專利名稱：抗微生物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗微生物組合物。特別是，本發(fā)明涉及包含丙酮醛和環(huán)糊精的抗微生物組合物，包括含有一種或多種含丙酮醛的材料和一種或多種含環(huán)糊精的材料的抗微生物組合物。特別涵蓋包含麥盧卡(Manuka)蜂蜜作為一種或多種含丙酮醛的材料、以及環(huán)糊精的抗微生物組合物。
背景技術：
麥盧卡蜂蜜是由蜜蜂從遍布新西蘭生長的麥盧卡灌木(掃帚葉澳洲茶 (Leptospermum scoparium))采集花蜜而產(chǎn)生的天然蜂蜜。在澳大利亞也有該物種，其中該蜂蜜以不同的名稱例如Jellybush蜂蜜而聞名。它含有在熱、光、胃液、酶等存在下表現(xiàn)出穩(wěn)定性的活性組分。已經(jīng)報道，麥盧卡蜂蜜抑制金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)和大腸桿菌(Escherichia coli)等的生長。J. Roy. Soc. Med. 1994 ；87 :9_12。鑒定存在于麥盧卡蜂蜜中的抗微生物組分是困難的，并且它已被稱為“獨一無二的麥盧卡因子(Unique Manuka Factor) ”或非過氧化物活性物(NPA)。這就是麥盧卡蜂蜜中存在的除所報道的所有蜂蜜具有的不穩(wěn)定抗細菌活性(據(jù)信由過氧化氫引起的)外的抗菌活性。最近，已經(jīng)報道丙酮醛是主要的麥盧卡特異性抗菌組分，Mol. Nutr. Food Res. 2008 年 4 月；52 (4)483-489。未審查的公布JP2008-7408和未審查的公布JPH8-239693已經(jīng)建議丙酮醛用作包含食品添加劑或內(nèi)部活性劑成分的洗滌用或工業(yè)用消毒劑的水溶性分離溶液的有效抗微生物成分。已經(jīng)報道，以下物質(zhì)中含有天然產(chǎn)生的丙酮醛乳制品和發(fā)酵產(chǎn)品如啤酒和葡萄酒，濃度為3-llmg/kg ；烤制咖啡，濃度為23-47mg/kg以及麥盧卡蜂蜜，濃度為38_761mg/
kg ο因此，由于這種高抗微生物活性，已經(jīng)預期麥盧卡蜂蜜可以通過局部涂敷用于治療由金黃色葡萄球菌引起的皮膚和創(chuàng)傷感染，或通過攝入用于治療由幽門螺旋桿菌引起的十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃癌等。然而，對于麥盧卡蜂蜜的有效性，需要頻繁的涂敷或攝入。 對于這些和其它應用，希望擁有其中保持抗微生物活性、優(yōu)選保持較長的持續(xù)時間的產(chǎn)品和組合物。因此，需要能夠幫助維持抗微生物活性或增強抗微生物活性的抗微生物組合物， 包括適用于治療多種與微生物活性相關或牽涉微生物活性的疾病和病癥的那些，以及適用于控制微生物種群的那些。本發(fā)明的目的在于提供抗微生物組合物、包括穩(wěn)定的抗微生物組合物或至少向公眾提供有用的選擇。發(fā)明概述因此，在一方面，本發(fā)明提供包含丙酮醛和環(huán)糊精的抗微生物組合物。在一個實施方案中，該抗微生物組合物包含一種或多種含丙酮醛材料。
在一個實施方案中，該含丙酮醛材料是麥盧卡蜂蜜。在一個實施方案中，該麥盧卡蜂蜜的丙酮醛濃度大于約30mg/kg、大于約38mg/ kg、大于約 40mg/kg、約 50mg/kg、約 60mg/kg、約 70mg/kg、約 80mg/kg、約 90mg/kg、約 IOOmg/ kg、約 150mg/kg、約 200mg/kg、約 250mg/kg、約 300mg/kg、約 350mg/kg、約 400mg/kg、約 450mg/kg、約 500mg/kg、約 550mg/kg、約 600mg/kg、約 650mg/kg、約 700mg/kg、約 750mg/kg、 約 800mg/kg、約 850mg/kg、約 900mg/kg、約 950mg/kg、大于約 1000mg/kg、大于約 IlOOmg/ kg、大于約1200mg/kg、大于約1300mg/kg、大于約1400mg/kg、大于約1500mg/kg、大于約 1600mg/kg、大于約 1700mg/kg、大于約 1800mg/kg、大于約 1900mg/kg 或約 2000mg/kg。在一個實施方案中，該麥盧卡蜂蜜的NPA等級大于10、大于15、大于20、大于25、 26、27、28、29、30、大于 31、32、33、34 或大于 35。在各種實施方案中，環(huán)糊精是α-環(huán)糊精，或環(huán)糊精是Y-環(huán)糊精，或環(huán)糊精以 α-環(huán)糊精和Y-環(huán)糊精的組合存在。在一個實施方案中，環(huán)糊精是化學改性的環(huán)糊精。在一個實施方案中，組合物包含約10. 0% wt至約99. 0% wt的麥盧卡蜂蜜。在各種實施方案中，組合物包含約0. 003% wt至約0. 2% wt的丙酮醛、約0. 003% wt至約0. 15% wt丙酮酸、約0. 006% wt至約0. 15% wt丙酮酸、約0. 01% wt至約0. 15% wt、約 0. 02% wt 至約 0. 15%胃扒約0. 03% wt 至約 0. 15%wtJ々0. 04%wt 至約 0. 15% wt, 約 0. 05% wt 至約 0. 15% wt、約 0. 06% wt 至約 0. 15% wt、約 0. 07% wt 至約 0. 15% wt、約 0. 08% wt 至約 0. 15% wt 或約 0. 09% wt 至約 0. 15% wt 丙酮酸。在一個實施方案中，該丙酮醛含量在0. 006% wt至0. 079% wt/抗微生物組合物的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，組合物是消費品。在一個實施方案中，組合物是食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、飲食補充劑、
營養(yǎng)產(chǎn)品、醫(yī)用食品、保健品、藥品或藥物。在各種實施方案中，組合物可被配制成口服、局部或胃腸外施用。在一個實施方案中，組合物包含一種或多種其它抗微生物劑。在一個實施方案中，組合物是藥物組合物。在一個實施方案中，組合物是醫(yī)療裝置或醫(yī)療補給品或存在于醫(yī)療裝置或醫(yī)療補給品，包括消毒劑、清洗劑和手術擦劑(surgical wipe)、繃帶、敷料等。在一個實施方案中，組合物是工業(yè)產(chǎn)品，包括工業(yè)溶液例如清洗溶液或除垢溶液。在第二方面，本發(fā)明提供包含麥盧卡蜂蜜和環(huán)糊精的抗微生物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供制備包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物的方法，所述方法包括將丙酮醛或含丙酮醛材料或兩者與環(huán)糊精或含環(huán)糊精材料或兩者混合。在一個實施方案中，所述混合是粉末化的含丙酮醛材料與環(huán)糊精或含環(huán)糊精材料或兩者的混合。在一個實施方案中，所述混合是粉末化麥盧卡蜂蜜與環(huán)糊精的混合。在一個實施方案中，該方法包括在粉末化之前或期間干燥麥盧卡蜂蜜的預備性步驟，例如通過冷凍干燥(lyophilisation)、噴霧干燥、脫水、凍干(freeze-drying)等。在另一個實施方案中，該方法包括例如通過冷凍干燥、噴霧干燥、脫水、凍干等干燥該混合物的額外步驟。在一個實施方案中，該方法包括將經(jīng)干燥的混合物粉末化的另外步驟。在一個實施方案中，該方法包括將經(jīng)干燥的混合物制?；?qū)⒎勰┗旌衔镏屏５牧硗獠襟E。在一個實施方案中，該方法包括將經(jīng)干燥的混合物壓片或包囊或?qū)⒎勰┗旌衔飰浩虬一驅(qū)⒔?jīng)制粒的混合物壓片或包囊的另外步驟。在另一方面，本發(fā)明提供治療或預防微生物疾病或病癥的方法，該方法包括向需要其的個體施用包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物。在另一方面，本發(fā)明提供促進創(chuàng)傷愈合的方法，該方法包括向需要其的個體施用包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物。在各種實施方案中，組合物可被直接涂敷至創(chuàng)傷，例如通過局部涂敷至創(chuàng)傷或周圍組織，或被間接涂敷至創(chuàng)傷，例如通過涂敷至繃帶、敷料、手術器械等。在另一方面，本發(fā)明提供用于控制一種或多種微生物的方法，該方法包括將一種或多種微生物與包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物相接觸。在另一方面，本發(fā)明提供用于控制存在于底物(不論是有生命的還是無生命的) 之上或之中的一種或多種微生物的方法，該方法包括將一種或多種微生物或底物與包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物相接觸。在另一方面，本發(fā)明提供丙酮醛和環(huán)糊精在制備適合用于治療微生物疾病或病癥的藥劑中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供丙酮醛和環(huán)糊精在制備適合用于在需要其的個體中促進創(chuàng)傷愈合的藥劑中的用途。在一個實施方案中，該用途是丙酮醛或含丙酮醛材料和環(huán)糊精的混合物的用途。本發(fā)明還提供用于治療微生物疾病或病癥的丙酮醛和環(huán)糊精。本發(fā)明還提供在需要其的個體中促進創(chuàng)傷愈合的丙酮醛和環(huán)糊精。對本文所公開的數(shù)字范圍的提及(例如1至10)意圖也包括提及在該范圍內(nèi)的任何有理數(shù)(例如1、1· 1、2、3、3.9、4、5、6、6. 5、7、8、9和10)以及在該范圍內(nèi)的任何有理數(shù)范圍(例如2至8、1. 5至5. 5和3. 1至4. 7)，因此，本文所明確公開的所有范圍的所有亞范圍在此被明確地公開。這些僅僅是所專門規(guī)定的一些實例，所列舉的最低值和最高值之間的數(shù)值的所有可能組合都被認為以類似方式明確地在本說明書中聲明。在本說明書中，當參考專利說明書、其它外部文件或其它信息來源時，其通常目的為提供討論本發(fā)明特征的背景。除非特別另有指明，在任何權限內(nèi)，對這樣的外部文檔的參考不應認為是承認這樣的文檔或這樣的信息來源是已有技術，或形成本領域部分公知常識。本發(fā)明還可以被廣泛描述成在于本申請說明書中單獨或共同提到或指示的部分、 要素或特征，以及任何或所有任意兩個或更多個所述部分、要素或特征的組合，并且當本文提及的具體數(shù)字在本發(fā)明所屬領域中具有公知的等價物時，這些公知的等價物被認為如同單獨示出一般并入本文。附圖簡述

