專利名稱：用于治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的非規(guī)律電刺激模式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的系統(tǒng)和方法用于刺激包括人類的動(dòng)物的神經(jīng)。
背景技術(shù)：
深部腦刺激(DBS)已被發(fā)現(xiàn)在治療包括運(yùn)動(dòng)障礙的各種腦控制的紊亂上獲得了成功。通常，這樣的治療包括通過鉆孔錐在病人的顱骨上鉆孔來(lái)向大腦的目標(biāo)區(qū)域引入放置DBS型，以及通過該引入物向靶向區(qū)域應(yīng)用適當(dāng)?shù)拇碳?。目前，在DBS中，主要觀察到在刺激模式或通路上傳遞的超過IOOHz的高刺激頻率的有益的(癥狀緩解)效果，其中電脈沖之間間隔(脈沖間間隔)是隨時(shí)間恒定的。圖2 中顯示了對(duì)于DBS的一個(gè)常規(guī)刺激通路圖。在運(yùn)動(dòng)癥狀上DBS的有益效果僅僅在高頻上觀察到，低頻刺激可能使癥狀加劇，見Benabid et al. 1991，Limousin et al. 1995。小于或等于50Hz的丘腦DBS增加患有特發(fā)性震顫病人的震顫，見Kuncel et al. 2006。類似地， 50Hz DBS在接受腹后內(nèi)側(cè)核丘腦(VPM)模擬的痛苦病人中產(chǎn)生震顫，但當(dāng)頻率增加時(shí)，震顫消失，見Constantoyannis 2004。同樣地，丘腦下核(STN)的DBS以IOHz就使患有帕金森病(PD)的病人不能運(yùn)動(dòng)，而在130Hz的DBS導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能的顯著改進(jìn)，見Timmermann et al. 2004,Fogelson et al. 2005。類似的，蒼白球(GP)的刺激在130Hz或高于130Hz顯著地改善了肌張力障礙，而或是5、或是50Hz的刺激則導(dǎo)致顯著的惡化，見Kupsch et al. 2003。模型研究也表明，掩蔽病理脈沖活性只與足夠高的刺激頻率一起發(fā)生，見Grill et al. 2004，圖1。震顫的響應(yīng)性到在DBS振幅和頻率中的變化與把刺激應(yīng)用到掩蔽神經(jīng)元脈沖的能力有強(qiáng)烈的相互關(guān)系，見Kuncel et al. 2007，圖2。雖然與低頻刺激相比，有效、常規(guī)的高頻刺激產(chǎn)生更強(qiáng)烈的副作用，但在電壓之間的治療窗產(chǎn)生預(yù)期的臨床效果，以及電壓產(chǎn)生的不希望的副作用隨頻率增加而減少。準(zhǔn)確的導(dǎo)線放置因此變得重要。此外，高刺激頻率增加能量消耗。對(duì)更高頻率和增加的能耗的需要縮短了有效壽命和/或增加靠電池供電的可植入的脈沖發(fā)生器的物理尺寸。對(duì)更高頻率和增加的能耗的需要要求更大的電池尺寸，以及電池頻繁的充電，如果電池是可再充電的。

發(fā)明內(nèi)容
與常規(guī)刺激通路相比，本發(fā)明提供帶有刺激的不同時(shí)間模式的刺激模式或通路。 本發(fā)明也提供，在降低平均刺激頻率時(shí)用于鑒定和描述刺激模式或通路以導(dǎo)致希望癥狀減輕的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，在一個(gè)脈沖模式或通路中刺激脈沖之間的間隔不隨時(shí)間而恒定(速記稱為“脈沖間間隔”)，而是隨時(shí)間變化或改變。這些模式或通路因此速記稱為“非規(guī)律”。根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面，與具有規(guī)律(即，恒定)的脈沖間間隔的常規(guī)連續(xù)、 高速脈沖串相比，非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或通路為給定的脈沖模式或通路提供一個(gè)更低的平均頻率。