專利名稱：：含針狀活性物質(zhì)的擠出物的制作方法含針狀活性物質(zhì)的擠出物本發(fā)明涉及包含至少一種針狀藥物活性物質(zhì)的擠出物，其中針狀藥物活性物質(zhì)的粒度與股線直徑之比為至少1:15，和這些擠出物用于制造藥物的用途。掩蔽苦的藥物的味道對于提高人類藥物的順應(yīng)性，至少對于兒科制劑，以及在獸藥中而言是重要的。味道掩蔽的最簡單類型是加入香料，這在非?？嗪头浅Ｋ艿奈镔|(zhì)的情況下可能是有問題的(Bienz，1996)。還描述了通過用疏水性載體將活性物質(zhì)加工成顆粒的味道掩蔽(Kalbe和Hopkins，1998)。另一種可能性是包覆藥物形式。用于此的材料的例子是EudragitE(Cerea等人，2004;Lovrecich等人，1996;Ohta和Buckton,2004;Petereit和Weisbrod,1999)、蟲膠(Pearnchob等人，2003b;Pearnchob等人，2003a)和纖維素衍生物(Al-Omran等人，2002;Li等人，2002;Shirai等人，1993)。EudragitE的缺點(diǎn)是味道掩蔽基于陽離子助劑與陰離子活性物質(zhì)之間的離子相互作用。蟲膠的缺點(diǎn)是其是天然聚合物，其的組成可能變化。除此之外，包覆藥物形式是額外的成本和時間密集的工序。另外，描述了喹諾酮(Chinolon-)-或二氮雜萘酮-羧酸(Naphthyridoncarbonsaure)于不溶的蟲膠基質(zhì)中的固體分散體(Cabrera,2002)。離子交換樹脂和包合配合物也用于味道掩蔽。離子交換樹脂的可用性受到藥物必須具有離子性能的限制(Oiun和Choi,2004;Lu等人，1991；Prompruk等人，2005)。包合配合物只能裝載少量藥物(Sohi等人，2004)。脂質(zhì)基料(Lipidgrimdlage)也可用于味道掩蔽。描述了基于硬脂的還包含卵磷脂和用于味道掩蔽的甜味劑的單片藥物形式(Suzuki等人，2003;Suzuki等人，2004)。這里的缺點(diǎn)是在制備過程期間，脂質(zhì)必須完全熔融，這可能導(dǎo)致物理不穩(wěn)定性。此外，硬脂、二硬脂酸甘油酯和硬脂酸用作冷擠出中的親脂性粘合劑，這里還必須使用EudragitE作為包衣以實(shí)現(xiàn)味道掩蔽(Breitkreutz等人，2003)。還描述了脂肪在低于它們的熔點(diǎn)擠出用于制備藥物，盡管不用于味道掩蔽的目的(Reitz和Kleinebudde，2007;Windbergs等人，2008)。通過將活性物質(zhì)與高級脂肪酸和任選的其它添加劑混合，加熱并且在冷卻后制?；蚍鬯?，得到具有喹諾酮類型的促旋酶抑制劑的味道掩蔽制劑(Ahrens等人，1998)。此外，制備了以賭為基料的粒料(Adeyeye和Price,1991;Adeyeye和Price,1994;Zhou等人，1996;^lou等人，1998)。研究表明活性物質(zhì)的釋放取決于使用的蠟的熔點(diǎn)和其在粒料中的濃度。蠟的熔點(diǎn)和含量越高，釋放越慢。味道掩蔽的另一種可能性由Kim和Choi(2004)描述，其制備了可可脂或硬脂和活性物質(zhì)的核，并且其配備有藻酸鈉或角叉菜膠的包衣。然而在該過程中脂肪完全熔融，這出于穩(wěn)定性因素而言是不利的，此外用于包衣的生產(chǎn)步驟是額外的工序。另外，描述了Compritof888ATO作為形成基質(zhì)的組分。粒料由熔融的Compritof、活性物質(zhì)和多糖包衣組成(Mirghani等人，2000)。在另一種研究中，由粉末混合物或者粉碎的固體分散體直接壓制基質(zhì)片劑。得自粉碎的固體分散體的片劑展現(xiàn)出更好的味道掩蔽，然而為了制備這些，Compritof必須完全熔融(Li等人，2006)。Barthelemy使用Compritof包衣茶堿粒料和顆粒。這里，脂肪也完全熔融(Barthelemy等人，1999)。3使用磷脂給出了掩蔽苦味，但不掩蔽其它味道類型的另一種可能性(Katsuragi等人，1997;Takagi等人，2001)。另外，加入磷脂影響了脂質(zhì)的結(jié)晶，這可能導(dǎo)致不穩(wěn)定(Schubert,2005)。通過使小的添加劑顆粒沉積在較大的活性物質(zhì)顆粒上可以使粉末味道掩蔽(Barra等人，1999)。還描述了其中通過擠出引入活性物質(zhì)的動物飼料(Huber等人，200。通過基礎(chǔ)藥物和甲基丙烯酸酯聚合物的熔體擠出，Petereit等人獲得了味道掩蔽的擠出物，然后將其粉碎成顆?；蚍勰?Petereit等人，200，并且通過兩種組分與中至長鏈脂肪酸以熔體混合得到快速分解的藥物形式。固化后，將產(chǎn)品磨碎并且嵌入水溶性基質(zhì)(Petereit等人，2004)。研究了包含于山箭酸酯脂質(zhì)基質(zhì)和疏水性稀釋劑中的活性物質(zhì)的具有控制釋放的藥物(Nabil等人，1998)。Thombre描述了具有味道掩蔽添加劑的多粒形式的寵物用制劑(Thombre,2004)。在懸而未決的申請“具有改進(jìn)的味道掩蔽的擠出物(ExtrudatemitverbesserterGeschmacksmaskierung)”(德國專利申請文件No.102007026550.8，還參見相應(yīng)的PCT申請No.PCT/EP2008/004218)中，描述了具有0.5mm和更低的股線直徑的可藥用擠出物。這些擠出物適用于藥物的味道掩蔽。然而，在包含針狀活性物質(zhì)的混合物的擠出中，出現(xiàn)不可預(yù)期的困難如果使用的藥物的晶體形式是針狀的，則即使當(dāng)針的長度顯著小于股線直徑時也不能進(jìn)行穩(wěn)定并且可重現(xiàn)的制備方法。原則上，伴隨著針狀藥物的加工困難在其它生產(chǎn)技術(shù)的情況下是公知的。在各種研究中表明粉末和所得片劑的性質(zhì)取決于使用的物質(zhì)的顆粒形式(Alderborn和Nystr5m,1982;Wong和Pilpel，1990)。