圖1示出了抗微生物組合物A的抗金黃色葡萄球菌的抗微生物活性(試驗結果)。 對照；· a-CD(4.0W/v% ) ；▲麥盧卡蜂蜜(3.27W/v%)；><抗微生物混合物A(麥盧卡蜂蜜0.82w/v%，a CD 1.)廣抗微生物混合物A(麥盧卡蜂蜜1. 6#/v%，a CD
2. 0w/v% ) ； 抗微生物混合物A (麥盧卡蜂蜜3. 27w/v%, a -CD 4. 0w/v% ) ；+抗微生物混合物A (麥盧卡蜂蜜7. 14w/v%, a -CD 8. 7w/v% )。圖2示出了抗微生物組合物A的抗金黃色葡萄球菌的抗微生物活性(試驗結果)。
對照；· a-CD(4.0W/v% ) ；▲麥盧卡蜂蜜(3.27W/v%)；><抗微生物混合物A(麥盧卡蜂蜜3. 27w/v%, a -CD 4. 0w/v% )廣抗微生物混合物A (麥盧卡蜂蜜7. 14w/v%, a CD 8. 7w/v% )。圖3示出了抗微生物組合物B的抗金黃色葡萄球菌的抗微生物活性(試驗結果)。
對照；· Y-CD(4.0W/v% ) ；▲麥盧卡蜂蜜(3.27W/v%)；><抗微生物混合物B(麥盧卡蜂蜜0.82w/v%，y-CD 1.0w/v% )廣抗微生物混合物B (麥盧卡蜂蜜1.，y-CD 2. 0w/v% ) ； 抗微生物混合物B(麥盧卡蜂蜜3. 27w/v%，y-CD 4. 0/v% ) 0圖4示出了抗微生物組合物A和抗微生物組合物溶液E&F的抗金黃色葡萄球菌的抗微生物活性(試驗結果)。 對照；■麥盧卡蜂蜜(7. 14w/v% ) ；▲ MGO蜂蜜粉(7. 14w/ v% );><抗微生物混合物A (麥盧卡蜂蜜7. HW/v%，α⑶8.7W/v%)廣抗微生物混合物A(麥盧卡蜂蜜3.27W/v%，α-⑶4.) ； ·抗微生物混合物溶液E (麥盧卡蜂蜜
7. 14w/v%, a -CD8. 7w/v% ) ； + 抗微生物混合物溶液 F (MGO Honey 7. 14w/v%, a -CD8. 7w/ )。圖5示出了抗微生物組合物A和抗微生物組合物溶液C&D的抗金黃色葡萄球菌的抗微生物活性(試驗結果)。 對照；■麥盧卡蜂蜜(7. 14w/v% ) ；▲抗微生物混合物 A (麥盧卡蜂蜜7. Hw/v%，a-ro8.7w/v%)； > <抗微生物混合物A (麥盧卡蜂蜜3. 27w/ v%, a-CD 4.0w/v% )廣抗微生物混合物溶液C(麥盧卡蜂蜜3. 27w/v%，a-CD 4. Ow/
) + aCD4. aw/v% ；眷抗微生物混合物溶液D(麥盧卡蜂蜜3. 27w/v%，a-CD 4. Ow/ v% ) +麥盧卡蜂蜜3. 27w/v%。詳述本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即通過混合、例如通過摻合并粉末化含丙酮醛的材料和含環(huán)糊精的材料，初始材料的抗微生物活性被至少保持或優(yōu)選被增強。因此，本發(fā)明的抗微生物組合物保持或增強初始丙酮醛或含丙酮醛材料的抗微生物活性。因此，提供了抗微生物組合物被配制成適用于向哺乳動物個體施用，例如它們由對人體安全的材料組成，它們可用于生產(chǎn)抗微生物消費品如飲料、食品等和藥物組合物、藥 由于本發(fā)明組合物中丙酮醛或含丙酮醛材料的抗微生物活性被保持一段持續(xù)的時間，所以可以降低施用組合物的劑量或頻率，或提供更高的效力，或兩者兼有。此外，本發(fā)明的其它實施方案提供配制成工業(yè)應用的抗微生物組合物，例如其中組合物包含工業(yè)上可用的或可接受的材料。此類組合物可用于工業(yè)產(chǎn)品，例如在工業(yè)或多種本領域技術人員已知的工業(yè)方法中冷卻水或洗滌水的消毒劑。本發(fā)明的短語“抗微生物組合物”或“具有抗微生物活性的組合物”(本文可交換使用)涵蓋任何類型的組合物，只要抗微生物組合物是包含丙酮醛和環(huán)糊精的抗微生物組合物或包含含丙酮醛材料和環(huán)糊精的抗微生物組合物。特別涵蓋保持或增強丙酮醛或含丙酮醛材料的初始抗微生物活性的組合物。術語“和/或”可以意指“和”或“或”。本說明書中所用的術語“包含”意指“至少部分由...組成”。當解釋本說明書中包括該術語的陳述時，每個陳述中以該術語開始的這些特征所有均需要存在，但是也可存在其它特征。相關術語例如“含有”應以相同的方式解釋。本文所用的術語“控制”一般包括預防、減少或消除微生物感染或抑制此類感染的速率和程度或減少微生物種群，例如存在于身體或結構、表面、液體、個體等之中或之上的微生物種群，其中感染或種群的此類預防或減少與未治療的感染或種群相比具有統(tǒng)計學上的顯著性。也涵蓋治愈性治療。優(yōu)選地，此類控制通過增加微生物種群之間的死亡率來實現(xiàn)?！坝行Я俊笔侵纲x予療效所需的量。Freireich等人(1966)描述了用于動物和人的劑量的相互關系(基于毫克/平方米體表)。體表面積可由個體的身高和體重近似確定。 參見例如 Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York，1970，537。如本領域技術人員公認，有效劑量也隨施用途徑、賦形劑使用等變化。本文所用的“醫(yī)療裝置”包括例如但不限于植入人或動物宿主之中或之上的任何暫時性或永久性植入型裝置，例如支架、囊、人工心瓣膜、瓣膜成形術環(huán)、移植物、分流器 (shunt)、具有硅酮或聚氨基甲酸酯插入物的縫合環(huán)、聚酯織物外殼(fabric encasement)、 支架、醫(yī)用前導物(medical lead)、矯形板(orthopedic plate)、導管、起搏器、縫線，和/ 或上述醫(yī)療裝置的任何一種或多種可包括任何類型的織物覆蓋層(fabric overlayer)，包括例如護套、外殼、層或被覆，以使織物覆蓋層與身體組織或流體如血液相接觸?？蛇x地，與包括織物覆蓋層的醫(yī)療裝置不同的是，醫(yī)療裝置可包括網(wǎng)狀物(mesh)、線圈(coil)、金屬絲(wire)、可膨脹的囊、小球(bead)、薄片(sheet)或任何其它能夠安置或植入在靶位、包括血管內(nèi)靶位、管腔內(nèi)靶位、固體組織內(nèi)的靶位等的結構。特別涵蓋在創(chuàng)傷、例如外科創(chuàng)傷的植入。本文所用的“醫(yī)療補給品”和語法等同形式包括例如但不限于常用于醫(yī)學實踐的任何消耗品，包括例如消毒劑、殺菌劑、灌洗液、溶液、敷料、繃帶等。如本文所用的“微生物疾病或病癥”是指由一種或多種微生物引起或加重的疾病或病癥，包括一種或多種癥狀由一種或多種微生物引起或加重的那些疾病或病癥。如本文所用的“麥盧卡蜂蜜”是指蜜蜂從澳洲茶屬的種(L印tospermum spp.)、特別是掃帚葉澳洲茶(I^ptospermum scoparium)的植物的花蜜產(chǎn)生的蜂蜜。涵蓋具有高于約15mg/kg、優(yōu)選高于約30mg/kg、更優(yōu)選高于約60mg/kg的丙酮醛濃度的其它蜂蜜，作為適用于本發(fā)明的實施方案。這可以是由蜜蜂從澳洲茶屬物種和其它物種采集的花蜜制成的蜂蜜，或可以是來自提供如所需的丙酮醛含量的物種的蜂蜜?？蛇x地，涵蓋所含丙酮醛增加的蜂蜜(無論麥盧卡蜂蜜還是其它蜂蜜)。當用于具有抗微生物活性的活性劑如本發(fā)明組合物或本發(fā)明組合物的組分時，短語“保留抗微生物活性”和語法等同形式及其衍生形式意指該活性劑仍具有有用的抗微生物活性。優(yōu)選地，所保留的活性為至少約35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99 或100%的初始活性，并且有用的范圍可在任意這些值之間選擇(例如約35至約100%、約50至約100%、約60至約100%、約70至約100%、約80至約100%以及約90至約100% )。 例如為了在本發(fā)明中有用，組合物應該保留抗微生物活性，即保留至少約35、40、45、50、55、 60、65、70、75、80、85、90、95、99或100 %的初始抗微生物劑、例如包含丙酮醛的材料的抗微生物活性。類似地，優(yōu)選的本發(fā)明組合物能夠幫助維持它們所含的抗微生物劑的有用抗微生物活性，并且據(jù)信可以理想地保留抗微生物活性直至在使用本文所涵蓋的方法時應用。當用于本發(fā)明組合物或本發(fā)明組合物的組分時，短語“增強抗微生物活性”和語法等同形式及其衍生形式意指當存在于組合物中時，與不存在組合物情況下的活性劑(例如分離的活性劑)相比，等同量或等同濃度的抗微生物劑的抗微生物活性增加。優(yōu)選地，增加的活性為至少約 105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、 180、185、190、195、200%或更多的初始活性，并且有用的范圍可在任意這些值之間選擇 (例如約35至約100%、約50至約100%、約60至約100%、約70至約100%、約80至約 100%和約90至約100% )。在某些實施方案中，本發(fā)明組合物可表現(xiàn)出增加的抗微生物活性，即表現(xiàn)出至少約 105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、 180、185、190、195、200%或更多的初始抗微生物劑、例如包含丙酮醛的材料的抗微生物活性。類似地，優(yōu)選的本發(fā)明組合物能夠幫助維持它們所含的抗微生物劑的增加的抗微生物活性，并且據(jù)信可以理想地保留增加的抗微生物活性，直至在使用本文所涵蓋的方法時應用。增加的活性(包括增加的活性維持)可由本發(fā)明組合物的各種組分之間的協(xié)同作用引起。如本文所用的，用于本發(fā)明的組合物時的術語“穩(wěn)定的”是指能夠支持抗微生物活性優(yōu)選超過2小時、超過3小時、6小時、9小時、12小時、15小時、18小時、20小時、超過一天、優(yōu)選約2天、約3天、約4天、優(yōu)選約5天、更優(yōu)選約6天、優(yōu)選1周、2周、3周、1個月或更長的組合物。應當理解，在某些實施方案中，穩(wěn)定的組合物包括抗微生物活性的時間比單獨的抗微生物劑更長的那些組合物。術語“ 口服施用”包括口服、頰、腸內(nèi)和胃內(nèi)施用。術語“胃腸外施用”包括但不限于局部施用(包括施用于任何真皮、表皮或粘膜表面)、皮下、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)和瘤內(nèi)施用(包括對腫瘤的任何直接施用)。術語“可藥用的載體”意指載體，包括但不限于可作為本發(fā)明組合物的組分向個體施用的賦形劑、稀釋劑或輔助劑。優(yōu)選的載體不減少組合物的活性，并且當以足以遞送有效量的丙酮醛的劑量施用時或者當施用另一種抗微生物劑時是無毒的。用于本發(fā)明的方法和組合物時的術語“促進創(chuàng)傷愈合”及其語法等同形式涵蓋與不存在本發(fā)明組合物時觀察到的相比，在存在本發(fā)明組合物時的創(chuàng)傷愈合改善。例如頑固性創(chuàng)傷-即對治療或愈合有抗性的創(chuàng)傷-在應用本發(fā)明組合物之后表現(xiàn)出改善的愈合。