專利名稱：新型控釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本披露主要涉及一種新型控釋組合物，該組合物包括一種基質(zhì)和操作性地連接于該基質(zhì)的多個(gè)微粒，以及該組合物的制備方法和使用方法。
背景技術(shù)：
為達(dá)到最佳的預(yù)防或治療效果，對(duì)許多疾病或狀態(tài)需要給予藥物或生物活性物質(zhì)并在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定或持續(xù)的藥物水平。這可以通過(guò)多劑量給藥或者利用可持續(xù)釋藥或者可控制釋藥的體系來(lái)實(shí)現(xiàn)?？蒯屗幬锝M合物有兩大主要優(yōu)勢(shì)，一是可在較長(zhǎng)的時(shí)間里維持較高的治療水平，二是可在達(dá)到與速釋制劑相同效果的同時(shí)減少服藥次數(shù)，從而提高病人的依從性。維持藥物濃度的方式包括，例如，使用含有藥物的生物可降解材料，如聚合物的控釋組合物。聚合物控制的藥物傳遞系統(tǒng)使許多藥物治療的成功率得到了顯著的提高。在這種藥物傳遞系統(tǒng)中，活性物質(zhì)的代謝動(dòng)力學(xué)以及生物分布依賴于聚合物載體的理化性質(zhì)和 /或降解性質(zhì)。通過(guò)使用這些聚合物的組合物，如以微?；蛭⑶虻男问?，可實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放。然而，很多問(wèn)題阻礙了微?？蒯尳M合物的應(yīng)用。例如，微粒易于聚集成團(tuán)，從而顯著影響控釋組合物的性質(zhì)。微粒控釋組合物在使用前須加入大量的溶劑，溶劑與組合物的比例一般在80-90% 10-20%，這使很多情況微?？蒯尳M合物的使用變得非常困難，比如在實(shí)體瘤中注入微?？蒯尳M合物時(shí)。另外，植入組織的微粒在組織中比較容易移動(dòng)，使得檢測(cè)藥物在植入點(diǎn)附近組織釋放速度變得不現(xiàn)實(shí)，即便不是不可能。因此，迫切需要對(duì)微?？蒯尳M合物進(jìn)行改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
在此提供了控釋組合物及其制備方法。還提供了使用這些控釋組合物用于治療/ 預(yù)防/診斷人或動(dòng)物體內(nèi)狀態(tài)的方法。一方面，本披露提供了一種控釋組合物，其含有操作性地連接于基質(zhì)的多個(gè)微粒， 其中多個(gè)微粒中含有第一材料和第一活性物質(zhì)；基質(zhì)中含有第二材料；第一材料具有初熔溫度Th ；第二材料具有全熔溫度IY ；AT = Th-Tl;以及ΔΤ>0。在一些實(shí)施方式中，第一材料或第二材料是聚合物或非聚合的有機(jī)化合物。在一些實(shí)施方式中，第一材料和第二材料是聚合物或非聚合的有機(jī)化合物。在一些實(shí)施方式中， 第一材料是聚合物，而第二材料是非聚合的有機(jī)化合物。在一些實(shí)施方式中，第一材料是非聚合的有機(jī)化合物，而第二材料是聚合物。在一些實(shí)施方式中，第一材料包括聚合物和非聚合的有機(jī)化合物的組合。在一些實(shí)施方式中，第二材料包括聚合物和非聚合的有機(jī)化合物的組合。在一些實(shí)施方式中，第一材料和/或第二材料包括由至少一種單體形成的聚合物，該單體獨(dú)立地選自下組L-乳酸、糖類、草酸乙二醇酯、對(duì)二氧雜環(huán)己酮、ε -己內(nèi)酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丁酯、β -羥基丁酸酯、3-羥基丁酸酯、4羥基戊酸酯、1，3- 二羧基苯氧基丙烷、癸二酸、右旋醣、葡萄糖醋酸酯、羥基取代的葡萄糖、乙醇酸、ε -己酸內(nèi)酯、 1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、癸二酸酐、十二酸酐、乙二醇、氧乙烯、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷、3-羥基丁酸酯、3-羥基戊酸酯、己內(nèi)酯、甲基丙烯酸甲酯、明膠、異亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、色氨酸、纈氨酸、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、蘇氨酸、谷氨酰胺、腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和二甲基硅氧烷。在一些實(shí)施方式中，第一材料和/或第二材料可獨(dú)立地選自下組聚(L-乳酸)、 右旋糖酐、聚草酸乙二醇酯、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羥基丁酸酯、3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、玉米朊、聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚ε -己酸內(nèi)酯、聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物、棕櫚蠟、乙基纖維素、 十八烷醇、聚己內(nèi)酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚明膠和硅橡膠。在一些實(shí)施方式中，ΔΤ可以是彡2°C。在一些實(shí)施方式中，ΔΤ可以是彡5°C，在其他實(shí)施方式中，ΔΤ可以是彡IO0C,^ 20°C，彡30°C，彡40°C，或者彡50°C。在一些實(shí)施方式中，第一材料和第二材料中至少一個(gè)是生物可降解的。在一些實(shí)施方式中，第一材料是生物可降解的。在一些實(shí)施方式中，第二材料是生物可降解的。在一些實(shí)施方式中，第二材料的降解速度比第一材料快。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)微粒的至少一個(gè)進(jìn)一步包括第一添加劑。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)微粒的至少一個(gè)還包括包衣。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)微粒的至少一個(gè)包括大約2%至大約98%重量的第一材料，大約2%至大約98%重量的第一活性成分，大約0%至大約30%重量的第一添加劑。在一些實(shí)施方式中，基質(zhì)還包括第二活性成分。在一些實(shí)施方式中，基質(zhì)還包括第二添加劑。在一些實(shí)施方式中，控釋組合物含有約到約95%重量的微粒，約2%到約98% 重量的第二材料，約0%到約70%重量的第二活性物質(zhì)，以及約0%到約30%重量的第二添加劑。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)微粒可以均勻地分布于或包埋于基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)微?？梢愿鶕?jù)預(yù)定的模式分布于或包埋于基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)微?？梢噪S機(jī)地分布于或包埋于基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)微?？梢园略诨|(zhì)表面。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)微粒的一部分可以包埋于基質(zhì)，而其余部分可以包衣在基質(zhì)表面。在一些實(shí)施方式中，控釋組合物還包括包衣。