有一個(gè)更低的平均頻率，非規(guī)律的刺激模式或通路通過降低副作用的強(qiáng)度使刺激功效的增加成為可能；通過增加在被期望的臨床效果的發(fā)作和副作用(而且因此把敏感性降低到導(dǎo)線電極的位置)之間的動(dòng)態(tài)范圍；并且通過減少功耗，因此提供一個(gè)更長(zhǎng)的有用的電池壽命和/或一臺(tái)更小的可植入的脈沖發(fā)生器，從而允許電池縮減尺寸和 /或，為可再充電的電池，在再充電之間有更長(zhǎng)的間隔。非規(guī)律的刺激模式或通路可容易地應(yīng)用于深部腦刺激，以治療多種神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，例如帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇，以及諸如強(qiáng)迫癥和抑郁癥那樣的精神疾病。非規(guī)律的刺激模式或通路也能容易地應(yīng)用于其他種類的神經(jīng)系統(tǒng)的電刺激，包括但不限于，皮質(zhì)刺激、 脊髓刺激和外周神經(jīng)刺激(包括感覺和運(yùn)動(dòng))，以提供如上所述的伴隨而來(lái)的好處，并且治療疾病，例如但不限于帕金森病、特發(fā)性震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、張力障礙、癲癇，疼痛、精神疾病 (例如強(qiáng)迫癥、抑郁癥和jTourette癥)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，系統(tǒng)和方法使在模擬和測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)中，以及在動(dòng)物和人中的運(yùn)動(dòng)癥狀中，確定DBS的時(shí)間模式的效果成為可能。這些方法使刺激通路的時(shí)間特征的定性測(cè)定成為可能。在此描述的系統(tǒng)和方法利用了一個(gè)遺傳算法，連接一個(gè)STN的DBS的計(jì)算模型，開發(fā)刺激的非規(guī)律模式，這樣在更低的刺激頻率產(chǎn)生了功效(就像通過一個(gè)低的誤差函數(shù)E 測(cè)量的那樣)，F(xiàn)，誤差函數(shù)，E，是來(lái)自模型的一個(gè)定量測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，該模型評(píng)估如何忠實(shí)丘腦傳遞的通過皮層的輸入產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)指令。E和患有PD的人的癥狀之間存在一個(gè)非常高的相關(guān)性，因此在減輕癥狀方面對(duì)于刺激通路的功效來(lái)說(shuō)，E是一位有效的預(yù)言者(見Dorval et al.，2007)。先前的工作(見i^eng et al. 2007)尋求設(shè)計(jì)刺激通路以使總電流的注入量減到最小。在此所揭露的系統(tǒng)和方法包括一個(gè)目標(biāo)函數(shù)，其使治療的利益最大化(通過使誤差函數(shù)最小化)，以及提高刺激效率(通過降低刺激頻率)，使用STN的模型再現(xiàn)了癥狀削減的頻率調(diào)諧，這已經(jīng)通過臨床文件證明。與此相反，F(xiàn)eng et al.的模型顯示了帶有規(guī)律的低頻刺激的錯(cuò)誤的癥狀削減。發(fā)明人已經(jīng)鑒定了刺激的新的、非規(guī)律的時(shí)間模式。而i^eng et al.鑒定有規(guī)律的、低頻( IOHz)通路時(shí)，先前的臨床工作已顯示其是無(wú)效的。


圖1是一個(gè)用于刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的系統(tǒng)的解剖圖，其包括在腦組織中植入一條和脈沖發(fā)生器連接的導(dǎo)線，該脈沖發(fā)生器被編程以提供非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或通路，其中在電脈沖之間的間隔(脈沖間間隔)隨時(shí)間改變或變化。圖2是一個(gè)顯示一個(gè)常規(guī)的有規(guī)律的高頻刺激串的示意圖，其中在電脈沖之間的間隔(脈沖間間隔)是恒定的。圖3是一個(gè)顯示了重復(fù)的非規(guī)律脈沖模式或通路的典型實(shí)例的示意圖，其中脈沖間間隔隨時(shí)間推移呈線性循環(huán)傾斜。圖4和圖5是顯示了重復(fù)非規(guī)律脈沖模式或通路的其他代表性實(shí)例的示意圖，所述脈沖模式或通路其中包括單個(gè)脈沖串，單脈沖(單線)和植入的多脈沖群(多線)的聯(lián)