優(yōu)選地，創(chuàng)傷愈合改善達到統(tǒng)計學上顯著的量。緊跟名詞之后的術語“(S) ”涵蓋單數(shù)或復數(shù)形式或兩者。術語“個體”意指動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選哺乳動物伴侶動物或人。優(yōu)選的伴侶動物包括貓、狗和馬。其它哺乳動物個體包括農(nóng)業(yè)動物、包括馬、豬、綿羊、山羊、奶牛、鹿或家禽，或?qū)嶒瀯游?、包括猴、大鼠或小鼠。術語“治療”及其衍生形式應以其最廣泛的可能含義加以解釋。所述術語并非意味著對個體進行治療直至完全康復。因此，“治療”廣泛地包括以顯著靜態(tài)的水平維持個體的疾病進展或癥狀，增加個體的康復速率、緩解和/或預防特定病狀的癥狀發(fā)作或嚴重性、 或延長患者的生活質(zhì)量。術語“治療”還廣泛地包括對過敏個體保持良好健康以及建立預防疾病的耐力。如本文所用的，“NPA值”是指在瓊脂平板擴散測定中相對于苯酚當量所確定的，對于整個或經(jīng)過篩的蜂蜜或其部分所測定的抗菌活性的量度。本發(fā)明的示例性用途本發(fā)明的方法和組合物可用于治療微生物疾病或病癥、促進創(chuàng)傷愈合和控制微生物感染。在一個實施方案中，該微生物疾病或病癥是細菌疾病或病癥。在一個實施方案中， 該微生物感染是細菌感染。在一個實施方案中，該微生物疾病或病癥是真菌疾病或病癥。在另一個實施方案中，該微生物疾病是酵母疾病或病癥。在一個實施方案中，該微生物感染是真菌感染。在一個實施方案中，該微生物感染是酵母感染。在一個實施方案中，該微生物疾病是皮膚、肺、口腔、胃腸道、眼、耳、竇、腎、粘膜表面或泌尿道的微生物感染。在一個實施方案中，該微生物疾病或病癥是皮膚疾病或病癥或組織疾病或病癥， 例如銀屑病、痤瘡、潰瘍、創(chuàng)傷感染或頑固性創(chuàng)傷、燒傷、皮炎、足癬(athlete foot)和濕疹。 例如，該微生物疾病或病癥是細菌感染，例如創(chuàng)傷的細菌感染，包括下列細菌的任何一種或多種的感染金黃色葡萄球菌、包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA))、大腸桿菌或綠膿 Iix-^-Ifilii (Pseudomonas aeruginosa)。在一個實施方案中，該微生物疾病或病癥是肺疾病或病癥，例如慢性阻塞性肺疾病(C0PD，也稱為慢性阻塞性呼吸道疾病(CORD))、結核病或肺氣腫。例如，該微生物疾病或病癥是結核分支桿菌(Mycobacteria tuberculosis)或副結核分枝桿菌(Mycobacteria paratuberculosis)的細菌感染。在一個實施方案中，該微生物疾病或病癥是口腔疾病或病癥，例如齲齒、齒齦炎、潰瘍。例如，該微生物疾病或病癥是以下細菌的任何一種或多種的細菌感染唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、緩癥鏈球菌(S. mitis)、變形鏈球菌(S. mutans)、 大鼠鏈球菌(S.rattus)、倉鼠鏈球菌(S. cricetus)、遠緣鏈球菌(S. sobrinus)、野鼠鏈球菌(S. ferus)、獼猴鏈球菌(S. macacae)或汗毛鏈球菌(S. downei)；乳桿菌屬的種 (Lactobacillus spp.)，包括干酪乳桿菌(Lactobacillus caseii)。在一個實施方案中，該微生物疾病或病癥是胃腸道疾病或病癥，例如胃腸炎、潰瘍、包括消化性潰瘍、慢性胃炎和十二指腸炎。例如，該微生物疾病或病癥是以下細菌的任何一種或多種的細菌感染螺桿菌屬的種(Helicobacter spp.)，包括H. acinonychis、鵝螺桿菌(H. anseris)、金倉鼠螺桿菌(H. aurati)、膽型螺桿菌(H. bilis)、H. bizzozeronii、 H. brantae、加拿大螺桿菌(H. canadensis)、犬螺桿菌(H. canis)、膽囊螺桿菌 (H. cholecystus)、同性戀螺桿菌(H. cinaedi)、H. cynogastricus、貓螺桿菌(H. felis)、芬納爾螺桿菌(H. fennelliae)、H. ganmani、月干螺桿菌(H. hepaticus)、H. mesocricetorum、 旱獺螺桿菌(H. marmotae)、鼠螺桿菌(H. muridarum)、雪貂螺桿菌(H. mustelae)、帕美特螺桿菌(H.pametensis)、雞螺桿菌(H. pullorum)、幽門螺桿菌(H. pylori)、羊螺桿菌(H. rappini)、卩齒齒動物螺桿菌(H. rodentium)、H. salomonis、H. trogontum、H. typhlonius、 H. winghamensis ；胃 ffiff—M 白勺禾中(Campylobacter spp.)、@ 胃 ftff (C. coli)、 簡明彎曲桿菌(C. concisus)、曲形彎曲桿菌(C. curvus)、胚胎彎曲桿菌(C. fetus)、纖細彎曲桿菌(C. gracilis)、瑞士彎曲桿菌(C. helveticus)、人型彎曲桿菌(C. hominis)、 豚腸彎曲桿菌(C. hyointestinalis)、C. insulaenigrae、空腸彎曲桿菌(C. jejuni)、 C. lanienae、紅嘴鷗彎曲桿菌(C. Iari)、粘膜彎曲桿菌(C. mucosalis)、直腸彎曲桿菌 (C. rectus)、昭和彎曲桿菌(C. showae)、痰液彎曲桿菌(C. sputorum)、烏普薩拉彎曲桿菌 (C. upsaliensis)。在一個實施方案中，該微生物疾病或病癥是眼疾病或病癥，例如瞼炎、結膜炎、角膜炎、包括真菌角膜炎。例如，該微生物疾病或病癥是以下微生物的任何一種或多種的微生物感染葡萄球菌屬的種Staphylococcus spp.)、煙曲霉菌(Aspergillus fumigates)、鐮刀菌屬的種(Fusarium spp.)和假絲酵母屬的種(Candida spp)。在一個實施方案中，該微生物疾病或病癥是耳或竇疾病或病癥，例如外耳炎、中耳炎，竇炎、包括急性竇炎、慢性竇炎和抗生素-頑固性慢性竇炎。例如，該微生物疾病或病癥是耳或竇的微生物感染，包括以下微生物的任何一種或多種的感染葡萄球菌屬的種，包括金黃色葡萄球菌；銅綠假單胞菌O3SeudomonaS aeruginosa)、曲霉屬的種(Aspergillus spp.)，包括煙曲霉菌；鏈球菌屬的種，包括肺炎鏈球菌；流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)；卡他莫拉菌(Moraxella catarrhal is)；結核分枝桿菌和假絲酵母屬的種，包括白色假絲酵母(Candida albicans)。在各種實施方案中，該微生物疾病或病癥或者該微生物感染是以下微生物的任何一種或多種的微生物疾病或病癥或者微生物感染曲霉屬的種，包括黃曲霉菌(Aspergi 1 Ius flavus)、煙曲霉菌、黑曲霉菌(Aspergillus niger)；芽孢桿菌屬的種(Bacillus spp·)，包括枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)、包特氏菌屬的種(Boretella spp.)，包括百日咳包特氏菌(Boretella pertussis)；假絲酵母屬的種，包括白色假絲酵母、產(chǎn)朊假絲酵母(Candida utilis)；衣原體屬的種(Chlamydophila spp.)， 包括肺炎衣原體(Chlamydophila pneumoniae)；埃希氏菌屬的種(Escherichia spp.)、包括大腸桿菌；嗜血桿菌屬的種，包括流感嗜血桿菌；螺桿菌屬的種，包括幽門螺桿菌；克雷伯菌屬的種(Klebsiella spp.)，包括肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)；利斯特菌屬的種(Listeria spp.)，包括單核細胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)；微球菌屬的種(Micrococcus spp.)，包括黃微球菌(Micrococcus fiavus)；莫拉菌屬的種， 包括卡他莫拉菌；分枝桿菌屬的種(MyccAacteria spp.)，包括結核分枝桿菌、副結核分枝桿菌；支原體屬的種(Mycoplasma spp.)，包括肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)；巴斯德菌屬的種(Pasteurella spp.)，包括多殺巴斯德菌(Pasteurella multocida)；青霉屬的種(Penicillium spp.)，包括產(chǎn)黃青霉(Penicillium chrysogenum)、變形桿菌屬的種(Proteus spp.)，包括奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)和普通變形桿菌(Proteus vulgaris)；假單胞菌屬的種(I^eudomonas spp.)，包括銅綠假單胞菌/綠膿假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa/pyocyanea)；沙門菌屬的禾中(Salmonella spp.)，包括傷寒沙門菌(Salmonella typhi)；藤黃八疊球菌屬的種(Sarcinalutea spp.)；沙雷菌屬的種 (Serratia spp.)，包括粘質(zhì)沙雷菌(Serratia marcescens)；志賀菌屬的種(Shigellaspp.)，包括鮑氏志賀菌(Shigella boydii)、弗氏志賀菌(Shigella fiexneri)和索氏志賀菌(Shigella sonnei)；葡萄球菌屬的種，包括白色葡萄球菌(Staphylococcus albus) 和金黃色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；鏈球菌屬的種，包括B型鏈球菌 (Group B Str印tococci)、糞鏈球菌(Str印tococcus faecalis)、肺炎鏈球菌和化膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)；以及弧菌屬的種(Vibrio spp.)，包括霍亂弧菌(Vibrio cholerae)。在各種實施方案中，該微生物疾病或病癥或者該真菌感染是以下真菌的任何一種或多種的微生物疾病或病癥或者真菌感染假絲酵母屬的種，包括白色假絲酵母、產(chǎn)朊假絲酵母；曲霉屬的種；青霉菌屬的種。在各種實施方案中，該微生物疾病或病癥選自燒傷、靜脈性下肢潰瘍、混合病因?qū)W的下肢潰瘍、糖尿病性足部潰瘍、壓迫性潰瘍、未愈合的移植供體位點、膿腫、癤(boil)、 藏毛竇(pilonidal sinuses)、感染性創(chuàng)傷、包括由下肢手術引起的那些、壞死性筋膜炎 (necrotising faciitis)、新生兒手術后創(chuàng)傷感染和壞疽(gangrene)、包括弗尼爾氏壞疽 (Fournier' s gangrene)。