在一些實(shí)施方式中，多個(gè)微粒的至少一個(gè)的直徑可以是約1 μ m至約5000 μ m。在這些實(shí)施方式的一些中，多個(gè)微粒的至少一個(gè)的尺寸可以是約20 μ m至約1000 μ m,在其他實(shí)施方式中，約50 μ m至約100 μ m，或約120 μ m至約1000 μ m。在一些實(shí)施方式中，控釋組合物的尺寸可以是約0. 2mm至約200mm。在另一方面，本披露還提供了一種控釋組合物的制備方法，其含有操作性地連接于基質(zhì)的多個(gè)微粒，其中，該方法包括制備含有第一材料和第一活性物質(zhì)的多個(gè)微粒；以及將多個(gè)微粒加入含有第二材料的基質(zhì)形成組合物中，由此形成控釋組合物，其中第一材料具有初熔溫度Th ；第二材料具有全熔溫度IY ；AT = Th-Tl;以及ΔΤ>0。在一些實(shí)施方式中，該制備方法可進(jìn)一步包括加熱基質(zhì)形成組合物至溫度Tm，其中Th > Tm > IV。在另一些實(shí)施方式中，T11-Tm和/或Tm-IY可以大于等于約5°C，大于等于約10°C，或者大于等于約20°C。在一些實(shí)施方式中，該方法可進(jìn)一步包括為多個(gè)微粒和/ 或控釋組合物包衣。在一些實(shí)施方式中，該方法還包括把基質(zhì)形成組合物溶于一溶劑，其中，第二材料溶于該溶劑，而第一材料或含有第一材料的微?；静蝗苡谠撊軇?。在另一方面，本披露還提供了一種處理一對(duì)象體內(nèi)狀態(tài)的方法，包括向該對(duì)象給藥此處提供的控釋組合物。在一些實(shí)施方式中，狀態(tài)可以是病理狀態(tài)、生理學(xué)狀態(tài)或美容整形狀態(tài)。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)勢(shì)將在下面的詳細(xì)說(shuō)明中得以體現(xiàn)。但是應(yīng)理解，詳細(xì)說(shuō)明和具體實(shí)施例雖然指出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但僅作為說(shuō)明使用，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的熟練技術(shù)人員從本詳細(xì)說(shuō)明中可以很容易地得出在本發(fā)明思想和范圍內(nèi)的多種變動(dòng)和修改。


圖1列出了一份天然和半合成生物可降解材料的示例表格，這些材料可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖2列出了一份合成生物可降解材料的示例表格，這些材料可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖3列出了一份合成生物可降解材料的示例表格，這些材料可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖4列出了一份合成生物可降解材料的示例表格，這些材料可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖5列出了一份合成生物可降解材料的示例表格，這些材料可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖6列出了一份有機(jī)化合物的示例表格，這些化合物可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。
圖7列出了一份非生物可降解材料的示例表格，這些材料可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖8列出了一份環(huán)糊精材料的示例表格，這些材料可通過(guò)本發(fā)明中的一種實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖9列出了一份材料的示例表格，這些聚合物可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖10列出了一份聚(對(duì)二氧環(huán)己酮乙交酯)聚合物的示例表格，這些聚合物可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖11列出了一份聚(CPP-SA)聚合物的示例表格，這些聚合物可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖12列出了一份聚乙二醇聚合物的示例表格，這些聚合物可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖13列出了一份聚泊洛沙姆聚合物的示例表格，這些聚合物可通過(guò)本發(fā)明中的實(shí)施方式之一制備控釋組合物。圖14展示了說(shuō)明控釋組合物組成的兩幅示意圖。
具體實(shí)施例方式I.控釋組合物在此提供的控釋組合物包括操作性地連接至基質(zhì)的多個(gè)微粒，其中，多個(gè)微粒包括第一材料；基質(zhì)包括第二材料；第一材料的熔點(diǎn)高于第二材料。在一方面，本披露提供了一種控釋組合物，其含有操作性地連接于基質(zhì)的多個(gè)微粒，其中，多個(gè)微粒中含有第一材料和第一活性物質(zhì)；基質(zhì)中含有第二材料；第一材料具有初熔溫度Th ；第二材料具有全熔溫度IY ； Δ T = Th-Tl ；以及Δ T > 0。Α.材料控釋組合物包括第一材料、第二材料以及第一活性物質(zhì)。第一材料和/或第二材料可以是業(yè)界已知的任意合適的材料。此處所用術(shù)語(yǔ)“材料”包括聚合物、非聚合有機(jī)化合物以及其組合。在一些實(shí)施方式中，第一材料或第二材料是聚合物或非聚合的有機(jī)化合物。在一些實(shí)施方式中，第一材料包括聚合物。在一些實(shí)施方式中，第二材料包括聚合物。聚合物包括1)聚合的分子，其包括兩個(gè)或多個(gè)以共價(jià)連接鍵合在一起的重復(fù)單元；以及2)通過(guò)聚合反應(yīng)由小分子形成的聚合分子。聚合物的重復(fù)單元可以是任何適于形成化學(xué)聯(lián)合的化合物。重復(fù)單元也被稱為單體。單體的示意性例子包括烷類、烯類、炔類、酸類、 醇類、酯類、胺類、酰胺類、酮類、醚類、酸酐類、氮化物、核苷酸、核酸、氨基酸和多糖。例如， 明膠，其含有氨基酸的重復(fù)單位，本身是聚合物(蛋白)，但明膠還可以進(jìn)一步的被交聯(lián)，形成聚(明膠)，其含有共價(jià)連接的聚集的明膠。本披露的第一材料和/或第二材料可包括由業(yè)界已知的合適的單體形成的聚合物。在一些實(shí)施方式中，單體獨(dú)立地選自下組L_乳酸、糖類、草酸乙二醇酯、對(duì)二氧雜環(huán)己酮、ε_(tái)己內(nèi)酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丁酯、羥基丁酸酯、3-羥基丁酸酯、4羥基戊酸酯、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷、癸二酸、右旋醣、葡萄糖醋酸酯、羥基取代的葡萄糖、乙醇酸、ε-己酸內(nèi)酯、1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、癸二酸酐、十二酸酐、乙二醇、氧乙烯、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷、3-羥基戊酸酯、己內(nèi)酯、甲基丙烯酸甲酯、明膠、氨基酸例如異亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、色氨酸、纈氨酸、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、蘇氨酸、谷氨酰胺、核苷酸例如腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和二甲基硅氧烷。本披露的第一材料和/或第二材料可包括任何業(yè)界已知的合適的聚合物。在一些實(shí)施方式中，第一材料和/或第二材料可以是天然的聚合物、半合成聚合物、合成聚合物， 或其組合。天然聚合物包括多糖(例如淀粉、纖維素和樹(shù)膠等)、多肽、蛋白質(zhì)和多核苷酸。 天然聚合物的示意性例子包括淀粉、糊精、微晶纖維素、阿拉伯膠、殼聚糖、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽、右旋糖酐、黃蓍膠、黃原膠、玉米朊、膠原、明膠、和蟲(chóng)膠等。天然聚合物的更多例子請(qǐng)見(jiàn)圖1。合成聚合物可以是任何通過(guò)人工對(duì)單體聚合形成的聚合物。