6合，在單線和多線之間帶有非規(guī)律脈沖間間隔，以及在多脈沖多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔。
具體實(shí)施例方式優(yōu)選實(shí)施例的描述圖1是一個(gè)用于刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的系統(tǒng)10。該系統(tǒng)包括一條放置在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織接觸的預(yù)期位置的導(dǎo)線12。在所示的實(shí)施例中，將所述導(dǎo)線12植入到大腦的一定區(qū)域，例如丘腦、底丘腦、或蒼白球，這是為了深部腦刺激的目的。然而，應(yīng)當(dāng)理解，所述導(dǎo)線12可能被植入到脊髓中、脊髓上或接近脊髓；或在外周神經(jīng)內(nèi)、外周神經(jīng)上、或接近外周神經(jīng)(感覺或運(yùn)動(dòng))，這是為了使所選擇的刺激以達(dá)到治療目的。導(dǎo)線12的遠(yuǎn)端帶有一個(gè)或多個(gè)電極14，以把電脈沖應(yīng)用到目標(biāo)組織區(qū)域。該電脈沖由一臺(tái)連接到導(dǎo)線12的脈沖發(fā)生器16所提供。在所示的實(shí)施例中，脈沖發(fā)生器16植入到一個(gè)遠(yuǎn)離導(dǎo)線12的合適位置，例如，在肩部。但是，應(yīng)當(dāng)理解，脈沖發(fā)生器16可能被放置在身體的其他部分或身體表面。當(dāng)植入時(shí)，脈沖發(fā)生器的情況能作為基準(zhǔn)電壓源或返回電極?；蛘?，導(dǎo)線12能包括基準(zhǔn)電壓源或返回電極(包括雙極的排列)，或單獨(dú)的基準(zhǔn)電壓源或返回電極可被植入到身體的其他地方或在該身體的其他地方附著(包括單極的排列)。脈沖發(fā)生器16包括一個(gè)單板的、可編程的微處理機(jī)18，其帶有嵌入的代碼。該代碼表示預(yù)定程序的規(guī)則或算法，借助該規(guī)則或算法，產(chǎn)生了一種預(yù)期的電刺激波形模式或通路，且其被分配到導(dǎo)線12上的電極14。根據(jù)這些已編程的規(guī)則，脈沖發(fā)生器16引導(dǎo)指定的刺激波形模式或通路經(jīng)由導(dǎo)線12到達(dá)電極14，其用來(lái)選擇性的刺激目標(biāo)組織區(qū)域。該代碼是由臨床醫(yī)生預(yù)編程序的以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的特定生理反應(yīng)。在所示的實(shí)施例中，一個(gè)單板電池20向微處理器18供電。目前，電池20必須每 1到9年就更換，這取決于治療紊亂所需要的刺激參數(shù)。當(dāng)電池壽命結(jié)束時(shí)，更換電池要求另一個(gè)微創(chuàng)外殼手術(shù)來(lái)獲得植入的脈沖發(fā)生器。正如將要描述的那樣，在它的幾個(gè)好處之間，系統(tǒng)10使電池壽命的增加成為可能。脈沖發(fā)生器所產(chǎn)生的刺激波形模式或通路不同于常規(guī)的脈沖模式或通路，因?yàn)樵摬ㄐ伟ㄖ貜?fù)非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或通路，其中在電脈沖之間的間隔(脈沖間間隔或IPI)隨時(shí)間改變或變化。這些重復(fù)的非規(guī)律的脈沖模式或通路的例子如圖3到圖 5所示。