例如，與其它結(jié)晶形式相比，針狀外形的撲熱息痛非常難于壓制成片劑，其表現(xiàn)出蓋狀的片劑和差的粉末流動性(Wang&a^ng，1995)。在針狀晶體形式中，布洛芬也表現(xiàn)出非常差的流動性、內(nèi)聚性和附著力性能，需要高能量輸入用于壓實(shí)和成片，并且所得的片劑力學(xué)不穩(wěn)定。通過凝聚或重結(jié)晶成等軸的晶體形式，可以顯著改進(jìn)布洛芬的制片性能(Jbilou等人，1999；Rasenack和Milller，2002)。然而，就擠出法而言，從玻璃加工中已知針狀顆粒本身在擠出方向上排列。在該情形下，希望對齊，以在制造的玻璃中實(shí)現(xiàn)各向異性(Moisescu等人，1999)。與等軸顆粒相比，在熔體擠出期間軟化的玻璃物質(zhì)的粘度顯著更高，如果其包含針狀顆粒的話Wue等人，1999)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將預(yù)期到只要粒度比股線直徑小顯著的倍數(shù)(例如5)則沒有問題，特別地因為其可以假定顆粒本身對于擠出將有利地平行排列。然而令人驚奇地，在包含針狀活性物質(zhì)的混合物擠出中出現(xiàn)問題在噴嘴板之前制備工藝中的問題以堵塞的形式表現(xiàn)出來，以致于噴嘴孔堵塞并且因此擠出機(jī)噴嘴板之前的壓力升高。除此之外，粉末混合物流動差，以致于幾乎不可能在高加工速度下保持恒定配料速率。為了得到用于針狀活性物質(zhì)的令人滿意的擠出方法，各種解決措施是可能的配方的改進(jìn)，例如脂質(zhì)基料的改變、加入另外的助劑或者用各種活性物質(zhì)載量實(shí)驗沒有產(chǎn)生足夠的改進(jìn)。此外，在工藝方向上可以使用噴嘴通道逐步增寬的噴嘴板，然而在本情形中在一些情形下這導(dǎo)致工藝均勻性退化。即使通過在鉆孔中具有尤其光滑表面的噴嘴板擠出，也不會導(dǎo)致顯著的變化。作為進(jìn)一步的裝置變性方案，可以使用不同的螺桿結(jié)構(gòu)，但這也不會導(dǎo)致任何改進(jìn)。另外，工藝參數(shù)溫度、配料速率和螺桿轉(zhuǎn)數(shù)可以改變。在比使用的脂質(zhì)的熔程低20°C直到熔程內(nèi)的擠出溫度是可能的。在過低的溫度下，噴嘴立即堵塞并且壓力非常迅速地升高，而在過高的溫度下脂質(zhì)完全熔融并且作為軟的糊劑離開噴嘴。然而，發(fā)現(xiàn)用更大的噴嘴直徑實(shí)現(xiàn)了某些改進(jìn)。由于其它改進(jìn)沒有一個決定性地改進(jìn)了該方法，因此將活性物質(zhì)粉末研磨(例如在空氣噴射研磨機(jī)中)；通過研磨粉碎針狀晶體結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)在足夠小的粒度下可以沒有任何問題地制備擠出物。具有研磨得足夠細(xì)的活性物質(zhì)的擠出工藝通常在恒壓下，甚至伴隨著高藥物載量(例如50%或甚至高達(dá)80%)和例如0.3mm或者甚至僅0.2mm的噴嘴直徑而均勻并且可重現(xiàn)地進(jìn)行。本發(fā)明因此涉及包含至少一種針狀藥物活性物質(zhì)的擠出物，特征在于針狀藥物活性物質(zhì)的粒度與股線直徑之比為至少1:15?！ど鲜鰯D出物用于制造藥物的用途。針狀藥物活性物質(zhì)的粒度與股線直徑之比通常為至少1:15，優(yōu)選至少1:20，特別優(yōu)選至少1:25，十分特別優(yōu)選至少1:50，特別地至少1:100。在有疑問的情況下，粒度在此應(yīng)該被理解為是指通過激光衍射法測量的d(0.9)值。在本發(fā)明的意義上，d(0.9)被理解為是指其中所有顆粒的90%具有小于或等于該值的尺寸(直徑)的體積-基粒度分布(偶爾術(shù)語d(90)或d(v，90)也用于此，后者為了使得清楚其是體積-基粒度分布)。術(shù)語d(0.5)、(！(0.1)等應(yīng)該相應(yīng)地理解。這里所述的粒度通過激光衍射法用Malvern公司的儀器Mastersizer2000(分散裝置Hydro2000G)和Fraunhoferbeugung評價模式測量，因為活性物質(zhì)顆粒的折射率是未知的。為此，伴隨著攪拌將合適量的樣品溶液與2_3ml分散介質(zhì)(例如對于吡喹酮(Praziquantel)而言為0.1%含水二辛基磺基琥珀酸鈉溶液，或者對于美沙拉嗪(Mesalazin)而言為乙醇)預(yù)先分散。然后伴隨著攪拌(300轉(zhuǎn)每分)和循環(huán)泵抽送(900轉(zhuǎn)每分)將分散液送入儀器的分散裝置并且進(jìn)行測量。評價軟件將粒度作為d(0.9)值(或者d(0.5)值等)給出。在普通溶劑中過于容易溶解的活性物質(zhì)顆粒(例如咖啡因)借助于空氣流動在0.5巴氣壓下用合適的裝置(例如kirocco2000干燥粉末進(jìn)料機(jī))干燥分散。根據(jù)本發(fā)明的擠出物的股線直徑優(yōu)選為至多0.5mm，特別優(yōu)選至多0.3mm。通常，可以使用超過0.1mm，優(yōu)選超過0.2mm的直徑的擠出物。在非圓柱形擠出物情況下，最大邊長或橢圓長度為至多0.5mm，優(yōu)選至多0.3mm。擠出物包含由可熱塑性變形材料或者幾種可熱塑性變形材料和任選的另外的藥學(xué)可接受的助劑和添加劑的混合物制成的適合于擠出的基料?；嫌煽蔁崴苄宰冃尾牧辖M成，所述材料例如為聚合物，例如聚丙烯酸酯或纖維素衍生物，脂質(zhì)例如?；视王ィ砻婊钚詣?，例如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸鈉，聚乙二醇例如聚乙二醇6000，糖或糖醇，例如甘露醇或木糖醇。優(yōu)選使用脂質(zhì)基料。作為脂質(zhì)基料，例如脂肪基料，特別是甘油酯是合適的，并且這些優(yōu)選為與C12-Cm脂肪酸的酯。