合成聚合物的示意性例子有，聚氧乙烯、聚(L-乳酸-乙醇酸)、聚(乳酸)、和對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-乙交酯共聚物。更多半合成聚合物的例子在圖2-5中有提供。在一些實(shí)施方式中，第一材料和/或第二材料包括由相同的重復(fù)單元或單體形成的聚合物(同聚物)。例如，聚(乙二醇)包括重復(fù)的乙二醇單體。由于聚合度的不同， 包括同樣單體的同聚物可以有不同的平均分子量，并因此具有不同的熔點(diǎn)。例如，聚(乙二醇)(PEGs)具有很廣的平均分子量范圍，如PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG6000以及 PEG20000。在一些實(shí)施方式中，第一材料和/或第二材料包括由至少兩種不同的重復(fù)單元或單體形成的聚合物(異聚物)。例如，聚(乳酸-乙醇酸)包括乳酸和乙醇酸的重復(fù)單元。 包括相同單體的異聚物可以具有不同的單體摩爾配比，因此，可以具有不同的熔點(diǎn)。例如， 聚(乳酸-乙醇酸)具有不同的乳酸對(duì)乙醇酸摩爾配比，如90 10,80 20,75 25、 60 40 或 50 50。在一些實(shí)施方式中，第一材料和/或第二材料可選自圖1-5和圖7-13中所列的任意聚合物。在一些實(shí)施方式中，第一材料包括非聚合有機(jī)化合物。在一些實(shí)施方式中，第二材料包括非聚合有機(jī)化合物。非聚合有機(jī)化合物包括任何不包括重復(fù)單元的有機(jī)化合物。 非聚合有機(jī)化合物的示例性例子包括脂肪酸(如硬脂酸、檸檬酸)、脂肪醇(如膽固醇、硬脂醇)、脂肪酯(如硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、硬脂酸棕櫚酸二乙二醇酯以及甘油二十二烷酸酯)、蠟(如巴西棕櫚蠟、微晶蠟以及白蠟)以及任何合適的組合。在一些實(shí)施方式中，非聚合化合物可以是包括一種以上有機(jī)化合物的混合物。例如，巴西棕櫚蠟包括80-85%脂肪酸酯、10-16%脂肪醇、3-6%酸以及1-3%烴的組合。在一些實(shí)施方式中，第一材料和/或第二材料可選自圖6所列的任何非聚合有機(jī)化合物。在一些實(shí)施方式中，第一材料包括聚合物而第二材料包括非聚合有機(jī)化合物，或者相反。在一些實(shí)施方式中，第一材料包括聚合物和非聚合有機(jī)化合物的組合。在一些實(shí)施方式中，第二材料包括聚合物和非聚合有機(jī)化合物的組合。第一材料和/或第二材料可以是生物可降解的材料、非生物可降解的材料或其組合。術(shù)語(yǔ)“生物可降解的材料”是指當(dāng)暴露于具有與活有機(jī)體內(nèi)體內(nèi)環(huán)境的基本相似的物理、化學(xué)或生物特征的體內(nèi)或體外環(huán)境時(shí)，可以被完全或基本降解、腐蝕或吸收的材料。當(dāng)一種材料可被有機(jī)體內(nèi)的例如水解、酶解、氧化、代謝過(guò)程、整體或表面侵蝕等等所逐漸分解、再吸收、吸收和/或消除，那么該材料可被降解或腐蝕。此處所用的術(shù)語(yǔ)“有機(jī)體”是指人和動(dòng)物。生物可降解的材料在有機(jī)體內(nèi)降解為無(wú)毒性成分，并且其在目標(biāo)組織位置的降解不會(huì)導(dǎo)致組織刺激或壞死。生物可降解材料的示例性例子包括，淀粉、玉米朊、聚(乳酸)、聚1，3 二氧雜環(huán)己-2-酮、聚癸二酸酐、烷氧基聚膦腈、聚原酸酯、聚谷氨酸、泊洛沙姆、 膽固醇、硬脂酸、和硬脂醇。更多的生物可降解的聚合物的例子在圖1-5中有提供。非生物可降解的材料是那些在有機(jī)體內(nèi)不能降解的材料。非生物可降解的材料的示意性例子包括，聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氨基甲酸酯、和卡波姆。更多非生物可降解的材料在圖7中有提供。在一些實(shí)施方式中，第一材料和/或第二材料可獨(dú)立選自下組聚(L-乳酸)、右旋糖酐、聚草酸乙二醇酯、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羥基丁酸酯、3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、玉米朊、聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚ε-己酸內(nèi)酯、聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物、巴西棕櫚蠟、乙基纖維素、十八烷醇、聚己內(nèi)酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚明膠和硅橡膠。在一些實(shí)施方式中，第一材料包括一種以上材料的組合。在一些實(shí)施方式中，第一材料包括以下的至少一種(i)聚(L-乳酸)與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組右旋糖酐、聚草酸乙二醇酯、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羥基丁酸酯、3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、和玉米朊；(ii)聚草酸乙二醇酯與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組右旋糖酐、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羥基丁酸酯、3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、和玉米朊；(iii)聚羥基丁酸酯與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組右旋糖酐、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、 膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、和玉米朊；(iv) 1,3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組右旋糖酐、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、和玉米朊；和(ν)聚氰基丙烯酸丁酯與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組右旋糖酐、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、 3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、和玉米朊。在一些實(shí)施方式中，第二材料包括一種以上材料的組合。在一些實(shí)施方式中，第二材料包括以下的至少一種(i)聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組聚ε -己酸內(nèi)酯、聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物；(ii)聚ε -己酸內(nèi)酯與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物；(iii)聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組聚癸二酸酐、聚十二酸酐、 聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物；和(iv)聚癸二酸酐與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物。在一些實(shí)施方式中，微?；蚧|(zhì)包括均質(zhì)材料或異質(zhì)材料。均質(zhì)材料是包括相同聚合物、相同重復(fù)單元或相同非聚合有機(jī)化合物的材料。異質(zhì)材料是包括不同聚合物、不同單體、不同非聚合有機(jī)化合物或其組合的材料。B.熔點(diǎn)可以根據(jù)熔點(diǎn)來(lái)選擇第一材料和第二材料。