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物的施用減少微生物感染如細菌或真菌感染5、 10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99 或 100%。在涉及促進創(chuàng)傷愈合的實施方案中，創(chuàng)傷可選自燒傷、靜脈性潰瘍、包括靜脈性下肢潰瘍、混合病因?qū)W的下肢潰瘍、糖尿病性潰瘍、包括糖尿病性足部潰瘍、壓迫性潰瘍、未愈合的移植供體位點、膿腫、癤、藏毛竇、癌癥創(chuàng)傷、手術創(chuàng)傷、感染性創(chuàng)傷、包括由手術例如下肢手術引起的那些、壞死性筋膜炎、新生兒手術后創(chuàng)傷感染和壞疽、包括弗尼爾氏壞疽。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物的施用促進創(chuàng)傷愈合(相對于未治療的創(chuàng)傷)5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99 或 100%。丙酮醛和含丙酮醛材料丙酮醛(CAS號78-98-8)，也稱為甲基乙二醛或2_氧代-丙醛，是丙酮酸的醛形式。據(jù)報道，在生物體中由以下數(shù)種來源形成丙酮醛由3-氨基丙酮，通過脂質(zhì)過氧化；以及在糖酵解過程中，由磷酸甘油醛和磷酸二羥丙酮，通過非酶脫磷酸化。本發(fā)明的抗微生物組合物中所包含的丙酮醛和含丙酮醛材料可商購獲得，例如 Nacalai Tesque Co. , Ltd的Methyglyoxal (水溶液)作為丙酮醛，發(fā)酵產(chǎn)品如乳制品、啤酒、葡萄酒、烤制咖啡和麥盧卡蜂蜜作為示例性的含丙酮醛材料?？蛇x地，可獨立地制備丙酮醛或含丙酮醛材料。用于本發(fā)明的優(yōu)選的丙酮醛來源包括丙酮醛550 (Manuka Health New Zealand Ltd)、包含600 μ g/g至800 μ g/g丙酮醛的麥盧卡蜂蜜和與糊精50% Wt混合的丙酮醛蜂蜜粉末。本領域技術人員將認識到，考慮到本文的教義，其它來源可以是適合的。麥盧卡蜂蜜可得自新西蘭和其它地方的多種來源，通常以液體或霜劑形式。優(yōu)選的來源是獲自所得蜂蜜保存于儲庫中的蜂箱的那些，例如以評價丙酮醛含量。本領域技術人員將認識到，為了用于本發(fā)明，可將麥盧卡蜂蜜加工成適用于例如與環(huán)糊精混合的形式， 同時保持生物活性成分。通常，將麥盧卡蜂蜜或其提取物加工成細顆粒物形式。將活性麥盧卡蜂蜜或其提取物制備成顆粒形式的各種方法是已知的。例如PCT國際公布W005/120250公開了冷凍干燥方法。可通過使用色譜法(例如HPLC)、利用例如尺寸排阻基質(zhì)或反相基質(zhì)制備級分。用于此類方法的典型溶劑是水。在一個實施方案中，麥盧卡蜂蜜是粉末狀的，未添加任何其它化合物。在替代實施方案中，粉末狀麥盧卡蜂蜜與增強麥盧卡蜂蜜性質(zhì)的其它化合物混合，例如增強制劑或施用的易用性或增強抗微生物活性或增強一種或多種存在于麥盧卡蜂蜜中的抗微生物活性的穩(wěn)定性的化合物。其它化合物的實例是提高麥盧卡蜂蜜的治療益處的那些化合物。例如，可添加甘露醇以增強所得組合物的利尿性質(zhì)。可選地或此外，可添加其它化合物例如賦形劑和/或推進劑以改善組合物的給藥、可制造性或遞送性質(zhì)。在特別考慮的實施方案中，可進一步加工麥盧卡蜂蜜或麥盧卡蜂蜜與其它化合物以優(yōu)化所得組合物的藥物遞送性質(zhì)。例如，可截除麥盧卡蜂蜜粉末以獲得能易于與組合物的其它組分混合的粒度分布、或獲得施用于個體等的易用性。在一個實施方案中，在粉末化之前添加其它化合物，以便改進粉末化方法。粉末化麥盧卡蜂蜜的示例性方法如下進行通過首先加熱蜂蜜殺死細菌、原生動物、酵母、真菌和其它天然存在于麥盧卡蜂蜜中的生物體，然后通過本領域熟知的方法將蜂蜜粉末化。一旦粉末化，則可儲存所得麥盧卡粉末以用于混合或直接摻合。應理解，在本發(fā)明的某些實施方案中，含丙酮醛材料例如麥盧卡蜂蜜在干燥或粉末化之前與一種或多種環(huán)糊精混合。本文提供此類混合方法和所得混合物的實例。環(huán)糊精和含環(huán)糊精材料環(huán)糊精是由形成環(huán)形結構的吡喃葡萄糖環(huán)單元組成的環(huán)狀分子。環(huán)糊精分子的內(nèi)部是疏水性的且外部是親水的，使環(huán)糊精分子具有水溶性?？赏ㄟ^取代環(huán)糊精外部上的羥基來改變?nèi)芙舛取ｎ愃频?，可通過取代來改變內(nèi)部的疏水性，盡管內(nèi)部的疏水性通常允許在內(nèi)腔中容納相對疏水的客體。在另一個分子中容納一個分子被稱為絡合，且所生成的產(chǎn)物被稱為包含絡合物。通常根據(jù)構成該分子的單體單元的數(shù)目鑒定環(huán)糊精，其中α-環(huán)糊精 (α-環(huán)糊精)包含6個單體單元、β-環(huán)糊精(β-環(huán)糊精)包含7個單體單元和Y-環(huán)糊精(Y-環(huán)糊精)包含8個單體單元。已經(jīng)描述了更大的環(huán)糊精分子，包括已被明確表征的含有32個1，4_脫水吡喃葡萄糖苷單元的環(huán)糊精?？赏ㄟ^例如化學修飾將環(huán)糊精分子適宜地衍生化，例如以改變一種或多種其物化性質(zhì)。環(huán)糊精衍生物的實例包括甲基環(huán)糊精、磺丁基環(huán)糊精、麥芽糖基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精及其鹽。本領域技術人員將認識到各種環(huán)糊精衍生物可適用于特定目的，例如某些環(huán)糊精衍生物可能不適用于向人個體施用，但適合用于面向工業(yè)用途和應用的本發(fā)明組合物。 在某些實施方案中，特定考慮用于這些工業(yè)用途和應用的化學改性的環(huán)糊精。本發(fā)明的抗微生物組合物中所包含的環(huán)糊精可商購獲得或可獨立地通過本領域技術人員眾所周知的方法制備。本領域技術人員將明白，用于向個體施用的抗微生物組合物中使用的環(huán)糊精，例如用于制造本發(fā)明的飲料、食品或藥品的環(huán)糊精，應該對人體是安全的，且優(yōu)選是可藥用的環(huán)糊精。優(yōu)選使用α-或Y-環(huán)糊精或其組合。在使用α-環(huán)糊精的實施方案中，可以尤其增加抗微生物活性，如本文實施例中所示。在使用Y-環(huán)糊精的實施方案中，抗微生物活性的增強可沒有α-環(huán)糊精顯著。然而，包含Y-環(huán)糊精的組合物可提供增強的口感或適口性，例如包含Y-環(huán)糊精和麥盧卡蜂蜜的組合物表現(xiàn)出更強的保持麥盧卡蜂蜜甜味的趨勢。這意味著可優(yōu)選Y-環(huán)糊精用于組合物如飲料和食品，其中適口性、特別是甜味是重要的。在工業(yè)產(chǎn)品的抗微生物組合物如用于工業(yè)中冷卻水或洗滌水的消毒劑的情況下， 可以使用化學改性的環(huán)糊精。適用于本發(fā)明的環(huán)糊精可獲自商業(yè)來源或可通過本領域熟知的方法獨立地制備， 例如通過酶轉(zhuǎn)化由淀粉制備。優(yōu)選使用作為α-環(huán)糊精的CAVAMAX W6 Food (CycloChem Co.，Ltd.)和作為 Y -環(huán)糊精的 CAVAMAX W8 FOOD (CycIoChem Co.，Ltd.)。本發(fā)明組合物本發(fā)明的示例性抗微生物組合物包括在將丙酮醛或含丙酮醛材料與環(huán)糊精混合、 然后添加水并勻化組合物之后進行噴霧干燥的粉末。本發(fā)明的其它示例性抗微生物組合物包括溶液，包括例如其中將丙酮醛或含丙酮醛材料和環(huán)糊精混合、然后溶解于水、介質(zhì)等中的那些溶液、其中將丙酮醛或含丙酮醛材料和環(huán)糊精獨立地溶解于水、介質(zhì)等中、然后混合、例如揉捏的那些溶液、以及其中將如本文所述制備的粉末與環(huán)糊精和/或丙酮醛混合、 然后添加至水、介質(zhì)等、進一步混合如揉捏的那些溶液。在某些實施方案中，可以優(yōu)選抗微生物組合物被制備成如上所述的粉末，例如因為與如上所述制備的抗微生物組合物的溶液相比，它們可保持更強的抗微生物活性或可保持抗微生物活性達更長的時間。本發(fā)明的丙酮醛或含丙酮醛材料和環(huán)糊精的含量可以是任何水平，只要實現(xiàn)所期望的抗微生物活性，例如約0. 003% Wt至約0. 015% Wt丙酮醛或約0. 006% wt至0. 079% wt丙酮醛、10. 0至99. 0% wt含丙酮醛材料如麥盧卡蜂蜜和1. 0至90. 0% wt環(huán)糊精?？梢酝ㄟ^溶解或稀釋于水、介質(zhì)等中來調(diào)節(jié)含量。例如，如下面實施例制備的抗微生物組合物 A利用麥盧卡蜂蜜作為含丙酮醛材料，并且在實施例中用水調(diào)節(jié)其濃度。制備介質(zhì)以使麥盧卡蜂蜜的濃度可為7.14% w/v以及α-環(huán)糊精的濃度可為 8. 37% w/v，這防止了接種的金黃色葡萄球菌的生長超過96小時的孵育時間，且發(fā)現(xiàn)這是非常適用于防止微生物生長的濃度。在抗微生物組合物B的情況下，麥盧卡蜂蜜用作含丙酮醛材料，將其溶解于水中以達到預期濃度。制備介質(zhì)以使麥盧卡蜂蜜的濃度可為3. 27%W/v以及Y-環(huán)糊精的濃度可為4.0%W/v，這比3. 27%W/v濃度的單獨的麥盧卡蜂蜜更強地防止了接種的金黃色葡萄球菌的生長。這意味著濃度被調(diào)節(jié)至有利水平?？蓪⑼ǔＲ阎钠渌刮⑸镂镔|(zhì)與本發(fā)明的抗微生物組合物組合，取決于放入組合物的應用。不希望受任何理論束縛，本申請人認為，本發(fā)明的示例性組合物中觀察到的增強的抗微生物活性可至少部分歸因于丙酮醛、特別當以麥盧卡蜂蜜形式存在時和環(huán)糊精、特別為α-環(huán)糊精、其次為Y-環(huán)糊精之間的協(xié)同作用。而且，不希望受任何理論束縛，本申請人承認，示例性組合物的其它組分在實現(xiàn)所觀察到的增強的抗微生物活性中可能有作用， 例如存在于麥盧卡蜂蜜中的多酚類。適用于向個體施用的組合物可被配制成食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、飲食補充劑、營養(yǎng)產(chǎn)品、醫(yī)用食品、保健品、醫(yī)療補給品、醫(yī)療裝置、藥品或藥物。適當?shù)闹苿┛筛鶕?jù)本說明書的技術和教義由本領域技術人員來制備。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及丙酮醛、任選與至少一種抗微生物劑在食品、飲料、食品添加齊 、飲料添加齊 、飲食補充齊 、營養(yǎng)產(chǎn)品、醫(yī)用食品、保健品、醫(yī)療裝置、醫(yī)療補給品、藥品或藥物的制備中的用途。