作為甘油酯，可以提及甘油二酯，例如二山Il酸甘油酯，甘油三酯，例如三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯，和甘油單、二和三酯的混合物，例如棕櫚硬脂酸甘油酯。也可以提及基于椰子油、棕櫚油和/或棕櫚仁油的甘油三酯(例如可在名稱Witocane下商購獲得的硬脂)。也可使用檸檬酸和/或乳酸的甘油單或二酯。另外，可以提及蠟，特別是具有30-60個碳原子的那些，例如棕櫚酸十六烷基酯。這些脂質(zhì)例如可在名稱I^recirol、Comprito1和Dynasan下商購獲得。得自甘油二酯系列的特別優(yōu)選的例子是二山箭酸甘油酯(例如Compritol888ΑΤ0，其主要包含二山箭酸甘油酯以及單山警酸甘油酯和三山著酸甘油酯)。得自甘油三酯系列的特別優(yōu)選的例子是三肉豆蔻酸甘油酯(例如Dynasan114)、三棕櫚酸甘油酯(例如Dynasan116)和三硬脂酸甘油酯(例如Dynasan118)。優(yōu)選地，脂肪基料為粉末形式。許多脂質(zhì)是多形態(tài)的并且可以在一些情況下在溫度和壓力改變的情形下形成亞穩(wěn)定形式。當(dāng)在一些情形下儲存時，可能出現(xiàn)變體的轉(zhuǎn)化并且形成更穩(wěn)定的變體。根據(jù)文獻(xiàn)中的描述[Reitz和Kleinebudde，2007;Windbergs等人，2008]，甘油三酯(例如已知為Dynasan)，特別是三肉豆蔻酸甘油酯(Dynasan114)或者還有三棕櫚酸甘油酯(例如Dynasan116)或三硬脂酸甘油酯(例如Dynasan118)相對于這些變化而言相對穩(wěn)定，并且因此特別適合作為藥物用的脂質(zhì)基料。特別地，用作脂肪基料的物質(zhì)通常作為例如甘油單、二和/或三酯的混合物出售。相對于這些混合物，基本僅由一種組分組成的一致脂肪基料是優(yōu)選的。用這些助劑制備的制劑特征在于好的儲存穩(wěn)定性。使用的基料(由可熱塑性變形材料制成)的量取決于擠出物中包含的其它內(nèi)容物的量。通常使用15-99%[m/m]，優(yōu)選20—99%[m/m]，特別優(yōu)選25—80%[m/m]，十分特別優(yōu)選30—70%[m/m]。使用的基料，特別是脂質(zhì)基料，通常具有其的下限通常為至少50°C，優(yōu)選至少60°C的熔程。任選地，根據(jù)本發(fā)明的擠出物可以包含一種或多種另外的助劑和添加劑。作為這些可考慮流動調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選濃度為0.2-2%[m/m]的膠體二氧化硅，潤滑劑，優(yōu)選濃度為0.2-5%[m/m]的硬脂酸鎂或二山舊酸鈣，表面活性劑，優(yōu)選濃度為0.5一10%[m/m]的卵磷脂。另外，可以使用抗氧化劑，并且例如丁基羥基茴香醚(BHA)或丁基羥基甲苯(BHT)是合適的，其以通常的量，通常為0.01-0.5%[m/m]，優(yōu)選0.05一0.2%[m/m]使用?；钚晕镔|(zhì)的釋放可以例如通過加入所謂的成孔劑控制。這些的例子是糖，特別是乳糖，多元醇，特別是甘露醇或聚乙二醇(PEG)，優(yōu)選PEG1500一10000，特別優(yōu)選PEG1500一6000，例如PEG1500(Macrogol1500)。成孔劑以5—40%[m/m]的濃度，優(yōu)選以5—20%[m/m]的濃度使用。影響活性物質(zhì)釋放的另一種可能性是加入分解助劑。另外，可以使用所謂的超崩解劑例如交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或者交聯(lián)羧甲基淀粉鈉。超崩解劑以1一15%[m/m]的濃度，優(yōu)選以3—10%[m/m]的濃度使用。備選地，可以使用可溶于酸和/或放出二氧化碳的物質(zhì)，例如碳酸鎂或碳酸鈣。放出二氧化碳的物質(zhì)以5—15%[m/m]的濃度，優(yōu)選以5—10%[m/m]的濃度使用。另外，根據(jù)本發(fā)明的擠出物可以包含抗靜電劑。如果靜電荷影響擠出，則特別推薦此。靜電荷可能導(dǎo)致噴嘴孔堵塞，這可以通過加入抗靜電劑阻止。作為抗靜電劑，可以優(yōu)選使用PEG，特別考慮PEG1500—6000。PEG應(yīng)該優(yōu)選為粉末形式并且在擠出期間熔融，以發(fā)揮抗靜電效果。因此在加入PEG作為抗靜電劑情況下，PEG的熔融溫度應(yīng)該足夠低，使得在擠出中PEG熔融但使用的脂肪基料不熔融。在實(shí)踐中，靜電荷不會在所有基料中都出現(xiàn)。在含下列脂肪酸的甘油脂肪酸三酯情況下例如三肉豆蔻酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯或者三硬脂酸甘油酯，尤其觀察到它們。因此在使用這些基料情況下，推薦將抗靜電劑加入待擠出的混合物以確保沒有問題地擠出?？轨o電劑以至少5%[m/m]，優(yōu)選至少10%[m/m]的濃度使用。通常使用不超過30%[m/m]。作為藥物活性物質(zhì)，可以使用藥品活性物質(zhì)，并且特別是其的討厭味道必須掩蔽的那些。根據(jù)本發(fā)明，使用針狀的活性物質(zhì)。通常，這些是針狀晶體。這里，“針”或“針狀”應(yīng)該被理解為是指其的長度顯著大于它們的直徑，其中長/徑比至少大于3:1，優(yōu)選大于5:1，特別優(yōu)選大于10:1，十分特別優(yōu)選大于20:1的顆粒。由于針通常不是圓形，因此在有疑問的情況下，“直徑”應(yīng)該被理解為是指與長度垂直的最大尺寸。對針狀活性物質(zhì)的選擇原則上沒有大的限制，因為不必使活性物質(zhì)熔融。由于擠出物的味道掩蔽作用，因此它們優(yōu)選適用于討厭的-例如苦味-味道的活性物質(zhì)。活性物質(zhì)可以例如屬于以下類抗生素，抗寄生原生動物的藥物，驅(qū)腸蟲劑，新陳代謝刺激劑和炎癥抑制物質(zhì)。當(dāng)然，術(shù)語活性物質(zhì)還包括針狀的鹽和溶劑合物。