在本披露中，術(shù)語(yǔ)“熔點(diǎn)”可被廣義地解釋為包括以下溫度1)材料的固相和液相保持平衡的熔點(diǎn)；2)固態(tài)材料軟化的溫度；以及3)材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變的分解溫度。如業(yè)界所熟知，當(dāng)暴露于熱時(shí)，固態(tài)材料會(huì)熔化或轉(zhuǎn)換為液態(tài)形式，或者軟化和分解而不產(chǎn)生該材料的任何液態(tài)形式，或者分解而不軟化或熔化。熔化通常發(fā)生在固相和液相保持平衡的一個(gè)溫度范圍，隨著溫度的上升，固體最終變成液態(tài)。某些材料并不會(huì)熔化，但會(huì)隨著溫度的升高而軟化。軟化溫度通常是通過(guò)慢慢加熱有特定負(fù)載的測(cè)試材料直至其發(fā)生變形來(lái)確定。當(dāng)溫度高于材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化(如分解或氧化)的特定溫度時(shí)，材料會(huì)發(fā)生分解。聚合物的熔點(diǎn)與其分子量以及其單體組成相關(guān)。在一些實(shí)施方式中，具有不同分子量的同聚物具有不同的熔點(diǎn)。例如，分子量為103、1.5X103、2X103以及3X IO3的聚(乙二醇)的熔點(diǎn)分別為37-40°C、44-48°C、45-50°C以及48-54°C。圖8、9、12以及13中提供了更多的例子。在一些實(shí)施方式中，具有不同摩爾配比的單體的異聚物具有不同的熔點(diǎn)。例如，1，3-二羧基苯氧基丙烷對(duì)癸二酸摩爾比為4 96,22 78,41 59以及60 40的聚 (1，3-二羧基苯氧基丙烷-癸二酸)的熔點(diǎn)分別為76°〇、661、1781以及2001。圖9-11 中提供了更多的例子。還可以根據(jù)初熔溫度(Ti)和全熔溫度(Tc)來(lái)選擇第一材料和第二材料。術(shù)語(yǔ) “初熔溫度(Ti)”是指發(fā)生以下現(xiàn)象的溫度1)如果材料可熔化，材料樣本開(kāi)始液化時(shí)的溫度；或幻如果材料可軟化但不可熔化，材料樣本開(kāi)始軟化時(shí)的溫度；或；3)如果材料不可熔化也不可軟化，材料樣本開(kāi)始分解時(shí)的溫度。術(shù)語(yǔ)“全熔溫度(Tc)”是指發(fā)生以下現(xiàn)象的溫度1)如果材料可熔化，整個(gè)材料樣本變成液態(tài)時(shí)的溫度；或2)如果材料不可熔化，材料開(kāi)始分解時(shí)的溫度。在一些實(shí)施方式中，材料是均質(zhì)的，材料的Ti和Tc是均質(zhì)材料的Ti和Tc。在一些實(shí)施方式中，材料是異質(zhì)的，材料的Ti是具有最低的Ti的材料組分的Ti，材料的Tc是具有最高的"Tc的材料組分的 ^。在一些實(shí)施方式中，材料是異質(zhì)的并且是低共熔混合物，材料的Ti是低共熔溫度(eutectic melting temperature)的Ti，材料的1Tc是低共熔溫度的 Tc?！暗凸踩刍旌衔铩笔侵赴ㄒ环N以上材料組分的異質(zhì)材料，其具有的各組分的比例使得所有材料組分在低于任意單個(gè)組分的熔點(diǎn)的溫度下共同液化。Ti和Tc可以用業(yè)界已知的方法來(lái)確定，例如，不限于差示掃描量熱法(請(qǐng)參 D.Braun et al，Polymer synthesis theory and practice !fundamentals, methods， experiments,Published by Springer，2005，Edition 4，pl24_126 ；R.Koningsveld et al, Polymer phase diagrams :a textbook, Published by Oxford University Press,2001, p24)，基于毛細(xì)管的方法(請(qǐng)參例如 R. P. Brown et al，Handbook of polymer testing physical methods，Published by CRC Press，1999，p348_349)或基于顯微鏡的方法 (請(qǐng)參例如 Α. K. Kolb et al, Automatic microscopic method for determination of melting point，Anal. Chem.，1967，39 (10) :1206-1208)，基于 Kofler 熱塊的方法，維卡測(cè)試，Martens方法，以及熱畸變溫度測(cè)量法(請(qǐng)參例如D. Braun et al,Polymer synthesis theory and practice :fundamentals，methods，experiments, Published by Springer， 2001，Edition 3，p86-88)，基于分解容器的方法，氣相色譜，熱重分析(TGA)，或TGA與質(zhì)譜結(jié)合或 TGA 與 FTIRi普結(jié)合(請(qǐng)參例如 D. Braun et al, Polymer synthesis :theory and practice :fundamentals，methods，experiments, Published by Springer，2001，Edition 3，p93~94 ；D.Braun et al, Polymer synthesis theory and practice :fundamentals， methods，experiments，Published by Springer，2005，Edition 4，ρ 123-124)。可以根據(jù)熔點(diǎn)差異來(lái)選擇第一材料和第二材料。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)以下方程式計(jì)算ΔΤ:Δ T = Th-Tl其中，Th是第一材料的Ti，Tl是第二材料的Tc。在一些實(shí)施方式中，第一材料和第二材料可以被選擇以使得ΔΤ > 0°C。在一些實(shí)施方式中，第一材料和第二材料的ΔΤ>2 。在一些實(shí)施方式中，第一材料和第二材料的 Δ T > 5°C。在一些實(shí)施方式中，第一材料和第二材料的Δ T > 10°C。在一些實(shí)施方式中，第一材料和第二材料的ΔΤ > 20°C。在一些實(shí)施方式中，第一材料和第二材料的ΔΤ > 30 0C 0 在一些實(shí)施方式中，第一材料和第二材料的Δ T > 40°C。在一些實(shí)施方式中，第一材料和第二材料的ΔΤ > 50°C。表1展示了第一材料和第二材料以及它們的Δ T的示例性例子。表1.第一材料和第二材料及其Δ T的示例性例子
權(quán)利要求
1.一種控釋組合物，含有操作性地連接于基質(zhì)的多個(gè)微粒，其中多個(gè)微粒含有第一材料和第一活性物質(zhì)；基質(zhì)含有第二材料；第一材料具有初熔溫度Th ；第二材料具有全熔溫度IY ；Δ T = Th-Tl ；以及ΔΤ > 0。
2.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述第一材料或第二材料是聚合物或非聚合有機(jī)化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的控釋組合物，其中，所述第一材料和第二材料是聚合物或非聚合有機(jī)化合物。
4.如權(quán)利要求2所述的控釋組合物，其中，所述第一材料是聚合物，所述第二材料是非聚合有機(jī)化合物。
5.如權(quán)利要求2所述的控釋組合物，其中，所述第一材料是非聚合有機(jī)化合物，所述第二材料是聚合物。
6.如權(quán)利要求2所述的控釋組合物，其中，所述第一材料是聚合物和非聚合有機(jī)化合物的組合。
7.如權(quán)利要求2所述的控釋組合物，其中，所述第二材料是聚合物和非聚合有機(jī)化合物的組合。