與具有規(guī)律的(即，恒定)脈沖間間隔的常規(guī)脈沖通路(如圖2中所示)相比，非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或通路為一種給定的脈沖模式或通路提供了一個(gè)更低的平均頻率，其中適合于給定的脈沖串(表示為赫茲或Hz)的該平均頻率被定義為脈沖間間隔的總和，該脈沖間間隔對(duì)應(yīng)于通過給定的脈沖串中的脈沖數(shù)(η)在很短時(shí)間內(nèi)(Σ IPI)被分開的脈沖串，或在(Σ ΙΡΙ)/η時(shí)間內(nèi)被分開的脈沖串。一個(gè)更低的平均頻率使副作用的強(qiáng)度的減少成為可能，以及在預(yù)期的臨床效果和副作用之間發(fā)生動(dòng)態(tài)范圍的增加成為可能，因此增加了臨床療效以及將敏感性降低到電極的位置。由非規(guī)律脈沖模式或通路產(chǎn)生的更低的平均頻率也導(dǎo)致功耗的減少，因此延長(zhǎng)了電池壽命以及減少了電池尺寸。重復(fù)的非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或通路能接受多種不同的形式。例如，像稍后將被更詳細(xì)描述的那樣，在非規(guī)律時(shí)間模式中脈沖間間隔可隨時(shí)間線性循環(huán)傾斜(增長(zhǎng)的更大和/或更小或隨時(shí)間每一個(gè)的結(jié)合)；或周期性地被嵌入在包括多脈沖(稱為多線)的串或群的非規(guī)律的時(shí)間模式中，其中η是2或更多。例如，當(dāng)η = 2，該多線可以稱為一個(gè)雙線；當(dāng)η = 3時(shí)，該多線可以稱為三線；當(dāng)η = 4時(shí)，該多線可以稱為四線等等。重復(fù)的非規(guī)律的脈沖模式或通路能包含通過改變非規(guī)律脈沖間間隔，以及散布于這些單線中的多線，隔開的單脈沖(稱為單線)的組合，不僅在相鄰多線之間，而且在多線中嵌入的η個(gè)脈沖之間，多線本身是通過改變非規(guī)律脈沖間間隔隔開的。如果需要，這種脈沖模式或通路的非規(guī)律性可以伴有在波形和/或振幅中伴隨的變化，和/或在每個(gè)脈沖模式或通路中或在連續(xù)脈沖模式或通路中的持續(xù)時(shí)間。包括了在給定的通路中的單線或嵌入的多線的每個(gè)脈沖包括波形，該波形可以是單相的、雙相的或多相的。每個(gè)波形擁有給定的振幅(表示為，例如，以安培計(jì))，以舉例的方式，該振幅為10ya(E_6) 10ma(E_3)。一個(gè)波形中設(shè)定階段的振幅可以相同或在階段中不同。每個(gè)波形也擁有一個(gè)持續(xù)時(shí)間(表示為，例如，在幾秒鐘內(nèi))，以舉例的方式，該持續(xù)時(shí)間為10ys(E_6) ans(E_3)。在給定的波形中該階段的持續(xù)時(shí)間同樣能相同或不同。在此強(qiáng)調(diào)的是表示的全部數(shù)值被僅以舉例的方式給出。根據(jù)臨床目的，它們可能變化、增加或減少。當(dāng)在深部腦刺激中使用時(shí)，據(jù)信，重復(fù)刺激模式或通路與非規(guī)律脈沖間間隔一起使用能使混亂的神經(jīng)元放電的輸出有規(guī)律，因此為了防止爆發(fā)活動(dòng)的產(chǎn)生和傳播，帶有一個(gè)比常規(guī)恒定頻率通路要求更低的平均刺激頻率，即，帶有一個(gè)比大約IOOHz更低的平均頻率。圖3顯示了一個(gè)重復(fù)的非規(guī)律的脈沖模式或通路的代表性的例子，其中脈沖間間隔是隨時(shí)間線性循環(huán)傾斜的。如圖3所示，這種脈沖模式或通路包括通過逐漸增加的脈沖間間隔隔開的單個(gè)脈沖(單線)，該脈沖間間隔提供隨時(shí)間減少的頻率，例如，有140Hz的最初瞬時(shí)頻率，隨雙重脈沖間間隔而減少，到40Hz的最后的瞬時(shí)頻率。脈沖間間隔能在基于臨床缺陷的選擇的特定范圍內(nèi)變化，例如，不是超過25ms，或不超過100ms，或不超過 200ms，這考慮到爆發(fā)反應(yīng)和隨后的丘腦保真度的混亂。在一個(gè)臨床的適當(dāng)時(shí)期非規(guī)律的脈沖串自我重復(fù)。如圖3所示，第一脈沖串包括從最小到最大的逐漸增加的脈沖間間隔，隨后立即通過另一個(gè)基本上相同的第二脈沖串，該脈沖串包括從最小到最大的逐漸增加的脈沖間間隔，隨后立即通過另一個(gè)基本上相同的第三脈沖串，等等。