作為活性物質(zhì)的具體例子，可以提及美沙拉嗪。美沙拉嗪是一種炎癥抑制藥物，其被使用抵抗慢性炎性腸疾病。其非常難溶于水中，具有280°C熔點(diǎn)和針狀晶體形式。另一個例子是結(jié)晶咖啡因。作為針狀活性物質(zhì)的優(yōu)選具體例子，可以提及吡喹酮，一種長期已知的相對于絳蟲和血吸蟲活性的驅(qū)蟲劑。其難溶于水中，并且具有139°C熔點(diǎn)和針狀晶體形式。通常使用在針盤磨機(jī)中研磨的通過激光衍射法測量具有作為d(0.9)表示的25Mm粒度(圖1)的等級。通過嵌入親脂性基質(zhì)，取決于使用的活性物質(zhì)的性質(zhì)，可以實(shí)現(xiàn)延遲釋放和因此延緩效應(yīng)。在擠出物中使用的活性物質(zhì)的量取決于效力強(qiáng)度和所希望的用量。發(fā)現(xiàn)甚至可以制得具有至多80%[m/m]，優(yōu)選至多70%[m/m]，特別優(yōu)選至多60%[m/m]的高活性物質(zhì)濃度的擠出物。通常的濃度范圍的例子是1一80%[m/m]，優(yōu)選5—70%[m/m]并且特別優(yōu)選30—60%[m/m]。根據(jù)本發(fā)明的擠出物通過使起始材料(藥物活性物質(zhì)、基料和任選的助劑和添加劑)混合并且然后擠出制備。擠出優(yōu)選在不導(dǎo)致可熱塑性變形材料完全熔融的溫度下，并且實(shí)際上通常在室溫，優(yōu)選40°C至低于可熱塑性變形材料的熔程的溫度進(jìn)行。在實(shí)踐中，這通?；趯τ谒龌纤枋龅娜鄢獭Ｍǔ?，擠出溫度設(shè)置為不比基料，特別是脂肪基料的熔程下限低20°C，優(yōu)選15°C，特別優(yōu)選10°C。通常，擠出溫度設(shè)置為不高于基質(zhì)的熔程下限，優(yōu)選低1°C，更優(yōu)選低5°C。目的是避免擠出軟糊劑。擠出工藝應(yīng)該在盡可能恒定的材料溫度下進(jìn)行。為了該目的，可加熱的螺桿擠出機(jī)，特別是雙螺桿擠出機(jī)尤其合適。擠出的股線優(yōu)選具有圓形橫截面和如上所述的直徑。擠出的股線可以在擠出時用刀直接粉碎或者在單獨(dú)步驟中在通常的研磨機(jī)，例如在離心分離研磨機(jī)中通過輕微研磨而粉碎。得到的產(chǎn)品的粒度取決于使用的噴嘴的直徑，并且磨碎的股線具有至多對應(yīng)于股線直徑的三倍的長度。典型的粒度例如為300-500Mm或者在較小的噴嘴直徑的情形下，還為200—500Mm。根據(jù)一個優(yōu)選實(shí)施方案，也可以將磨碎的產(chǎn)品篩分。以該方式，可以除去細(xì)級分。這里偶爾使用的描述一擠出物在低于它們的熔點(diǎn)擠出，應(yīng)該理解為是指如上所述，擠出物在使用的熱塑性基料仍然沒有完全熔融的溫度下擠出。通常，其它組分例如活性物質(zhì)具有較高的熔點(diǎn)。這類擠出物適用于討厭的味道組分的味道掩蔽。輕微研磨后，任選地，可以將根據(jù)本發(fā)明的擠出物進(jìn)一步加工成合適的藥物形式。任選地，需要加入另外的助劑用于進(jìn)一步加工。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的藥物形式是片劑，如果需要其可以具有適合于所希望的用途的形狀?？煽紤]的其它藥物形式是糊劑、懸浮液、藥囊、膠囊等。本發(fā)明的擠出物或藥物通常適用于人類和動物。它們優(yōu)選地應(yīng)用在動物飼養(yǎng)和動物育種中用于有用動物(Nutztier)、育種動物(^ichttier)、動物園動物、實(shí)驗室動物、實(shí)驗動物和陪伴動物，特別是哺乳動物。所述有用動物和育種動物包括哺乳動物，比如例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、扁角鹿、馴鹿、毛皮動物比如例如貂、灰鼠、浣熊和鳥類比如例如雞、鵝、火雞、鴨、鴿子和鴕鳥。優(yōu)選的有用動物的實(shí)例為牛、綿羊、豬和雞。所述實(shí)驗室動物和實(shí)驗動物包括狗、貓、兔子和嚙齒目動物比如小鼠、大鼠、豚鼠和金倉鼠。陪伴動物包括家養(yǎng)和動物園飼養(yǎng)的狗、貓、馬、兔子、嚙齒目動物比如金倉鼠、豚鼠、小鼠，以及爬行動物、兩棲動物和鳥類。擠出物通常直接或者以合適制劑(藥物形式)的形式在腸內(nèi)，特別是口服給藥。腸內(nèi)使用例如以顆粒、片劑、膠囊、糊劑、懸浮液或含藥的飼料的形式口服進(jìn)行?？诜o藥的一種可能性是所謂的追肥(Topdressing)，其是置于飼料上并且與飼料一起攝取的粉末、顆粒或者糊劑。合適的制劑是固體制劑例如顆粒、粒料、片劑、丸藥和含活性物質(zhì)的成型體。為了制備固體制劑，將磨碎的擠出物與合適的載體，任選地加入助劑混合，并且制成所希望的形式。作為載體，可以提及所有生理相容的固體惰性物質(zhì)。使用無機(jī)和有機(jī)物質(zhì)作為所述固體惰性物質(zhì)。無機(jī)物質(zhì)的例子是食鹽，碳酸鹽例如碳酸鈉，碳酸氫鹽，氧化鋁，硅石(Kiesels^iure)，礬土，沉淀或膠體二氧化硅和磷酸鹽。有機(jī)物質(zhì)的例子是糖、纖維素、食品和飼料，例如奶粉、動物食物、谷粉和谷物，以及淀粉。助劑是防腐劑、抗氧化劑和著色劑。合適的助劑和所需的加入量是本領(lǐng)域技術(shù)人員原則上已知的。作為防腐劑，可以提及例如山梨酸。作為抗氧化劑，例如丁基羥基茴香醚(BHA)或丁基羥基甲苯(BHT)是合適的。可能的著色劑是適用于藥物目的的有機(jī)和無機(jī)染料或者顏料，例如氧化鐵。另一些合適的助劑是潤滑劑和脫模劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤土，分解促進(jìn)物質(zhì)例如淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑例如淀粉、明膠或線型聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合劑例如微晶纖維素。