8.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述第一材料或所述第二材料包括由至少一種單體形成的聚合物，該單體獨(dú)立地選自下組L-乳酸、糖類、草酸乙二醇酯、對(duì)二氧雜環(huán)己酮、ε_(tái)己內(nèi)酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丁酯、羥基丁酸酯、3-羥基丁酸酯、4 羥基戊酸酯、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷、癸二酸、右旋醣、葡萄糖醋酸酯、羥基取代的葡萄糖、 乙醇酸、ε-己酸內(nèi)酯、1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、癸二酸酐、十二酸酐、乙二醇、氧乙烯、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷、3-羥基戊酸酯、己內(nèi)酯、甲基丙烯酸甲酯、明膠、異亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、色氨酸、纈氨酸、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、蘇氨酸、谷氨酰胺、腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和二甲基硅氧烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述第一材料或所述第二材料可獨(dú)立地選自下組聚(L-乳酸)、右旋糖酐、聚草酸乙二醇酯、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羥基丁酸酯、3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、玉米朊、聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚ε-己酸內(nèi)酯、聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物、 棕櫚蠟、乙基纖維素、十八烷醇、聚己內(nèi)酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚明膠和硅橡膠。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述第一材料選自下組(i)聚(L-乳酸)與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組右旋糖酐、聚草酸乙二醇酯、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羥基丁酸酯、3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、和玉米朊；( )聚草酸乙二醇酯與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組右旋糖酐、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚β -羥基丁酸酯、 3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、和玉米朊；(iii)聚羥基丁酸酯與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組右旋糖酐、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、3-羥基丁酸酯和4 羥基戊酸酯共聚物、1，3-二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、和玉米朊；(iv)1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組右旋糖酐、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε -己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、3-羥基丁酸酯和4 羥基戊酸酯共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、和玉米朊；(ν)聚氰基丙烯酸丁酯與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組右旋糖酐、聚對(duì)二氧雜環(huán)己烷酮-ε-己內(nèi)酯、聚氰基丙烯酸乙酯、3-羥基丁酸酯和4羥基戊酸酯共聚物、1， 3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、膽固醇、醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、和玉米朊；以及(vi)上述⑴、(ii)、(iii)、(iv)或(ν)的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中第二材料選自下組(i)聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組聚 ε -己酸內(nèi)酯、聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物；( )聚ε-己酸內(nèi)酯與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物；(iii)聚1，4二氧雜環(huán)己-2-酮與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組聚癸二酸酐、聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物；(iv)聚癸二酸酐與至少一種化合物的組合，該化合物選自下組聚十二酸酐、聚乙二醇、聚氧乙烯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、十六醇酯蠟、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、和3-羥基丁酸酯與3-羥基戊酸酯共聚物；以及(vi)上述⑴、(ii)、(iii)或(iv)的組合。
12.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述第一材料和第二材料是一對(duì)選自下組的聚合物聚(L-乳酸)與聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚(L-乳酸)與聚ε -己酸內(nèi)酯、 聚(L-乳酸)與聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、聚(L-乳酸)與聚癸二酸酐、聚(L-乳酸)與聚十二酸酐、聚(L-乳酸)與1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物與聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物與聚ε -己酸內(nèi)酯、1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物與聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、 聚氰基丙烯酸丁酯與聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚氰基丙烯酸丁酯與1，3-二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、聚氰基丙烯酸乙酯與聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、聚氰基丙烯酸乙酯與1，3- 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、聚草酸乙二醇酯與聚(L-乳酸-乙醇酸) 共聚物、聚草酸乙二醇酯與聚ε -己酸內(nèi)酯、聚草酸乙二醇酯與聚1，4 二氧雜環(huán)己-2-酮、 聚草酸乙二醇酯與聚癸二酸酐、聚草酸乙二醇酯與聚十二酸酐、聚草酸乙二醇酯與1，3_ 二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、右旋糖酐與聚氰基丙烯酸丁酯、右旋糖酐與聚氰基丙烯酸乙酯、右旋糖酐與聚L-乳酸、右旋糖酐與聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、右旋糖酐與1， 3-二羧基苯氧基丙烷-癸二酸共聚物、右旋糖酐與聚癸二酸酐、醋酸纖維素與聚L-乳酸、醋酸纖維素與聚氰基丙烯酸丁酯、醋酸纖維素與聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、醋酸纖維素與聚癸二酸酐、醋酸纖維素與聚十二酸酐、巴西棕櫚蠟和聚(L-乳酸-乙醇酸)共聚物、乙基纖維素和十八醇、巴西棕櫚蠟和聚己內(nèi)酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚L-乳酸、聚(L-乳酸-乙醇酸)和聚明膠、硅橡膠和聚L-乳酸、乙基纖維素以及聚(L-乳酸-乙醇酸)和聚乙二醇的組合、聚L-乳酸和右旋糖酐的組合以及聚(L-乳酸-乙醇酸)和聚乙二醇的組合、右旋糖酐以及聚L-乳酸和聚(L-乳酸-乙醇酸)的組合。