因此，在連續(xù)的脈沖串之間， 從最大的脈沖間間隔(在一個(gè)串的末端)到最小的脈沖間間隔(在下一個(gè)連續(xù)的串的開始)有一種瞬時(shí)的變化。圖3所顯示的通路有85Hz的平均頻率，并且非常無(wú)規(guī)律，其帶有一個(gè)大約0.5的變異系數(shù)(CV)。正如下面的例子演示的那樣(批處理3)，如圖3顯示的脈沖串的增加的效率(由于更低的平均頻率)，也能提供更大的功效，這是與一種恒定的IOOHz 脈沖串相比較的。圖3所顯示的通路在丘腦神經(jīng)元中利用爆發(fā)生成的動(dòng)力學(xué)。通路的早期高頻階段掩蔽了丘腦下核(STN)神經(jīng)元中的固有活性，且脈沖間間隔增加了減少的平均頻率。通過改變最初頻率、最終頻率和通路內(nèi)變化的比率，提供了一系列的通路，其目的是防止帶有比恒定頻率通路所需的更低的平均刺激頻率的丘腦爆破。圖4和5顯示了重復(fù)的非規(guī)律脈沖模式或通路的其他典型實(shí)例。在圖4和5中的脈沖串包括，一個(gè)單脈沖串，一個(gè)單脈沖串(單線)和嵌入的多脈沖群(多線)的組合，帶有在單線和多線之間的非規(guī)律脈沖間間隔，以及在多線內(nèi)部的非規(guī)律脈沖間間隔在內(nèi)。對(duì)
8于臨床上適合的時(shí)期該非規(guī)律脈沖串自我重復(fù)。非規(guī)律脈沖串可被描述為包括通過最小單線脈沖間間隔和一個(gè)或多個(gè)多線隔開的一個(gè)或多個(gè)單線，一個(gè)或多個(gè)多線包括，對(duì)于每個(gè)n-let，通過一個(gè)脈沖間間隔(稱為“多線脈沖間間隔”)隔開的兩個(gè)或多個(gè)脈沖，所述脈沖間間隔小于最小單線脈沖間間隔。多線脈沖間間隔本身能在通路內(nèi)變化，如在連續(xù)的多線或連續(xù)的多線和單線之間的間隔一樣。 包括單線和多線的非規(guī)律脈沖串在一個(gè)臨床適當(dāng)?shù)臅r(shí)期自我重復(fù)。圖4中，每個(gè)脈沖串接連包括4個(gè)單線(在非規(guī)律脈沖間間隔之間)；隨后接連有 4個(gè)雙線(在非規(guī)律的雙線脈沖間間隔之間以及在每個(gè)多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔)；隨后有1個(gè)單線，3個(gè)雙線，和1個(gè)單線(在非規(guī)律脈沖間間隔之間以及在每個(gè)多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔)。該脈沖串的時(shí)間模式在一個(gè)臨床適當(dāng)?shù)臅r(shí)期接連重復(fù)其自身。在圖4中顯示的非規(guī)律時(shí)間脈沖圖形，其有67. 82Hz的平均頻率，而沒有功效的損失，正如在以下例子中被證明的那樣，批處理17。圖5中，每個(gè)脈沖串接連包括4個(gè)單線(在非規(guī)律脈沖間間隔之間)；隨后接連有 3個(gè)雙線(在非規(guī)律的雙線脈沖間間隔之間以及在每個(gè)多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔)。該脈沖串的時(shí)間模式在一個(gè)臨床適當(dāng)?shù)臅r(shí)期接連重復(fù)其自身。在圖5中顯示的非規(guī)律時(shí)間脈沖圖形，其有87. 62Hz的平均頻率，而沒有功效的損失，正如在以下例子中被證明的那樣， 批處理18。以下實(shí)例說(shuō)明代表性的方法，其用于發(fā)展和鑒定如圖3 5所示的候選的非規(guī)律刺激通路，和規(guī)律脈沖間間隔通路相比，該通路在一個(gè)更低的平均頻率取得可比較或更好的功效(即，更高效率)。實(shí)施例丘腦DBS 的計(jì)算模式(Mclntyre et al. 2004, Birdno, 2009)和丘腦下 DBS (Rubin and Terman,2004)能被用于基于遺傳算法的最優(yōu)化(Davis，1991) (GA)，以設(shè)計(jì)帶有比常規(guī)、高速刺激更低的平均刺激頻率的非規(guī)律刺激模式或通路，以便產(chǎn)生預(yù)期的癥狀減輕。 Mclntyre et al. 2004，Birdno,2009 ；Rubin and Terman，2004 ；and Davis, 1991 在此合并列為參考。