乙醇的濃度為30%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中賦形劑在凍干前加入。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中賦形劑是甘露醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中苯達(dá)莫司汀或鹽酸苯達(dá)莫司汀濃度為2-5mg/mL。
7.凍干粉末，其根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的方法獲得。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)包括i)將凍干前溶液冷凍至低于_40°C的溫度，以形成冷凍溶液；ii)使冷凍溶液保持在_40°C或低于-40°C至少2小時(shí)；iii)將冷凍溶液緩慢調(diào)節(jié)溫度至_40°C至-10°C的第一干燥溫度，以形成干燥溶液；iv)保持10至70個(gè)小時(shí)；ν)將干燥溶液緩慢調(diào)節(jié)溫度至25°C至40°C的第二干燥溫度；以及 vii)保持5至40個(gè)小時(shí)，以形成苯達(dá)莫司汀或鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述乙醇的濃度為20%至30%。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述乙醇的濃度為30%。
11.凍干粉末，其根據(jù)權(quán)利要求8-10之一所述的方法獲得。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)包括i)將凍干前溶液冷凍至-50°C，以形成冷凍溶液；ii)使冷凍溶液保持在_50°C至少2小時(shí)至4小時(shí)；iii)緩慢調(diào)節(jié)溫度至_20°C至_12°C的第一干燥溫度，以形成干燥溶液；iv)保持在第一干燥溫度10至48個(gè)小時(shí)；ν)將干燥溶液緩慢調(diào)節(jié)溫度至25°C至40°C的第二干燥溫度；以及vii)保持在第二干燥溫度至少5小時(shí)至20小時(shí)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述乙醇的濃度是30%。
14.凍干粉末，其根據(jù)權(quán)利要求12-13之一所述的方法獲得。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)包括i)開始在5°C的擱架溫度下裝載樣品； ii)在8小時(shí)內(nèi)冷凍至-50°C;iii)保持在_50°C4小時(shí)；iv)在3小時(shí)內(nèi)調(diào)節(jié)溫度至_20°C ； ν)在-20°C保持6小時(shí)；vi)在1小時(shí)內(nèi)調(diào)節(jié)溫度至_15°C ；vii)保持在-15°C 20小時(shí)； viii)在0. 5小時(shí)內(nèi)調(diào)節(jié)溫度至_12°C ；ix)保持在-12°C 15. 5小時(shí)；χ)在15小時(shí)內(nèi)調(diào)節(jié) 溫度至25°C至40°C或更高溫度；xi)保持在25°C至40°C 10小時(shí)；xii)在1小時(shí)內(nèi)調(diào)節(jié)溫 度至40°C;以及xiii)保持在40°C5小時(shí)；xiv)在5°C，13. 5psi的壓力下卸載樣品至藥學(xué) 上可接受的密封容器中；其中第一次干燥步驟iv，ν, vi, vii, viii和ix期間的壓力為150 微米，第二次干燥步驟X，xi, xii和xiii期間的壓力為50微米。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的冷凍周期，其中步驟(χ)在15小時(shí)內(nèi)調(diào)節(jié)溫度至30-35°C。
17.凍干粉末，其根據(jù)權(quán)利要求15或16的凍干周期制備得到。
18.凍干用制劑，包括濃度15mg/mL的苯達(dá)莫司汀或鹽酸苯達(dá)莫司汀，濃度0-30mg/mL 的甘露醇，濃度30體積％的乙醇以及水。
19.凍干制劑，其由權(quán)利要求18的制劑制成。
20.苯達(dá)莫司汀的凍干前藥物組合物，包括15mg/mL的鹽酸苯達(dá)莫司汀，25.5mg/mL的 甘露醇，30體積％的乙醇以及水。
全文摘要
本發(fā)明提供了苯達(dá)莫司汀凍干藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了生產(chǎn)凍干苯達(dá)莫司汀的方法。該藥物制劑可以用于任何對(duì)苯達(dá)莫司汀的治療敏感的疾病，例如腫瘤性疾病。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102078305SQ201010621759
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2006年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者喬爾·克雷格·富蘭克林, 賈森·愛德華·布里頓 申請(qǐng)人:賽福倫公司