在一個實施方案中，配制組合物以用于口服施用。在其它實施方案中，配制組合物以用于胃腸外施用，包括局部施用。優(yōu)選組合物用于抑制微生物生長、治療或預防微生物疾病或病癥、或一種或多種如上所述的其它用途。在一個實施方案中，組合物是以粉末、片劑、囊片、丸劑、硬或軟膠囊或錠劑的形式。在一個實施方案中，組合物是以扁囊劑(cachet)、可分配粉末、顆粒、混懸液、酏劑、液體、飲料或任何可加至食品或飲料的其它形式，包括例如水或果汁的形式。在一個實施方案中，組合物是腸內(nèi)產(chǎn)品、固體腸內(nèi)產(chǎn)品或液體腸內(nèi)產(chǎn)品。在一個實施方案中，組合物是霜劑、軟膏劑、糊劑、滴劑溶液、包括眼用或耳用滴劑、吸入劑或可吸入組合物、敷料、填料(pad)或噴霧劑。在一個實施方案中，組合物還包含一種或多種在儲存期間或在施用之后預防或減少組合物降解的組分(例如抗氧化劑)。在一個實施方案中，本文所用的組合物包括任何能夠攜帶一種或多種環(huán)糊精的可食用消費品。當組合物包含蛋白質(zhì)性物質(zhì)作為至少一種其它抗微生物劑時，可食用消費品是能夠攜帶蛋白質(zhì)的消費品。適合的可食用消費品的實例包括烘焙的商品、粉末、液體、糖果產(chǎn)品、重構的水果產(chǎn)品、零食棒(snack bar)、食物棒(food bards)、muesli棒、糊狀食品 (spreads)、醬汁、調(diào)味汁(dip)、乳制品、包括冰淇淋、酸奶酪和乳酪、飲料、包括基于奶制品和基于非奶制品的飲料(如奶飲料、包括奶昔和酸奶酪飲料)、奶粉、運動或營養(yǎng)補充劑、 包括基于奶制品和基于非奶制品的運動或營養(yǎng)補充劑、食品添加劑如蛋白質(zhì)撒劑(protein sprinkle)和飲食補充劑產(chǎn)品、包括日常補充片劑。在該實施方案內(nèi)，本文可用的組合物也可以是粉末或液體形式的嬰兒配方。本文所用的適合的保健組合物可以以類似形式提供。 特別考慮另外包含以下的組合物奶或一種或多種奶產(chǎn)品或奶組分、例如奶蛋白質(zhì)、乳清蛋白、初乳、乳脂或奶或一種或多種奶產(chǎn)品或奶組分的任何部分，例如乳脂部分、乳蛋白質(zhì)部分、乳清蛋白部分、初乳部分等。本文可用的組合物還可包括其它物質(zhì)，例如鈣、鋅、鎂、硒、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K2、復合碳水化合物、可食用或烹調(diào)油(包括棕櫚油、橄欖油、大豆油、低芥酸菜子油、玉米油、向日葵油、紅花油、花生油、葡萄籽油、芝麻油、果仁(nut)油、杏仁油、腰果 (cashew)油、榛子油、澳洲堅果(macadamia)油、胡桃油、乳香黃連木油和核桃油)、以及其它可食用油，包括阿薩伊果(acai)油、莧菜(amaranth)油、杏子(apricot)油、摩洛哥堅果 (argan)油、朝鮮薊(artichoke)油、鱷梨(avocado)油、巴巴蘇油、山崳(ben)油、黑茶簏子籽(blackcurrant seed)油、琉璃苣籽(borage seed)油、婆羅洲脂籽(borneo tallow nut)油、^IP (bottle gourd)油、水(buffalo gourd)油、角豆英(algaroba)油、習習葉棕櫚(cohune)油、芫荽子(coriander seed)油、月見草(evening primrose)油、亞麻莽 (false flax)油、大麻(hemp)油、爪哇木棉籽(kapok seed)油、拉曼(Iallemantia)油、白芒花籽(meadowfoam seed)油、芥茉(mustard)油、秋葵籽(okra seed)(芙蓉籽(hibiscus seed))油、紫蘇籽油、佩基(pequi)油、松子油、罌粟籽油、普魯仁(prime kernel)油、南瓜籽(pumpkin seed)油、奎藜籽(quinoa)油、黑芝麻(ramtil)油、米糠(rice bran)油、茶(山茶)油、薊(thistle)油、西瓜子油或麥芽油或其組合。本文可用的組合物可被配制成允許通過任何可選途徑向個體施用，包括但不限于口服或胃腸外(包括局部、皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))施用。本領域技術人員應理解，對個體的施用途徑通常要考慮施用組合物的目的-例如當為了治療微生物疾病或病癥施用本發(fā)明的藥物組合物時，通常將考慮微生物疾病或病癥的性質(zhì)來選擇施用途徑。因此，用于治療由金黃色葡萄球菌引起或加重的皮膚感染的示例性組合物可被配制成用于局部施用。一般而言，對于口服施用，本文可用的膳食(例如食品、食品添加劑或食品補充劑)、保健品或藥物組合物可通過技術人員根據(jù)已知的制劑技術來配制。因此，根據(jù)本發(fā)明有用的藥物組合物可與根據(jù)預期施用途徑和標準藥物實踐選擇的適合的可藥用載體(包括賦形劑、稀釋劑、輔助劑和其組合)一起配制。參見例如雷 ^ΜΨΜ^ΜΨ (Remington' s Pharmaceutical Sciences) ,H 16 片反，Osol, Α. 'ΦΜ, Mack Publishing Co. ，1980。盡管優(yōu)選的施用途徑是口服，但是應理解，任何施用方式可適用于任何本發(fā)明組合物，包括通過多個途徑施用，包括不同活性劑的不同途徑。因此，也考慮吸入(鼻或頰吸入)施用以及陰道和直腸施用任何本發(fā)明組合物。也考慮髓內(nèi)、硬膜外、關節(jié)內(nèi)和胸膜內(nèi)施用任何本發(fā)明組合物。還考慮通過第一施用途徑施用本發(fā)明組合物、任選和至少一種其它抗微生物物質(zhì)，伴隨通過第二施用途徑分別、同時或相繼施用一種或多種其它活性劑、包括一種或多種其它抗微生物劑；例如口服施用本發(fā)明組合物，伴隨通過局部施用至少一種其它抗微生物劑。本發(fā)明的組合物也可被配制成劑型。本文可用的劑型可作為粉末、液體、片劑或膠囊口服施用。適合的劑型可包含其它所需的物質(zhì)，包括乳化劑、抗氧化劑、調(diào)味劑或著色劑， 或具有腸包衣。適合的腸包衣是已知的。包裹活性成分的腸包衣防止活性成分在胃中釋放但允許在劑型離開胃后釋放。本文可用的劑型可適用于即時釋放、延遲釋放、調(diào)節(jié)釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放或控制釋放活性組分。適合的制劑可包含其它所需的物質(zhì)，包括乳化劑、 抗氧化劑、調(diào)味劑或著色劑。膠囊可含有任何標準可藥用材料，例如明膠或纖維素?？筛鶕?jù)常規(guī)程序、通過壓制活性成分與固體載體和潤滑劑的混合物來配制片劑。固體載體的實例包括淀粉和糖、膨潤土?；钚猿煞忠部梢砸杂矚て蚰z囊的形式施用，包含粘合劑，例如乳糖或甘露醇、常規(guī)填充劑和壓片劑。藥物組合物也可經(jīng)由胃腸外途徑施用。胃腸外劑型的實例包括活性劑的水溶液、等滲壓鹽溶液或5%葡萄糖、或其它眾所周知的可藥用賦形劑。對本領域技術人員來說眾所周知的增溶劑可用作用于遞送抗微生物劑的藥用賦形劑。注射劑型可被配制成液體溶液或懸浮液。也可制備在注射之前適用于溶解或懸浮于液體中的固體形式。劑型也可被乳化。丙酮醛或含丙酮醛材料、和環(huán)糊精或含環(huán)糊精材料，以及當存在時的至少一種其它抗微生物物質(zhì)，可與載體例如水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等及其組合混合?？刹⑷氡┖铜h(huán)糊精制備緩釋制劑。緩釋制劑的適合例子包括含有丙酮醛和環(huán)糊精以及存在時的至少一種其它抗微生物劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì)。基質(zhì)可以是成形制品的形式，例如薄膜或微囊。緩釋基質(zhì)的實例包括聚酯、水凝膠(例如聚 (2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(參見US 3，773，919)、L-谷氨酸與L-谷氨酸乙酯的共聚物、非降解性乙烯-醋酸乙烯酯和可降解乳酸-乙醇酸共聚物例如 LUPR0NDEP0T (注射微球，由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成)。包含丙酮醛和環(huán)糊精以及存在時的至少一種其它抗微生物劑的局部制劑，可使用用于這些應用的已知載體制備成洗劑、霜劑、軟膏劑、糊劑或油膏(salves)。這些制劑可直接施用，例如直接涂敷到創(chuàng)傷上、噴霧到手術部位上等，或可間接涂敷，例如通過浸滲到繃帶或敷料中或噴霧到手術器械、敷料等上。本發(fā)明還涉及包含丙酮醛和環(huán)糊精、任選與至少一種其它抗微生物劑的胃腸外單位劑型。在各種實施方案中，至少一種其它抗微生物劑是抗生素，例如氨基糖苷類， 例如阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星(netilmicin)、鏈霉素、妥布霉素(tobramicin)或巴龍霉素(paromomycin)；安沙霉素(ansamycin),例如格爾德霉素，或除莠霉素(herbimycin)；碳頭孢烯(carbac印hem)，如氯拉卡比(Loracarbef)； 碳青霉烯(carbapenem),如厄他培南(ertapenem)、多利培南(doripenem)、亞胺培南 (imipenem)/西司他丁(cilastatin)或美羅培南(meropenem)；頭孢菌素類(第一代)， 例如頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢噻吩(cefalotin)或頭孢噻吩(cefalothin)、或頭孢氨芐(cefalexin)；頭孢菌素類(第二代)，例如頭孢克洛 (cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西丁(cefaxitin)、頭孢羅齊(cefprozil)或頭孢呋辛(cefuroxime)；頭孢菌素類(第三代)，例如頭孢克肟(cefixime)、頭孢地尼 (cefdinir)、頭孢托倉(cefditoren)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻月虧(cefotaxime) > 頭孢泊月虧(cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑月虧(ceftizoxime)或頭孢三嗪(ceftriaxone)；頭孢菌素類(第四代)，例如頭孢吡肟 (cefepime)；頭孢菌素類(第五代)，例如頭孢吡普(ceftobiprole)；糖肽類，例如替考拉寧(teicoplanin)或萬古霉素(vancomycin)；大環(huán)內(nèi)酯類，例如阿奇霉素、克拉霉素(clarithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、紅霉素(erythromycin)、羅紅霉素 (roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰禾丨J霉素(telithromycin)或大觀霉素(spectinomycin)；單酉先胺菌素(monobactams),例如氨曲南(aztreonam)；青霉素類， 例如阿莫西林、氨芐西林、阿洛西林(azlocillin)、羧芐西林、氯唑西林(cloxacillin)、 雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(meticillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、盤尼西林、哌拉西林(piperacillin)或替卡西林(ticarcillin)；多肽類，例如桿菌肽(bacitracin)、 粘菌素(colistin)或多粘菌素b ；喹諾酮類，例如環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星 (enoxacin)、加替沙星(gatif loxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星(lomef loxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)或氧氟沙星(ofloxacin)；磺胺類藥物，例如磺胺米隆(mafenide)、磺酰胺基柯衣汀(sulfonamidochrysoidine)(已棄用)、磺乙酰胺 (sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺亞氨基 (sulfanilimide)(已棄用)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、 甲氧節(jié)P定(trimethoprim)或甲氧節(jié)P定-磺胺甲P,惡唑(trimethoprim-sulfamethoxazole) (復方磺胺甲噁唑)(tmp-smx)；四環(huán)素類，例如地美環(huán)素(demeclocycline)、多西環(huán)素(doxycycline)> 米諾環(huán)素(minocycline)> 土霉素(oxytetracycline)>四環(huán)素(tetracycline)；其它抗微生物劑，例如胂凡鈉明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、克林霉素(clindamycin)> 林可霉素(Iincomycin)、乙胺丁 醇(ethambutol)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、呋喃唑酮 (furazolidone)、異煙胼(isoniazid)、利奈唑胺(Iinezolid)、甲硝唑(metronidazole)、 莫匹羅星(mupirocin)、呋口南妥因(nitrofurantoin)、平板霉素(platensimycin)、 吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普丁 / 達福普汀(quinupristin/dalfopristin)、 利福平(rifampin，US)、甲砜霉素(thiamphenicol)、替硝唑(tinidazole)、氨苯砜 (dapsone)、氯法齊明(clofazimine)；或環(huán)狀脂肽類，例如達托霉素(daptomycin)、甘氨酰環(huán)素(glycylcycline)，例如替加環(huán)素(tigecycline)，或噁唑烷酮類，例如利奈唑胺 (Iinezolid)。在其它實施方案中，至少一種其它抗微生物劑是抗真菌劑，例如多烯抗真菌劑，例如那他霉素(natamycin)、龜裂霉素(rimocidin)、非律平(filipin)、制霉菌素 (nystatin)、兩性霉素B(amphotericin B)、坎底辛(candicin)；咪唑類，例如咪康唑 (miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、 聯(lián)苯芐唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、異康唑(isoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑 (sulconazole)或噻康唑(tioconazole)；三唑類，例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑 (posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)、或特康唑(terconazole)；噻唑類,例如阿巴芬凈(abafungin)；烯丙基胺類，例如特比萘芬(terbinafine)、阿莫羅芬(amorolfine)、萘替芬(naftifine)或布替萘芬(butenafine)；棘白菌素類(echinocandins)，例如阿尼芬凈 (anidulafungin)、卡泊芬凈(caspofungin)或米卡芬凈(micafungin)；其它抗微生物劑， 例如苯甲酸、環(huán)吡酮(ciclopirox)、托萘酯(tolnaftate) W^一烯酸(undecylenic acid)、 氟胞啼唆(flucytosine)或 5_ 氟胞啼唆(5-fluorocytosine)、灰黃霉素(griseofulvin) > 鹵普羅近(haloprogin)和碳酸氫鈉；或替換物，例如蒜素(allicin)、茶樹油、香茅油 (citronella oil)、碘、檸檬草(lemon grass)、橄欖葉、橙油、玫瑰草油(palmarosa oil)、 廣藿香(patchouli)、檸檬香桃木(lemon myrtle)、苦楝油(neem seed oil)、椰子油、鋅或硒。可選地，該活性劑選自本文所述的那些的任何一種?？审w外或體內(nèi)評價根據(jù)本發(fā)明有用的組合物的效力。參見例如下面的實施例。簡言之，在一個實施方案中，可測試組合物例如抑制微生物體外生長的能力。對于體內(nèi)研究， 可將組合物施用或注射到動物(例如小鼠)，然后評價其對微生物集群、感染或微生物疾病或病癥的一種或多種癥狀的作用。同樣地，可以使用創(chuàng)傷愈合的體外模型或體內(nèi)評價組合物促進創(chuàng)傷愈合的能力?；诮Y果，可以確定適當?shù)膭┝糠秶?、頻率和施用途徑?？梢詥为毷褂没蚪M合一種或多種其它抗微生物劑或一種或多種其它治療劑使用本文所用的組合物?？刮⑸飫┗蚱渌委焺┛梢允腔虬称?、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、食品組分、飲料組分、飲食補充劑、營養(yǎng)產(chǎn)品、醫(yī)用食品、保健品、醫(yī)療裝置、醫(yī)療補給品、藥品或藥物。優(yōu)選抗微生物劑或其它治療劑有效減弱一種或多種微生物疾病或病癥或一種或多種微生物疾病或病癥的一種或多種癥狀，或以別的方式賦予向其施用所述劑的個體以益處。優(yōu)選的治療劑包括治療性食品物質(zhì)、免疫原性劑或免疫刺激劑、創(chuàng)傷愈合劑寸。應當理解，上文列出的其它抗微生物或治療劑(基于食品和藥物兩者)還可用于根據(jù)本發(fā)明的方法，其中它們單獨、同時或相繼與本文有用的組合物一起施用。應當理解，個體之間的所施用的組合物的劑量、施用周期和一般施用方案可不同， 取決于這樣的變量如個體癥狀的嚴重性、所治療病癥的類型、所選擇的施用方式以及個體的年齡、性別和/或一般健康。然而，通過常規(guī)示例的方式，每次施用或每天，施用約Img 至約5000mg/kg體重的本文有用的組合物，施用Img至約4000mg/kg體重的本文有用的組合物，施用Img至約3000mg/kg體重的本文有用的組合物，施用Img至約2000mg/kg體重的本文有用的組合物，施用Img至約1000mg/kg體重的本文有用的組合物，優(yōu)選約50至約 1000mg/kg，優(yōu)選每天。在一個實施方案中，施用約0. 05mg至約250mg每kg體重的本文有用的組合物。在各種實施方案中，每次施用或每天，施用足夠的組合物以遞送約0. OOlmg至約 5mg丙酮醛/kg體重、約0. OOlmg至約^ig丙酮醛/kg體重、約0. OOlmg至約!Bmg丙酮醛/ kg體重、約0. OOlmg至約ang丙酮醛/kg體重、約0. OOlmg至約Img丙酮醛/kg體重、約 0. OOlmg至約0. 5mg丙酮醛/kg體重、約0. OOlmg至約0. Img丙酮醛/kg體重、約0. OOlmg 至約0. 05mg丙酮醛/kg體重、約0. OOlmg至約0. Olmg丙酮醛/kg體重或約0. OOlmg至約 0. 005mg丙酮醛/kg體重。應理解，施用可包括單個劑量，例如單個日劑量，或施用多個分離的分劑量，視情況而定。應理解，本領域普通技術人員根據(jù)該技能和本公開，不需任何過多實驗，將能確定給定病狀的有效劑量方案(包括施用的劑量和時間)。本發(fā)明還涉及包含丙酮醛或含丙酮醛材料與環(huán)糊精的組合、主要由丙酮醛或含丙酮醛材料與環(huán)糊精的組合組成或由丙酮醛或含丙酮醛材料與環(huán)糊精的組合組成的膳食、保健或口服藥物組合物。優(yōu)選組合物主要由約0. 1至99wt%丙酮醛或含丙酮醛材料和約0. 1 至99wt%環(huán)糊精組成。更優(yōu)選，組合物主要由約0. 5至IOwt%丙酮醛或含丙酮醛材料和約 10至99wt%環(huán)糊精組成。最優(yōu)選，組合物主要由約丙酮醛和約20wt%環(huán)糊精組成。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物包含麥盧卡蜂蜜或麥盧卡蜂蜜部分。在一個實施方案中，組合物包含至少約 1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、 90、95或99%重量的麥盧卡蜂蜜或麥盧卡蜂蜜部分，且有用的范圍可選自這些值的任何一個(例如約1至約99%重量、約5至約99%重量、約10至約99%重量、約15至約99%重量、約20至約99%重量、約25至約99%重量、約30至約99%重量、約35至約99%重量、 約40至約99%重量、約45至約99%重量、約50至約99%重量、約55至約99%重量、約60 至約99%重量、約65至約99%重量、約70至約99%重量、約75至約99%重量、約80至約 99%重量、約85至約99%重量、約90至約99%重量或約95至約99%重量)。