13.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，ΔT彡約2°C。
14.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，ΔT彡約5°C。
15.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，ΔT彡約10°C。
16.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，ΔT彡約20°C。
17.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，ΔT彡約30°C。
18.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，ΔT彡約40°C。
19.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，ΔT彡約50°C。
20.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述第一材料是生物可降解材料。
21.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述第二材料是生物可降解材料。
22.如權(quán)利要求21所述的控釋組合物，其中，所述第二材料的降解速度快于所述第一材料。
23.如權(quán)利要求22所述的控釋組合物，其中，所述第一材料和第二材料是一對(duì)選自以下組的材料聚L-乳酸和聚(乳酸-乙醇酸)。
24.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述第一活性物質(zhì)或第二活性物質(zhì)獨(dú)立選自下組局部麻醉藥、抗癲癇藥及抗驚厥藥、抗老年癡呆藥、鎮(zhèn)痛藥、抗痛風(fēng)藥、抗高血壓藥， 抗心律失常藥，利尿藥，肝臟疾病用藥，胰腺疾病用藥，抗組胺藥，抗過(guò)敏藥，糖皮質(zhì)激素類藥物，性激素類藥物及避孕藥，降糖藥，抗骨質(zhì)疏松藥，抗生素，磺胺類、喹諾酮類及其他合成抗菌藥，抗結(jié)核病藥，抗病毒藥，抗惡性腫瘤藥，免疫調(diào)節(jié)劑以及美容整形用活性物質(zhì)。
25.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述微粒包括約2%至約98%重量百分比的所述第一材料，以及約2%至約98%重量百分比的所述第一活性物質(zhì)。
26.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述微粒還包括第一添加劑。
27.如權(quán)利要求沈所述的控釋組合物，其中，所述第一添加劑在所述微粒中的重量百分比為約0%至約30%。
28.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述多個(gè)微粒的至少一個(gè)包括包衣。
29.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述基質(zhì)包括第二活性物質(zhì)。
30.如權(quán)利要求四所述的控釋組合物，其中，所述第二活性物質(zhì)占所述基質(zhì)的重量百分比為約0%至約70%。
31.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述基質(zhì)包括第二添加劑。
32.如權(quán)利要求31所述的控釋組合物，其中，所述第二添加劑占所述基質(zhì)的重量百分比為約0%至約30%。
33.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述控釋組合物包括約至約95%重量百分比的所述微粒。
34.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述多個(gè)微粒均勻分布于或包埋于所述基質(zhì)。
35.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述多個(gè)微粒以預(yù)定模式分布于或包埋于所述基質(zhì)。
36.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述控釋組合物包括包衣。
37.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述多個(gè)微粒中至少一微粒的大小為約 1 μ m 至Ij約 5000 μ m。
38.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述多個(gè)微粒中至少一微粒的大小為約 20 μ m 至Ij約 1000 μ m。
39.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述控釋組合物的大小為約0.2mm到約 200mm。
40.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述控釋組合物的大小為約0.5mm到約 20mmo
41.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述控釋組合物是藥物組合物。
42.如權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中，所述控釋組合物是可植入的藥物組合物。
43.一種制備控釋組合物的方法，該控釋組合物含有操作性地連接于基質(zhì)的多個(gè)微粒， 其中，所述控釋組合物的制備方法包括制備含有第一材料和第一活性物質(zhì)的多個(gè)微粒；以及將所述多個(gè)微粒加入基質(zhì)形成組合物中，由此形成含有第二材料的控釋組合物，其中第一材料具有初熔溫度Th ； 第二材料具有全熔溫度IY ； Δ T = Th-Tl ；以及 ΔΤ > 0。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述第一材料或第二材料是聚合物或非聚合有機(jī)化合物。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述第一材料和第二材料是聚合物或非聚合有機(jī)化合物。
46.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述第一材料是聚合物，所述第二材料是非聚合有機(jī)化合物。
47.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述第一材料是非聚合有機(jī)化合物，所述第二材料是聚合物。
48.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述第一材料是聚合物和非聚合有機(jī)化合物的組合。
49.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述第二材料是聚合物和非聚合有機(jī)化合物的組合。
50.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述第一材料是非聚合有機(jī)化合物，所述第二材料是聚合物。
51.如權(quán)利要求43所述的方法，進(jìn)一步包括加熱所述基質(zhì)形成組合物至Tm，其中，Th> Tm > Tl。
52.如權(quán)利要求43所述的方法，其進(jìn)一步包括為控釋組合物包衣。