作為另外的添加劑，可以使用油，例如植物油(例如橄欖油、大豆油、葵花油)或者8動物來源的油，例如魚油。通常的量為0.5-20%[m/m]，優(yōu)選0.5一10%[m/m]，特別優(yōu)選1-2%[m/m]。懸浮液可以口服給藥。它們通過使磨碎的擠出物懸浮于載液中，如果需要加入其它助劑例如潤濕劑、著色劑、促進(jìn)吸收物質(zhì)、防腐劑、抗氧化劑或光穩(wěn)定劑而制備?？赡艿妮d液是所述擠出物不溶于其中的均相溶劑或溶劑混合物。舉例來說，可以提及生理相容的溶劑，例如水，醇例如乙醇、丁醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，和它們的混合物。作為潤濕劑(分散劑)，可以使用表面活性劑。舉例來說，可以提及非離子表面活性劑，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化單油酸山梨聚糖酯、單硬脂酸山梨聚糖酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙基硬脂酸酯或者烷基酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，例如N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉或者卵磷脂；陰離子活性表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽或者單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽；和陽離子活性表面活性劑，例如十六烷基三甲基氯化銨。作為另外的添加劑，可以提及例如粘度升高和穩(wěn)定該懸浮液的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素，甲基纖維素和其它纖維素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸鹽，明膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物，聚乙二醇，蠟，膠體硅石或者所列出的物質(zhì)的混合物。半固體制劑可以口服給藥。它們與上述的懸浮液和乳液不同僅在于它們的更高粘度?；钚晕镔|(zhì)也可與協(xié)同劑或其它活性物質(zhì)組合使用。實(shí)施例除非另外說明，百分比值是基于最終混合物的重量百分比。I.比較例具有吡喹酮的擠出物在擠出前將由活性物質(zhì)吡喹酮(50%[!!!/!!^，粒度仏。.^=25Mffl，參見圖1)和助劑Compritole888ATO(49%[m/m])，具有主要組分二山葡酸甘油酯的脂肪基料(其還包含單和三酯，和較少量的與C16-C^1脂肪酸的酯)，以及Aerosif200(1%[m/m])一熱解膠體二氧化硅(也描述為高分散二氧化硅)，其的使用有助于改進(jìn)粉末物質(zhì)的流動性，組成的粉末混合物在室溫下在實(shí)驗室混合機(jī)中混合(15min,40轉(zhuǎn)每分)，并且將粉末混合物轉(zhuǎn)移到擠出機(jī)的重力配料器中。為了熔融擠出，使用具有圓形工具和鈍頭螺桿附件的同步運(yùn)行雙螺桿擠出機(jī)。在該配方擠出過程中，許多噴嘴孔堵塞(噴嘴板具有總共67個噴嘴孔，每一個具有0.3mm直徑)，并且因此在保持恒定的轉(zhuǎn)數(shù)和配料速率下壓力連續(xù)升高(圖幻。由于在用未磨碎的吡喹酮加工期間在噴嘴板后壓力升高，因此擠出物從仍然暢通的噴嘴孔的排出速率非常明顯地增加。II.實(shí)施例具有磨細(xì)的吡喹酮的擠出物使用在噴氣研磨機(jī)中研磨兩次的吡喹酮(d(0.5)=1.7Mm、d(0.9)=3.6Mm，參見圖3)重復(fù)比較例的實(shí)驗。在50%的藥物載量和0.3mm的噴嘴直徑情況下，使用磨碎的吡喹酮的擠出過程在恒壓下均勻并且可重現(xiàn)。從圖4中所示的工藝過程可以看出，約12分鐘后固定在恒定水平并且固定在約10巴的壓力顯著低于使用未磨碎的吡喹酮的工藝(圖2)，在該工藝中在15分鐘加工時間后壓力升至接近40巴。擠出在均勻速度下通過所有噴嘴孔進(jìn)行。當(dāng)與得自比較例I和本實(shí)施例的擠出物比較時，看到差異由于強(qiáng)烈的摩擦，更多的脂質(zhì)壓到擠出物表面上，這在掃描電子顯微鏡下可以非常清楚地看到；擠出物的表面光滑并且平坦。與此相反，具有磨碎的吡喹酮的擠出物的表面不平坦，吡喹酮顆粒直接位于表面下并且它們的形狀通過薄的脂質(zhì)層明顯看到。III.WMmH有未磨碎的卩泰射齊MU勿與比較例I類似地制備具有未磨碎的美沙拉嗪(d(0.5)=10.7Mm、d(0.9)=44.0Mm，參見圖5)的擠出物。使用50%[m/m]未磨碎的美沙拉嗪/49%[m/m]Compritol7l%[m/m]高分散二氧化硅(AerosiD的粉末混合物，并且通過具有0.3mm直徑的噴嘴板進(jìn)行擠出。在制備工藝中出現(xiàn)與比較例I中的那些類似的問題。從工藝過程(圖6)明顯看出，10分鐘后壓力固定在約25巴，但實(shí)際上仍然強(qiáng)烈波動。在該實(shí)驗中也觀察到噴嘴孔部分堵塞，但這不會迅速出現(xiàn)，也不會如同吡喹酮那樣大規(guī)模出現(xiàn)。IV.t施仿I丨H有泰的擠MU勿通過在噴氣研磨機(jī)中研磨兩次，得到具有較小粒度的美沙拉嗪d(0』)=4.9Mm,d(0.9)=11.9Mm，參見圖7。研磨后，顆粒表現(xiàn)出顯著改變的形狀。通過在類似于比較例III的擠出工藝中使用該磨碎的美沙拉嗪，能夠決定性地改進(jìn)工藝?？稍趫D8中看出，5分鐘后壓力已經(jīng)固定在20巴的恒定水平，并且擠出在均勻速度下通過所有噴嘴孔進(jìn)行。因此通過使用磨碎的美沙拉嗪，可以防止噴嘴孔堵塞，并且因此改進(jìn)擠出工藝。