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物包含環(huán)糊精，優(yōu)選α-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精或 α-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精兩者。在一個實施方案中，組合物包含至少約1、5、10、15、20、25、 30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99%重量的環(huán)糊精，且有用的范圍可選自這些值的任何一個(例如約1至約99%重量、約5至約99%重量、約10至約99%重量、 約15至約99%重量、約20至約99%重量、約25至約99%重量、約30至約99%重量、約35至約99%重量、約40至約99%重量、約45至約99%重量、約50至約99%重量、約55至約 99%重量、約60至約99%重量、約65至約99%重量、約70至約99%重量、約75至約99% 重量、約80至約99%重量、約85至約99%重量、約90至約99%重量或約95至約99%重量)。當與其它抗微生物劑或治療劑組合使用時，本文有用的組合物和其它抗微生物劑或治療劑的施用可以是同時或相繼的。同時施用包括施用包含所有組分的單一劑型或大致同時施用分開劑型。相繼施用包括根據(jù)不同時間表施用，優(yōu)選以至于提供本文有用的組合物和其它治療劑的周期交錯。此外，考慮根據(jù)本發(fā)明的組合物可與在特定情況下可對個體有益的其它活性成分一起配制。例如可以使用靶向疾病過程的相同或不同方面的治療劑。因此，本發(fā)明的“包含抗微生物組合物的食品和飲料物”可用于普通食品和健康食品。由于本發(fā)明的抗微生物組合物保持麥盧卡蜂蜜的甜味，所以它們可以就此或以粉末樣蜂蜜的形式食用，或可以以與蜂蜜相同的方式被使用或消費，包括以鋪展物的形式食用，例如通過將它們敷在面包或餅干上或與酸奶酪混合，或可以用作防腐劑或腌泡汁 (marinade)，例如作為肉的防腐劑或腌泡汁。它們可用作蛋糕、餅干、小甜餅、巧克力、甜食和其它糖果的成分或原料，包括滴劑或口香糖。本發(fā)明的組合物可以加至水中作為飲料，可用作飲料的增甜劑例如奶、茶、咖啡、熱巧克力等，并且用作果汁飲料、運動飲料等的成分或原料。本發(fā)明的“包括抗微生物組合物的藥物”提供用于治療微生物疾病或病狀、包括皮膚感染如由金黃色葡萄球菌引起的皮膚感染的藥物以及用于預防或治療其它病狀例如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃癌以及由幽門螺旋桿菌引起的病狀的藥物的實例。本發(fā)明的示例性藥物可經(jīng)皮或口服施用，只要抗微生物組合物對人體安全。本發(fā)明的組合物可以是醫(yī)療裝置和醫(yī)療供給品或可并入到醫(yī)療裝置和醫(yī)療供給品之中或之上。本發(fā)明特別考慮、但是并不限于用于治療外部創(chuàng)傷、外科創(chuàng)傷等的醫(yī)療裝置或供給品，而是本領域技術人員將認識到許多應用。預期作為組織植入物的示例性醫(yī)療裝置包括例如但不限于短距離放射治療(brachytherapy sources)、栓塞材料、腫瘤床植入物 (tumor bed implant)、關節(jié)內(nèi)植入物、使膠粘最小化的材料等。示例性支架包括例如但不限于血管內(nèi)支架，包括例如囊膨脹式擴張支架和自膨脹式支架。囊膨脹式擴張支架可得自很多商業(yè)供應商，包括Cordi s。自膨脹式支架通常由形狀記憶合金組成并且可得自供應商， 例如hstent。在支架的情況下，囊膨脹式支架通常由不銹鋼框架組成，或在自膨脹式支架的情況下，可由鎳/鈦合金制成。示例性囊包括例如但不限于囊導管，包括充氣式和自充氣式囊導管。充氣式囊可以是不可分配的(non-dispensable)囊，通常由聚對苯二甲酸乙二酯組成，或它可以是彈性囊，通常由膠乳或硅酮橡膠組成。本發(fā)明的“包括抗微生物組合物的醫(yī)療供給品”提供用于醫(yī)療裝置或設施的殺菌劑和消毒劑的實例。示例性醫(yī)療供給品包括敷料、消毒劑、繃帶、灌洗液等。醫(yī)療裝置或供應品可通過普遍認可的方法涂敷或浸漬有本發(fā)明的組合物。用本發(fā)明組合物涂敷醫(yī)療裝置表面的一個示例性方法包括將表面與本發(fā)明組合物相接觸，以便使表面涂敷有特定本發(fā)明組合物。人工表面的涂敷可使用本領域技術人員眾所周知的標準方法來實現(xiàn)。例如用本發(fā)明組合物涂敷表面可通過單獨地或在裝置內(nèi)浸浴人工表面在包含本發(fā)明組合物的溶液中來實現(xiàn)?，F(xiàn)在將根據(jù)下述實施例來描述本發(fā)明的示例性抗微生物組合物以及用于制備此類組合物的方法。
實施例1.材料1)麥盧卡蜂蜜=Manuaka honey MG0 550 (Manuka Health New Zealand Ltd.)2)丙酮酸蜂蜜粉末(Manuka Health New Zealand Ltd.)3) α -環(huán)糊精CAVAMAX W6Food (CycloChem Co.，Ltd.)4) y-環(huán)糊精CAVAMAX W8Food (CycloChem Co.，Ltd.)2.抗微生物組合物的制備方法含有麥盧卡蜂蜜抗微生物組合物實施例1-抗微生物組合物A (包含α -環(huán)糊精的粉末組合物)以45. 0^^/55.0% wt的比率將麥盧卡蜂蜜與α -環(huán)糊精混合，然后制備成粉末。將60. Og麥盧卡蜂蜜和61. 3ga -環(huán)糊精加至IL燒杯中，向其中加入128. 7ml水， 將組合物以6000rpm勻化5分鐘。之后，加入水以使固體含量為20. 0% Wt0將所得懸液噴霧干燥(干燥氣體溫度160°C )以獲得抗微生物組合物A的粉末。實施例2-抗微生物組合物B (包含Y -環(huán)糊精的粉末組合物)以45. 0^^/55.0% wt的比率將麥盧卡蜂蜜與Y -環(huán)糊精混合，然后用與如上實施例1所述的抗微生物組合物A的制備方法相同的方法制備成粉末(即制備成抗微生物組合物B)。實施例3-抗微生物組合物溶液C (包含a -環(huán)糊精的溶液)將14. 5454g抗微生物組合物A和8. Og a -環(huán)糊精溶解于水中以達到IOOmL,從而生成抗微生物組合物溶液C?？刮⑸锝M合物溶液C (來自抗微生物組合物A)中的麥盧卡蜂蜜含量為6. 55 %
w/vo來自抗微生物組合物A的α環(huán)糊精為8.0% w/v，而單獨加入的α-環(huán)糊精為 8. 0% w/v0因此總α環(huán)糊精為16. 0% w/v。 實施例4-抗微生物組合物溶液D ( α環(huán)糊精-較高蜂蜜含量)將14. 5454g抗微生物組合物A和6. 54g麥盧卡蜂蜜溶解于水中以達到IOOmL,從而生成抗微生物組合物溶液D?？刮⑸锝M合物溶液D (來自抗微生物組合物A)中的α環(huán)糊精含量為8. 0%w/vo 將來自抗微生物組合物A的麥盧卡蜂蜜為6. 55% w/v，而單獨加入的麥盧卡蜂蜜為6. 55% w/v0總麥盧卡蜂蜜含量為13. 10% w/v0實施例5-抗微生物組合物溶液E將14. 29g麥盧卡蜂蜜和17. 4g a -環(huán)糊精溶解于水中以達到100ml，從而生成抗微生物組合物溶液E，其中麥盧卡蜂蜜與a -環(huán)糊精的比率為45%至55%重量。實施例6-抗微生物組合物溶液F
21
將14. 29g丙酮醛蜂蜜粉末與17. 4g α -環(huán)糊精溶解于水中以達到IOOmL,從而生成抗微生物組合物溶液F。麥盧卡蜂蜜含量為14. 29% w/v，α -環(huán)糊精含量為17. 4% w/v。實施例7-組合物A至F的抗微生物活性如上文實施例1至6所述制備組合物A至F。所用的試劑如下(1)心浸液肉湯(Eiken Chemical Co. ,Ltd.)。根據(jù)制造商指示制備Bacto 心浸液肉湯(牛心浸液(來自50(^)-10.(^，胰蛋白脈-10.(^，氯化鈉-5.(^/每升)。(2)甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌將MSSA菌株IF012732(由Kobe Gakuin University提供)在心浸液肉湯(50g牛心浸液、Ig蛋白胨(ρ印tone)和0. 5g氯化鈉每 100ml)中于37°C孵育約15小時，直至OD 600達到約0. 7。將該培養(yǎng)物稀釋25倍，用于測量。(3)使用實施例1至6的組合物A至F制備樣品將如實施例1和2中所示制備的抗微生物組合物A和B各自溶解于IOOmL水中以使?jié)舛葹樗?09% w/v (麥盧卡蜂蜜和α -環(huán)糊精的濃度分別為13. w/v和15. 9% w/v), 然后用0. 45 μ m濾器過濾滅菌。用水稀釋濾液O倍，4倍和8倍稀釋)。稀釋后，將各濾液以(1 1)的比率加至心浸液肉湯中。因此心浸液肉湯中麥盧卡蜂蜜和α-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精的終濃度如下2倍(1體積稀釋成2體積)稀釋麥盧卡蜂蜜(3. 27% w/v)、α-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精(4. 0% w/v)4倍(1體積稀釋成4體積)稀釋麥盧卡蜂蜜(1.64% w/v)、α-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精(2. 0% w/v)8倍(1體積稀釋成8體積)稀釋麥盧卡蜂蜜(0. 82 % w/v)、α -環(huán)糊精或γ -環(huán)糊精(1.0% w/v) O將抗微生物組合物A (實施例1)也溶解于水中以使?jié)舛葹?1. 75% w/v (麥盧卡蜂蜜和α -環(huán)糊精的濃度分別為7. 14% w/v和8. 7% w/v)，然后用0. 45 μ m濾器過濾滅菌。將濾液以(1 1)的比率加至心浸液肉湯中。將抗微生物組合物C、D和E(分別為實施例3至5)各自用0. 45 μ m濾器過濾滅菌。將各濾液以(1 1)的比率加至心浸液肉湯中。4)參比樣品(a.)麥盧卡蜂蜜水溶液通過用水溶解麥盧卡蜂蜜MG0550 (Cosana Co.，Ltd.)制備14. 29% w/v麥盧卡蜂蜜水溶液。(b.)環(huán)糊精水溶液通過用水溶解CAVAMAXC W6 Food或CAVAMAX W8 Food制備8% w/v環(huán)糊精水溶液。(c.)丙酮醛麥盧卡蜂蜜粉末水溶液