53.如權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述控釋組合物由選自下組的方法形成擠出、 擠模、注塑、模壓、注模、包衣、和壓延。
54.如權(quán)利要求43所述的方法，其還包括把所述基質(zhì)形成組合物溶于溶劑，其中，所述基質(zhì)形成組合物溶于該溶劑，而所述第一材料或含有所述第一材料的微?；?本不溶于該溶劑。
55.一種處理一對(duì)象的一種狀態(tài)的方法，包括向該對(duì)象給藥一種控釋組合物，其中該控釋組合物含有操作性地連接于基質(zhì)的多個(gè)微粒；所述多個(gè)微粒中含有第一材料和第一活性物質(zhì)；所述基質(zhì)含有第二材料；所述第一材料具有初熔溫度Th ；所述第二材料具有全熔溫度IY ；Δ T = Th-Tl ；以及ΔΤ > 0。
56.如權(quán)利要求55的方法，其中，所述狀態(tài)是病理狀態(tài)。
57.如權(quán)利要求55的方法，其中，所述狀態(tài)是選自下組衰老、咽峽炎、抗凝血酶缺乏癥、心律不齊、動(dòng)脈粥樣硬化、房顫、心房撲動(dòng)、血栓、心臟缺血、心臟手術(shù)、心肌病、心血管異常、頸動(dòng)脈疾病、胸痛、循環(huán)障礙、跛行、膠原血管疾病、先天性心臟病、充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病、糖尿病和高血壓、高血脂、節(jié)律障礙、甘油三酯升高、心臟缺陷、心臟病、心臟衰竭、心臟瓣膜病、血管瘤、高膽固醇、高甘油三酯血癥、間歇性跛行、高血壓、川崎病、心臟病發(fā)作、心肌缺血、體位性低血壓、周圍動(dòng)脈疾病、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、周圍血管疾病、雷諾氏病、戒煙、心動(dòng)過(guò)速、血栓癥、靜脈曲張、血管病、下肢靜脈潰瘍、牙齦炎、牙齦病、口臭、 口腔癌、牙周病、顳下頌關(guān)節(jié)紊亂病、顳下頌關(guān)節(jié)綜合癥、曬傷、座瘡、皮膚老化、脫發(fā)、貧血、 腳癬、特應(yīng)性皮炎、褥瘡(褥瘡潰瘍)、拇囊炎、燒傷、燒傷感染、唇皰疹(唇皰疹感染)、先天性皮膚病、接觸性皮炎、皮膚紅斑性狼瘡、糖尿病足潰瘍、濕疹、過(guò)度出汗、法布里病、真菌感染、生殖器皰疹、生殖器疣、脫發(fā)、脫毛、手部皮炎、頭虱、血管瘤、遺傳性血管水腫、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、帶狀皰疹神經(jīng)痛、蕁麻疹、魚(yú)鱗癬、缺血性足潰瘍、性角化病、狼瘡、男性型脫發(fā)、惡性黑色素瘤、良性黑色素瘤、傳染性軟疣、蕈樣真菌病、甲真菌病、尋常性天皰疹、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、壓瘡、牛皮癬和銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、剃刀顛簸(razor bumps)、紅斑座瘡、頭皮疾病、瘢痕組織、硬皮病、皮脂溢出、脂溢性皮炎、帶狀皰疹、皮膚癌、皮膚感染、皮膚脂肪瘤、皮膚傷口、雀斑、孢子絲菌病、葡萄球菌皮膚感染、血瘀性皮炎、妊娠紋、系統(tǒng)性真菌感染、癬、頭癬、花斑癬、蕁麻疹、白癲風(fēng)、疣、傷口、肢端肥大癥、腎上腺癌、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、糖尿病(I型和II型)、糖尿病(I型)、糖尿病(II型)、糖尿病腎輕癱、糖尿病腎臟疾病、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性玻璃體出血、血脂異常、女性荷爾蒙不足/異常、弗雷德里克森III型高脂血癥、生長(zhǎng)激素不足/異常、男子女性形乳房、脫毛、高脂血癥、激素不足、潮熱、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、特發(fā)性矮身材，II型糖尿病、男性荷爾蒙不足/異常、McCime-Albright綜合癥(多發(fā)性骨纖維營(yíng)養(yǎng)不良)，更年期障礙、代謝癥候群、肥胖、卵巢癌、胰腺癌、胰腺疾病、胰腺炎、甲狀旁腺癌、甲狀旁腺疾病、甲狀旁腺紊亂癥(parathyroid disorders)，圍絕經(jīng)期、垂體疾病、多囊卵巢綜合癥、絕經(jīng)后疾病、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、性早熟癥、小高分泌胰島素、嚴(yán)重身材矮小癥、 性功能障礙、甲狀腺疾病、甲狀腺紊亂、特納氏綜合癥、腎母細(xì)胞瘤、威爾森氏癥、腹部癌癥、 賁門失弛緩癥、al抗胰蛋白酶缺乏癥、肛裂、闌尾炎、巴雷特食管、膽道癌、腸道功能障礙、腹腔疾病、慢性腹瀉、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉、結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉、大腸癌、便秘、克羅恩病、糖尿病胃輕癱、消化系統(tǒng)腫瘤、十二指腸潰瘍、法布里病、大便失禁、功能性消化不良、膽囊疾病、 胃癌、胃潰瘍、胃腸炎、胃食管反流病、胃腸道疾病和紊亂、胃輕癱、胃灼熱、幽門螺桿菌、痔瘡、肝性腦病、肝炎、腸梗阻、傳染性腸炎、炎癥性腸病、腹內(nèi)感染、腸易激綜合癥、肝臟疾病、 肝臟紊亂、非糜爛性反流病、非潰瘍性消化不良、器官排斥反應(yīng)的器官移植、手術(shù)后惡心和嘔吐、嘔吐、直腸癌、直腸紊亂、經(jīng)常性腹瀉、胃癌、胃部不適、潰瘍性結(jié)腸炎、異常血管、急性髓系白血病、貧血、貧血(非霍奇金淋巴瘤)、非小細(xì)胞肺癌、癌癥貧血、動(dòng)脈瘤、抗磷脂抗體綜合癥、抗凝血酶缺乏癥、再生障礙性貧血、血栓、念珠菌病、慢性腎性貧血、戈謝病、血液癌癥、血液病、突發(fā)性血紅蛋白尿、出血、高鈣血癥、低丙球蛋白血癥、低鈉血癥、原發(fā)性血小板減少性紫癜、胰島細(xì)胞癌、白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥、心肌缺血、閉塞、血小板不足、血小板紊亂、紅細(xì)胞異常、腎性貧血、賽扎里綜合癥、鐮狀細(xì)胞疾病、細(xì)胞淋巴瘤、地中海貧血、血小板減少癥、血友病、白細(xì)胞異常、獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)、艾滋病有關(guān)的疾病、急性鼻炎、過(guò)敏、哮喘、肛門發(fā)育不良、細(xì)菌感染、 鵝口瘡、腹腔疾病、頸椎增生、水痘、慢性疲勞綜合癥、普通感冒、常見(jiàn)變異性免疫缺陷病、細(xì)菌性結(jié)膜炎、慢性阻塞性肺疾病、皮膚念珠菌病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、巨細(xì)胞病毒感染、皮肌炎、發(fā)熱、移植物抗宿主病、肝炎、B型肝炎、C型肝炎、艾滋病毒感染，艾滋病毒/艾滋病、 人乳頭狀瘤病毒感染、低丙球蛋白血癥、特發(fā)性炎性肌病、流感、腹內(nèi)感染、卡波西氏肉瘤、 狼瘡、萊姆病蜱、鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合感染、腦膜炎、甲癬、口腔念珠菌病、肺炎、多發(fā)性肌炎(炎癥肌肉病)、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia)，原發(fā)性免疫缺陷癥、呼吸道合胞體病毒感染、風(fēng)濕熱、過(guò)敏性鼻炎、輪狀病毒感染、肉狀瘤病、膿毒癥及敗血癥、性傳播疾病、帶狀皰疹、干燥綜合癥、天花、軟組織感染、葡萄球菌感染、葡萄球菌皮膚感染、鏈球菌性喉炎、系統(tǒng)性念珠菌、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、咽喉和扁桃體感染、蕁麻疹、萬(wàn)古霉素抗藥性的腸球菌、西尼羅河病毒感染、肢端肥大癥、強(qiáng)直性脊柱炎、骨質(zhì)流失、運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷、骨骼疾病、骨轉(zhuǎn)移、乳房疼痛、拇囊炎、滑液囊炎、腕管綜合癥、軟骨損傷、胸痛、慢性背痛、慢性腰腿痛、慢性疼痛、慢性肩痛、跛行、先天性乳酸中毒、結(jié)締組織病、皮肌炎、特倫攣縮癥、纖維肌痛、凍結(jié)肩、粘連性囊炎、痛風(fēng)(高尿酸血癥)、特發(fā)性炎性肌病、間歇性跛行、關(guān)節(jié)損傷、膝蓋受傷、 