當(dāng)比較擠出物時，發(fā)現(xiàn)來自比較例的針狀美沙拉嗪晶體在擠出期間大量破壞，而得自本實(shí)施例的磨碎的美沙拉嗪粉末在擠出后仍然具有其原始的顆粒形狀和尺寸，這例如可以在光學(xué)顯微鏡下用可加熱的載玻片清楚地看到。與此相反，針狀吡喹酮晶體在擠出期間沒有破壞并且還仍然以它們的原始形狀和尺寸存在于擠出物中?；谏鲜鼋Y(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員將預(yù)期與較小的吡喹酮針相比，大的針狀美沙拉嗪晶體將在擠出中造成更大的問題。然而，在美沙拉嗪情況下，噴嘴孔堵塞和由此造成的快速壓力積聚不會如同吡喹酮那樣強(qiáng)烈地出現(xiàn)，因為在加工期間大的美沙拉嗪針已經(jīng)大量通過擠出機(jī)螺桿的剪切作用磨碎。V.比較例沒有抗靜電劑的擠出物類似于實(shí)施例II用磨碎的吡喹酮制備擠出物。使用50%[m/m]磨碎的吡喹酮/49%[m/m]Dynasan11671%[m/m]高分散二氧化硅(Aerosif)的粉末混合物；Dynasan116是一種98%由三棕櫚酸甘油酯組成的脂肪基料。擠出通過具有0.3mm直徑的噴嘴板進(jìn)行。在該配方的擠出過程中，由于親脂性物質(zhì)在噴嘴內(nèi)表面上的摩擦，因此在擠出物上出現(xiàn)越來越強(qiáng)的電荷，使得幾分鐘后擠出物已經(jīng)被擠出機(jī)本身牢固靜電吸引并且保持粘附在噴嘴頭。由于該帶電，一些噴嘴孔也堵塞并且噴嘴板后的壓力增加，盡管使用磨碎的吡喹酮。在加工期間出現(xiàn)的電荷可以借助于直接連接在噴嘴板之前的得自SMC的靜電傳感器IZD10-510連續(xù)記錄。在該比較例中擠出期間，在剛好2分鐘后靜電荷已經(jīng)達(dá)到-5kV的值(圖9)。VI.實(shí)施例有抗靜電劑的擠出物與比較例V類似，加入5和10%PEG1500作為抗靜電劑制備擠出物。使用50%[m/m]磨碎的吡喹酮/44%[m/m]Dynasan11675%[m/m]PEG1500/1%[m/m]Aerosil或者50%[m/m]磨碎的吡喹酮/39%[m/m]Dynasan116710%[m/m]PEG1500/1%[m/m]高分散二氧化硅(Aerosif)的粉末混合物。料筒溫度約為60°C，其確保在擠出工藝期間PEG1500熔融。在用5%PEG擠出過程中，幾個噴嘴孔再次堵塞并且在3分鐘加工時間后，在噴嘴板之前測得1-2kV的靜電荷。與此相反，用10%PEG的擠出工藝均勻并且可重現(xiàn)地進(jìn)行，沒有堵塞的噴嘴孔并且沒有可測量的靜電荷(圖9)。通過加入10%PEG作為抗靜電劑，可以防止包含高純度甘油三酯的擠出物的靜電荷，并且因此顯著改進(jìn)工藝。VII.比較例有未熔融的抗靜電劑的擠出物與實(shí)施例VI類似，加入10%PEG6000作為抗靜電劑制備擠出物。使用50%[m/m]磨碎的吡喹酮/39%[m/m]Dynasan116710%[m/m]PEG6000/1%[m/m]高分散二氧化硅(Aerosile)的粉末混合物。料筒溫度首先約為60°C，并且然后在8分鐘后首先冷卻至55°C，并且最后冷卻至52°C。PEG6000的熔程約為55-60°C，使得在降低料筒溫度后，PEG不再以熔融形式存在。首先，類似于用10%PEG1500的實(shí)施例VI，工藝均勻進(jìn)行并且沒有靜電荷，并且所有噴嘴孔暢通(圖10)。在降低溫度后，擠出物變得帶靜電，一些噴嘴孔堵塞并且因此噴嘴板后的壓力增加?？梢员砻鳎跀D出工藝期間PEG應(yīng)該以熔融形式存在以表現(xiàn)出其的抗靜電作用。VIII.比較例有未磨碎的咖啡因的擠出物與比較例I類似用未磨碎的咖啡因制備擠出物。使用50%[m/m]未磨碎的咖啡因(粒度d(0.9)=1170Mm)/49%[m/m]CompritoΓ/1%[m/m]高分散二氧化硅(AerosiT)的粉末混合物；擠出通過具有0.3mm直徑的噴嘴板進(jìn)行。在制備工藝中出現(xiàn)與比較例I中的那些類似的問題。8分鐘擠出后，通過噴嘴孔完全堵塞，壓力已經(jīng)大大增加，以致于必須終止工藝。通過在噴氣研磨機(jī)中研磨兩次得到具有較小粒度的咖啡因。通過在類似于實(shí)施例II的擠出工藝中使用該磨碎的咖啡因，確實(shí)可以改進(jìn)工藝。在擠出期間，在3分鐘后壓力已經(jīng)固定在5巴的恒定水平，并且擠出在均勻速度下通過所有噴嘴孔進(jìn)行。因此通過使用磨碎的咖啡因，可以防止噴嘴孔堵塞并且顯著改進(jìn)擠出工藝。類似于前述例子制備以下擠出物X.實(shí)施例70%[m/m]吡喹酮(磨碎，d(0.9)=5.7Mm)17%[m/m]三硬脂酸甘油酯(Dynasan118)12%[m/m]PEG60001%[m/m]高分散二氧化硅(Aerosif)噴嘴直徑0.3mm(擠出期間100%暢通的噴嘴孔)，螺桿速度60轉(zhuǎn)每分，擠出溫度67V。XI.實(shí)施例50%[m/m]批喹酮(磨碎，d(0.9)=5.7Mm)29%[m/m]三硬脂酸甘油酯(Dynasan118)20%[m/m]PEG60001%[m/m]高分散二氧化硅(Aerosif)噴嘴直徑0.2mm(180個噴嘴孔，擠出期間100%暢通的噴嘴孔)，螺桿速度60轉(zhuǎn)每分，擠出溫度67V。XII.實(shí)施例50%[m/m]批喹酮(磨碎，d(0.9)=5.7Mm)三硬脂酸甘油酯(Dynasan118)PEG6000高分散二氧化硅(Aerosif)0.3mm(擠出期間100%暢通的噴嘴孔)，螺桿速度60轉(zhuǎn)每分，擠出溫度29%[m/m]20%[m/m]1%[m/m]噴嘴直徑67"C。XIII.實(shí)施例50%[m/m]批喹酮(磨碎，d(0.9)=5.7Mm)49%[m/m]三硬脂酸甘油酯(Dynasan118)1%[m/m]高分散二氧化硅(Aerosif)噴嘴直徑0.3mm(擠出期間3%暢通的噴嘴孔)，螺桿速度60轉(zhuǎn)每分，擠出溫度67V。