通過用水溶解丙酮醛麥盧卡蜂蜜粉末(Manuka Health Co.，Ltd.)制備14. 29% w/v麥盧卡蜂蜜粉末水溶液。將上述溶液a.至c.用0.45 μ m濾器過濾滅菌，將各濾液以(1 1)的比率加至心浸液肉湯中?？刮⑸锘钚缘臏y量將5g心浸液肉湯和IOOmL水加至200mL Erlenmeyer燒瓶中并在120°C的蒸壓器中滅菌20分鐘。向2ml經(jīng)滅菌的培養(yǎng)基中加入2ml如上所制備的樣品或參比樣品。加入 2ml蒸餾水代替麥盧卡蜂蜜水溶液作為對照。將50 μ L經(jīng)25倍稀釋的如上制備的菌株溶液加至各個試驗管中，然后在振搖下于 37°C孵育。在eiOnm測量光吸收，確定孵育時間和細菌計數(shù)的變化。結果如圖1所示，包含7. 14% w/v麥盧卡蜂蜜和8. 7% w/v α-環(huán)糊精的抗微生物組合物A以及包含3. 27% w/v麥盧卡蜂蜜和4. 0% w/v α -環(huán)糊精的組合物各自顯示出的抗微生物活性高于單獨麥盧卡蜂蜜或單獨α-環(huán)糊精的抗微生物活性。包含1. 64% w/v麥盧卡蜂蜜和2. 0% w/v α -環(huán)糊精的抗微生物組合物A以及包含0. 82% w/v麥盧卡蜂蜜和2. 0% w/v α -環(huán)糊精的組合物的最終麥盧卡蜂蜜濃度都比單獨麥盧卡蜂蜜的參比樣品低。盡管如此，其各自顯示出等效的抗微生物活性，與單獨麥盧卡蜂蜜的參比樣品相當。圖2顯示，包含7. 14% w/v麥盧卡蜂蜜和8. 7% w/v α -環(huán)糊精的抗菌組合物A的高抗微生物活性保持差不多100小時。圖2還顯示，包含3. 27% w/v麥盧卡蜂蜜和4. 0% w/v α -環(huán)糊精的抗微生物組合物A的抗微生物活性較麥盧卡蜂蜜保持更長的時間。 因此，圖1和2顯示，在相同的麥盧卡蜂蜜濃度時，抗微生物組合物A (含有麥盧卡蜂蜜和α-環(huán)糊精)顯示出的抗微生物活性比單獨麥盧卡蜂蜜高。在較低的麥盧卡蜂蜜濃度時，包含α-環(huán)糊精的那些組合物獲得與麥盧卡蜂蜜相當?shù)目刮⑸锘钚?。圖3顯示，被稀釋成包含3. 27% w/v麥盧卡蜂蜜和4. 0% w/v γ-環(huán)糊精的抗微生物組合物B顯示出的抗微生物活性比單獨麥盧卡蜂蜜高。圖3還顯示，在較低的麥盧卡蜂蜜濃度時，被稀釋成包含1.64% w/v麥盧卡蜂蜜和 2.0% w/v γ-環(huán)糊精或包含0. 82% w/v麥盧卡蜂蜜和2. 0% w/v γ -環(huán)糊精的抗微生物組合物B顯示出的抗微生物活性與麥盧卡蜂蜜參比樣品相當。由圖3的結果可知，包含麥盧卡蜂蜜和Y環(huán)糊精的抗微生物組合物B的抗微生物活性的增強取決于濃度。如圖4所示，其中麥盧卡蜂蜜和α環(huán)糊精以與抗微生物組合物A (麥盧卡蜂蜜 7. 14% w/v和α -環(huán)糊精8. 7% w/v)相同的濃度加入培養(yǎng)基中的抗微生物組合物溶液E 顯示出高抗微生物活性。然而，抗微生物組合物溶液E的抗微生物活性在超過觀小時后消失。這表明，預先被粉末化的抗微生物組合物A具有更持久的增強的抗微生物活性。而且，包含7. 14% w/v丙酮醛蜂蜜粉末和8. 7% w/v α -環(huán)糊精的抗微生物組合物溶液F顯示出具有高抗微生物活性，但是活性低于包含相同濃度的麥盧卡蜂蜜和α -環(huán)糊精的抗微生物組合物Α。
如圖5所示，包含7. 14% w/v麥盧卡蜂蜜和8.7% w/v α-環(huán)糊精的抗微生物組合物A的高抗微生物活性持續(xù)差不多60小時。此外，用與抗微生物組合物A類似的方法以及額外α環(huán)糊精制備的抗微生物組合物溶液C顯示出高抗微生物活性。而且，用與抗微生物組合物A類似的方法以及額外麥盧卡蜂蜜制備的抗微生物組合物溶液D也顯示出高抗微生物活性。工業(yè)應用含有丙酮醛或含丙酮醛材料的本發(fā)明抗微生物組合物能夠保持或增強存在的初始抗微生物活性，并且可用于多種期望抗微生物活性的應用，例如用于消費品、包括食品和飲料、醫(yī)療裝置、醫(yī)療供給品、藥物、功能性食品、藥物的材料或工業(yè)產(chǎn)品。制備此類組合物的方法、以及例如在治療微生物疾病或在促進創(chuàng)傷愈合中使用此類組合物的方法具有在醫(yī)療和工業(yè)領域中的用途。
權利要求
1.抗微生物組合物，其包含丙酮醛和環(huán)糊精。
2.根據(jù)權利要求1的抗微生物組合物，其中所述丙酮醛包含一種或多種含丙酮醛材料。
3.根據(jù)權利要求1或2的抗微生物組合物，其中所述含丙酮醛材料為麥盧卡蜂蜜。
4.根據(jù)權利要求3的抗微生物組合物，其中所述麥盧卡蜂蜜的丙酮醛濃度為大于約 30mg/kg、大于約 38mg/kg、大于約 40mg/kg、約 50mg/kg、約 60mg/kg、約 70mg/kg、約 80mg/ kg、約 90mg/kg、約 100mg/kg、約 150mg/kg、約 200mg/kg、約 250mg/kg、約 300mg/kg、約 350mg/kg、約 400mg/kg、約 450mg/kg、約 500mg/kg、約 550mg/kg、約 600mg/kg、約 650mg/kg、 約 700mg/kg、約 750mg/kg、約 800mg/kg、約 850mg/kg、約 900mg/kg、約 950mg/kg、大于約 1000mg/kg、大于約 1100mg/kg、大于約 1200mg/kg、大于約 1300mg/kg、大于約 1400mg/kg、大于約 1500mg/kg、大于約 1600mg/kg、大于約 1700mg/kg、大于約 1800mg/kg、大于約 1900mg/ kg 或約 2000mg/kg。
5.根據(jù)權利要求3或4的抗微生物組合物，其中所述麥盧卡蜂蜜的NPA等級大于10、 大于 15、大于 20、大于 25、26、27、28、29、30、大于 31、32、33、34 或大于 35。
6.根據(jù)權利要求1至5任一項的抗微生物組合物，其中所述環(huán)糊精為α-環(huán)糊精。
7.根據(jù)權利要求1至5任一項的抗微生物組合物，其中所述環(huán)糊精為Y-環(huán)糊精。
8.根據(jù)權利要求1至5任一項的抗微生物組合物，其中所述環(huán)糊精為α-環(huán)糊精和 Y-環(huán)糊精的組合。
9.根據(jù)權利要求1至8任一項的抗微生物組合物，其中所述麥盧卡蜂蜜含量在約10.0 至約99. 0% wt的范圍內(nèi)。
10.根據(jù)權利要求1至9任一項的抗微生物組合物，其中所述抗微生物組合物的丙酮醛含量在約0. 003% Wt至約0. 15% Wt的范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權利要求1至10任一項的抗微生物組合物，其中所述組合物為消費品。
12.根據(jù)權利要求1至11任一項的抗微生物組合物，其中所述組合物為食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、飲食補充劑、營養(yǎng)產(chǎn)品、醫(yī)用食品、醫(yī)療裝置、醫(yī)療補給品、保健品、 藥品或藥物。
13.根據(jù)權利要求12的抗微生物組合物，其中所述組合物為藥物組合物。
14.根據(jù)權利要求13的抗微生物組合物，其中所述組合物被配制用于口服、局部或胃腸外施用。
15.根據(jù)權利要求1至11任一項的抗微生物組合物，其中所述組合物為工業(yè)產(chǎn)品。
16.根據(jù)權利要求1至15任一項的抗微生物組合物，其中所述組合物包含一種或多種其它抗微生物劑。
17.制備包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物的方法，所述方法包括將丙酮醛或含丙酮醛材料或丙酮醛和含丙酮醛材料兩者與環(huán)糊精或含環(huán)糊精材料或環(huán)糊精和含環(huán)糊精材料兩者混合ο
18.根據(jù)權利要求17的方法，其中所述混合是粉末化的含丙酮醛材料與環(huán)糊精或含環(huán)糊精材料的混合。
19.根據(jù)權利要求18的方法，其中所述混合是粉末化的麥盧卡蜂蜜與環(huán)糊精的混合。
20.根據(jù)權利要求19的方法，其中所述方法包括在粉末化之前或期間干燥麥盧卡蜂蜜的預備性步驟。
21.根據(jù)權利要求17至20任一項的方法，其中所述方法包括干燥所述混合物的額外步馬聚ο
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中所述方法包括將經(jīng)干燥的混合物粉末化的額外步馬聚ο
23.治療或預防微生物疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要其的個體施用包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物。
24.根據(jù)權利要求23的方法，其中所述組合物是如權利要求1至16任一項所述的組合物。
25.促進創(chuàng)傷愈合的方法，所述方法包括向需要其的個體施用包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物。
26.根據(jù)權利要求25的方法，其中所述組合物是如權利要求1至16任一項所述的組合物。
27.根據(jù)權利要求25或沈的方法，其中所述組合物被直接涂敷至創(chuàng)傷。
28.根據(jù)權利要求25或26的方法，其中所述組合物被間接涂敷至創(chuàng)傷，包括通過涂敷至繃帶、敷料、溶液或手術器械。
29.用于控制一種或多種微生物的方法，所述方法包括將一種或多種微生物與包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物相接觸。
30.根據(jù)權利要求四的方法，其中所述組合物是如權利要求1至16任一項所述的組合物。
31.丙酮醛和環(huán)糊精在制備適合用于治療微生物疾病或病癥的藥劑中的用途。
32.丙酮醛和環(huán)糊精在制備適合用于在需要其的個體中促進創(chuàng)傷愈合的藥劑中的用途。
33.丙酮醛或含丙酮醛材料和環(huán)糊精的混合物的根據(jù)權利要求32的用途。
34.用于治療微生物疾病或病癥、包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物。
35.用于在需要其的個體中促進創(chuàng)傷愈合、包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物。
36.用于控制微生物感染、包含丙酮醛和環(huán)糊精的組合物。
37.用于治療微生物疾病或病癥、包含麥盧卡蜂蜜和環(huán)糊精的組合物。
38.用于在需要其的個體中促進創(chuàng)傷愈合、包含麥盧卡蜂蜜和環(huán)糊精的組合物。
39.用于控制微生物感染、包含麥盧卡蜂蜜和環(huán)糊精的組合物。
40.抗微生物組合物，其包含麥盧卡蜂蜜和環(huán)糊精。
全文摘要
本發(fā)明提供了抗微生物組合物，包含丙酮醛和含丙酮醛材料(如麥盧卡蜂蜜)。通過將丙酮醛或含丙酮醛材料與環(huán)糊精混合，保持和/或增強丙酮醛或含丙酮醛材料的抗微生物活性。還提供了制備此類組合物、包括粉末組合物的方法以及使用此類組合物的方法。
文檔編號A61K35/64GK102245190SQ200980149737
公開日2011年11月16日 申請日期2009年10月12日 優(yōu)先權日2008年10月14日
發(fā)明者中田大介, 城文子, 寺尾啟二 申請人:蜜鈕康新西蘭有限公司