多發(fā)性硬化癥、肌肉疼痛、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、肌肉骨骼疾病、重癥肌無(wú)力、廣義重癥肌無(wú)力、整形外科、骨關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、骨質(zhì)疏松癥、骨肉瘤，佩奇氏病、部分內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù)、甲狀旁腺疾病、絕經(jīng)后骨質(zhì)減少、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛、脊髓疾病、脊髓腫瘤、脊柱椎間關(guān)節(jié)成形術(shù)、扭傷、肌腱損傷、網(wǎng)球肘、 抽動(dòng)障礙、肛門發(fā)育不全、良性前列腺增生癥、膀胱癌、膀胱障礙、血液癌癥、導(dǎo)管并發(fā)癥、慢性盆腔疼痛、糖尿病腎臟疾病、遺尿癥、勃起功能障礙、法布里病、夜尿癥、泌尿生殖道脫垂、 腎小球腎炎、腎小球硬化、特發(fā)性膜性腎病、陽(yáng)痿、間質(zhì)性膀胱炎、腎癌、腎臟病、腎功能衰竭、腎結(jié)石、肝癌、睪丸激素水平低、乳房切除術(shù)、假肢(medical prosthetics)，腎病、陰莖硬結(jié)癥、早泄、前列腺癌、前列腺疾病、前列腺上皮肉瘤、蛋白尿、賴特綜合癥、腎動(dòng)脈疾病、 腎細(xì)胞癌、腎衰竭、睪丸癌、酪氨酸血癥、尿道狹窄、尿失禁、尿路感染、尿道上皮癌、男性勃起功能障礙和女性性功能障礙，全身的血壓，人工流產(chǎn)，低血壓控制、抑制血小板凝固，肺病，腸胃疾病，炎癥，休克，生殖疾病，不育癥、骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、帕哲氏病、牙周病、軟骨退變、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、熱潮紅、LDL膽固醇水平升高、心血管疾病、 認(rèn)知功能損傷、大腦退行性疾病、術(shù)后再狹窄、男子女性型乳房、管道平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、雌激素受體導(dǎo)致的抑郁、更年期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前綜合征、躁狂憂郁、焦慮、癡呆、強(qiáng)迫癥、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、激惹、沖動(dòng)、免疫缺失、自身免疫性疾病、憤怒管理、多發(fā)性硬化癥和帕金森(氏)病、炎癥、炎癥狀態(tài)、炎性腸病、呼吸系統(tǒng)疾病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、哮喘和癌狀態(tài)、關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥反應(yīng)、糖尿病、慢性疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、腎臟疾病、生殖疾病、感染、精神失常、微循環(huán)、藥物戒斷癥狀、骨髓疾病、和水腫。
58.如權(quán)利要求55的方法，其中，所述狀態(tài)是癌狀態(tài)。
59.如權(quán)利要求58的方法，其中，所述癌狀態(tài)是選自下組惡性腫瘤、胚細(xì)胞瘤、肉瘤、 生殖細(xì)胞瘤、或者血液或淋巴的惡性腫瘤，例如白血病、淋巴瘤、或多骨髓瘤。更具體地， 可以用本披露的控釋組合物治療的癌性的狀態(tài)和腫瘤類型包括但不限于，鱗狀細(xì)胞癌、肺癌(如，小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、肺部腺癌、或肺部鱗狀細(xì)胞癌)、腹膜癌、肝癌 (如肝細(xì)胞瘤)、胃癌(如胃腸癌)、胰腺癌、腦癌(如，膠質(zhì)母細(xì)胞腦瘤/多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)、非膠質(zhì)母細(xì)胞腦瘤、或腦膜瘤)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤(如，室鼓膜瘤、星細(xì)胞瘤、間變型星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、或混合型膠質(zhì)瘤如星形細(xì)胞混合瘤)、宮頸癌、子宮癌、肝癌 (如，肝母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞瘤或肝癌)、膀胱癌(如，尿路上皮癌)、乳癌、結(jié)腸癌、腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜或?qū)m頸癌、涎腺癌、腎癌(如腎橫紋肌樣瘤)、前列腺癌、外陰癌、陰莖癌、肛門癌(如，肛管鱗狀細(xì)胞癌)、甲狀腺癌、頭頸部癌(如，鼻咽癌)、皮膚癌(如，黑素癌或鱗狀細(xì)胞癌)、類癌、眼癌(如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)、間皮瘤、淋巴細(xì)胞白血病(如，T細(xì)胞和B細(xì)胞前體譜系的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、包括肥大細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、毛細(xì)胞白血病(HCL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤(DLCL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、淋巴瘤(BL)、蕈樣肉芽腫、Sezary綜合征，皮膚 T細(xì)胞淋巴瘤、肥大細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、孤立性漿細(xì)胞瘤、骨髓異常增生綜合征、慢性和非慢性骨髓增生異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤、腦垂體瘤、前庭神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)外胚層腫瘤、室管膜瘤、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化癥， 以及兒童癌，如，小兒肉瘤(如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤以及骨肉瘤)。
60.如權(quán)利要求55的方法，其中，所述狀態(tài)是生理學(xué)狀態(tài)。
61.如權(quán)利要求60的方法，其中，所述生理學(xué)狀態(tài)選自以下組衰老、避孕、傷口愈合以及術(shù)后粘連。
62.如權(quán)利要求55的方法，其中，所述狀態(tài)是美容整形狀態(tài)。
63.如權(quán)利要求62的方法，其中，所述美容整形狀態(tài)選自下組肌膚老化(如皺紋，失去彈性，下垂，色素不勻，皮下組織流失)，美容性瑕疵(如妊娠紋，萎縮紋，萎縮性疤痕，傷口或手術(shù)疤痕，或脫發(fā))，不希望的色素沉著，或后美容手術(shù)造成的損害，例如，化學(xué)脫毛，磨皮，激光換膚，剝脫式換膚，非剝脫式換膚，光動(dòng)力療法，非相干光療，乳房提升，面部提拉， 眼瞼提拉，前額提拉，頸部提拉，大腿提拉，臀部提拉，腹部除皺，和疤痕修復(fù)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有多個(gè)微粒和一種基質(zhì)的控釋組合物及其制備方法。多個(gè)微粒含有第一材料，基質(zhì)含有第二材料。第一材料的熔化溫度高于第二材料的熔化溫度。
文檔編號(hào)A61K47/30GK102281870SQ200980149805
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月10日
發(fā)明者丁滿志, 王世亮, 許健健 申請(qǐng)人:安徽中人科技有限責(zé)任公司