生物例貓的接受試驗將40只貓分成4組，每一組10只動物。以下列方式在10只貓的每個組中試驗得自實(shí)施例X-XIII的每一個的擠出物將對應(yīng)于5mg吡喹酮/kg體重的劑量的擠出物量加入干貓食中作為追肥，并且在正常的飼養(yǎng)時間提供給貓。所有貓吃掉全部飼料。這被看作100%接受度的證明。暫停一星期后，重復(fù)實(shí)驗，然而期間對貓使用罐頭飼料(潮濕)。觀察到與用干飼料的試驗相同的結(jié)果，并且評價為100%接受。MM圖1:未磨碎的吡喹酮的粒度分布d(0.5)=6.2Mm,d(0.9)=25.1Mm，濕分散后通過激光衍射法測量(Mastersizer2000Ver.5.54，MalvernInstruments,MalvernUK)。圖2:用50%未磨碎的吡喹酮/49%Compritol7l%高分散二氧化硅(Aerosif)，噴嘴板0.3mm直徑的擠出工藝過程。圖3:兩次磨碎的吡喹酮的粒度分布d(0.5)=1.7Mm,d(0.9)=3.6Mm，濕分散后通過激光衍射法測量(Mastersizer2000Ver.5.54，MalvernInstruments,MalvernUK)。圖4:用50%磨碎的吡喹酮/49%Compritol7l%高分散二氧化硅(AerosiT)，噴嘴板0.3mm直徑的擠出工藝過程。圖5:未磨碎的美沙拉嗪的粒度分布d(0.5)=10.7Wn，d(0.9)=44.0Wn，濕分散后通過激光衍射法測量(Mastersizer2000Ver.5.54，MalvernInstruments,MalvernUK)。圖6:用50%未磨碎的美沙拉嗪/49%Compritol7l%高分散二氧化硅(Aerosif)，噴嘴板0.3mm直徑的擠出工藝過程。圖7:兩次磨碎的美沙拉嗪的粒度分布d(0.5)=4.9Wn，d(0.9)=11.9Wn，濕分散后通過激光衍射法測量(Mastersizer2000Ver.5.54，MalvernInstruments,MalvernUK)。圖8:用50%磨碎的美沙拉嗪/49%Compritol7l%高分散二氧化硅(Aerosif)，噴嘴板0.3mm直徑的擠出工藝過程。圖9:分別具有0、5和10%PEG1500含量的擠出工藝期間，噴嘴板之前的靜電荷。圖10:用50%磨碎的吡喹酮/39%Dynasan116710%PEG6000/1%高分散二氧化硅(Aerosif)的擠出工藝過程。t獻(xiàn)AdeyeyeC.M.，PriceJ.C.，1991.DevelopmentandEvaluationofSustained-ReleaseIbuprofen—WaxMicrospheres.1.EffectofFormulationVariablesonPhysicalCharacteristics.Pharm.Res.8，1377-1383.AdeyeyeC.M.，PriceJ.C.，1994.DevelopmentandEvaluationofSustained-ReleaseIbuprofen—WaxMicrospheres.2.In—VitroDissolution.Pharm.Res.11，575-579.AhrensG.，MentrupΕ.，MaasJ.，RadauΜ.，1998.Productionoftaste-maskedpreparationsofantibacteriallyactivequinolonederivatives.EP1998/0855183.AlderbornG.，NystromC.，1982.Studiesondirectcompressionoftablets.3.Theeffectontabletstrengthofchangesinparticle-shapeandtextureobtainedbymilling.ActaPharm.Suec.19，147-156.Al-OmranM.F.,Al-SuwayehS.A.,El-HelwA.M.,SalehS.I.,2002.Tastemaskingofdiclofenacsodiumusingmicroencapsulation.J.Microencapsul.19，45-52.BarraJ.，LescureF.，DoelkerΕ.，1999.Tastemaskingasaconsequenceoftheorganisationofpowdermixes.Pharm.ActaHelv.74，37-42.BarthelemyP.，LaforetJ.P.，F(xiàn)arahN.，JoachimJ.，1999.Compritol888AT0:aninnovativehot-meltcoatingagentforprolonged-releasedrugformulations.Eur.J.Pharm.Biopharm.47，87-90.BienzM.，1996.Tastemaskingstrategiesfordrugdosageforms.ManufacturingChemist.67，17-20.BreitkreutzJ.，El-SalehF.，KieraC.，KleinebuddeP.，WiedeyW.，2003.Pediatricdrugformulationsofsodiumbenzoate:II.Coatedgranuleswithalipophilicbinder.Eur.J.Pharm.Biopharm.56，255-260.CabreraF.A.,2002.SolidPhaseDispersionofQuinoIone-ORNaphthyridonecarboxylicacids.WO2002/058669.CereaΜ.，ZhengW.J.,YoungC.R.，McGinityJ.W.,2004.Anovelpowdercoatingprocessforattainingtastemaskingandmoistureprotectivefilmsappliedtotablets.Int.J.Pharm.279，127-139.ChunM.K.，ChoiH.K.，2004.Preparationandcharacterizationofenrofloxacin/carbopolcomplexinaqueoussolution.Arch.Pharm.Res.27，670-675.FarahN.，BarthelemyP.，JoachimJ.，1998.Methodforpreparingapharmaceuticalcompositionwithmodifiedreleaseoftheactiveprinciple,comprisingamatrix.WO1998/14176.HuberG.R.，JonesD.R.，KuenziJ.C.，KuenziK.D.，CabreraF.Α.，2003.AnimalFeedsincludingActivesandMethodsofusingsame.WO2003/030653.JbilouM.，EttabiaΑ.，Guyot-HermannA.M.，GuyotJ.C.，1999.IbuprofenAgglomeratesPreparationbyPhaseSeparation.DrugDev.Ind.Pharm.25，297-305.KalbeJ.，HopkinsT.，1998.OralIyadministrablegranulesofhexahydropyrazinederivatives.WO1998/03157.KatsuragiY.，MitsuiY.，UmedaΤ.，OtsujiK.，YamasawaS.，KuriharaK.，1997.Basicstudiesforthepracticaluseofbitternessinhibitors:Selectiveinhibitionofbitternessbyphospholipids.Pharm.Res.14，720-724.KimΕ.-H.,ChoiH.K.,2004.Preparationofvarioussolid—lipidbeadsforDrugDeliveryofEnrofloxacin.DrugDeliv.11，365-370.LiF.-Q.，HuJ.-H.，DengJ.-X.，SuH.，XuS.，LiuJ.-Y.，2006.InvitrocontrolledreleaseofsodiumferulatefromCompritol888ATO-basedmatrixtablets.Int.J.Pharm.324，152-157.LiS.P.，MartellucciS.Α.，BruceR.D.，KinyonA.C.，HayM.B.，HigginsJ.D.，2002.Evaluationofthefilm-coatingpropertiesofahydroxyethylcellulose/hydroxypropylmethylcellulosepolymersystem.DrugDev.Ind.Pharm.28，389-401.LovrecichM.，NobileF.，RubessaF.，ZingoneG.，1996.EffectofageingonthereleaseofindomethacinfromsoliddispersionswithEudragits.Int.J.Pharm.131，247-255.LuM.Y.F.，BorodkinS.，WoodwardL，LiP.,DiesnerC.，HernandezL，VadnereΜ.，1991.APolymerCarrierSystemforTasteMaskingofMacrolideAntibiotics.Pharm.Res.8，706-712.MoisescuC.，JanaC.，HabelitzS.，CarlG.，RiisselC.，1999.Orientedfluoroapatiteglass-ceramics.J.Noncry.Sol.248，176-182.MirghaniA.，IdkaidekN.M.，SalemM.S.，NajibN.M.，2000.FormulationandreleasebehaviorofdiclofenacsodiuminComprito888ATOmatrixbeadsencapsulatedinalginate.DrugDev.Ind.Pharm.26,791-795.NabiljF.等人，1998.Methodforpreparingapharmaceuticalcompositionwithmodifiedreleaseoftheactiveprinciple,comprisingamatrixmethodforpreparingapharmaceuticalcompositionwithmodifiedreleaseoftheactiveprinciple,comprisingamatrix.FR2753904(Al).OhtaM.，BucktonG.，2004.Theuseofinversegaschromatographytoassesstheacid-basecontributionstosurfaceenergiesofcefditorenpivoxilandmethacrylatecopolymersandpossiblelinkstoinstability.Int.J.Pharm.272，121-128.PearnchobN.，DashevskyΑ.，SiepmannJ.，BodmeierR.，2003a.Shellacusedascoatingmaterialforsolidpharmaceuticaldosageforms:understandingtheeffectsofformulationandprocessingvariables.StpPharmaSciences.13，387-396.PearnchobN.，SiepmannJ.，BodmeierR.，2003b.Pharmaceuticalapplicationsofshell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