在GA執(zhí)行時(shí)，刺激通路(圖形)是生物體的染色體，并且在染色體里的每個(gè)基因都是在通路里的兩個(gè)連續(xù)脈沖之間的IPI。該執(zhí)行能開始，例如，通過21個(gè)脈沖連串(20個(gè)基因)產(chǎn)生大約400ms的通路長(zhǎng)度(以50Hz的平均頻率)，并且刺激所必須的6個(gè)通路通過15個(gè)相同的脈沖串的連續(xù)串聯(lián)而建造。這個(gè)過程能以一個(gè)原始群體開始，例如，50個(gè)生物體，由從統(tǒng)一的分配中所挑出的隨機(jī)IPI組成。在GA的每個(gè)步驟(代)，使用TC或基礎(chǔ)神經(jīng)中樞網(wǎng)絡(luò)模型(在上面已鑒定)來(lái)評(píng)價(jià)每個(gè)脈沖串的適應(yīng)性，并且計(jì)算一個(gè)成本函數(shù)， C。從每一代中，選擇最好的10個(gè)刺激通路(最低的C)，以便被推進(jìn)給下一代。它們也將被結(jié)合(匹配)和隨機(jī)變化(突變)引入到40個(gè)后代中，在每代產(chǎn)生50個(gè)串。這個(gè)過程保證了最好的刺激通路(特性)保持到下一代，在避免局部最小量時(shí)(即，雜交和突變保護(hù)遺傳學(xué)的多樣性)。見Grefenstette 1986。GA繼續(xù)完成連續(xù)世代，直到成本函數(shù)的中值和最小值達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定水平，這將產(chǎn)生候選通路。我們的目標(biāo)是找到非恒量脈沖間間隔深部腦刺激通路模式以提供有利的結(jié)果，正如低頻和低誤差率所定義。創(chuàng)造一個(gè)期望的誤差函數(shù)，以分配給刺激的每個(gè)時(shí)間模式的輸出一個(gè)特定的誤差分?jǐn)?shù)(E)，其基于丘腦細(xì)胞的電壓輸出如何對(duì)應(yīng)于輸入刺激的時(shí)間。使用這個(gè)誤差分?jǐn)?shù)，我們創(chuàng)造了一個(gè)期望的成本函數(shù)(C)以使頻率和誤差分?jǐn)?shù)最小化，根據(jù)典型方程式C = W*E+K*f，其中C是成本，E是誤差分?jǐn)?shù)，f是刺激的時(shí)間模式的平均頻率，W 是誤差函數(shù)的合適的加權(quán)因子，以及K是頻率的合適的加權(quán)因子。加權(quán)因子W和K允許在效力(E)和效率(f)之間定量區(qū)別以產(chǎn)生非恒量脈沖間間隔腦深部刺激通路的模式，來(lái)提供帶有更低平均頻率的有利結(jié)果，對(duì)比于常規(guī)恒定頻率脈沖串。用這個(gè)成本函數(shù)，可以評(píng)估刺激的幾個(gè)候選時(shí)間模式的電壓輸出和計(jì)算成本。然后低成本的刺激時(shí)間模式用來(lái)建立相似特征的新的時(shí)間模式以試圖實(shí)現(xiàn)更低的成本。以這種方法，刺激的新時(shí)間模式可以為一系列世代“培育”，以及記錄每批刺激的最優(yōu)時(shí)間模式。遺傳算法的幾個(gè)批處理產(chǎn)生有用的結(jié)果，因?yàn)榕c相應(yīng)恒定頻率DBS波形相比，它們實(shí)現(xiàn)更低的成本。一些批處理可被運(yùn)轉(zhuǎn)以試圖發(fā)現(xiàn)特別是刺激的低頻時(shí)間模式，通過改變成本函數(shù)加權(quán)頻率使其更重，反之亦然(即，通過改變W和/或K)。這些批處理也能產(chǎn)生更低的成本結(jié)果，與恒定頻率的波形相比。舉例來(lái)說(shuō)，我們運(yùn)行了共計(jì)14個(gè)批處理的遺傳算法，并且用各種各樣的成本函數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以及修改了最初參數(shù)。在試驗(yàn)性運(yùn)行之前，我們通過模型運(yùn)轉(zhuǎn)刺激的恒定頻率模式建立了基線，并且分析了相關(guān)誤差分?jǐn)?shù)(實(shí)施例圖1)。正如從實(shí)施例圖1中可以看到的那樣，健康狀況產(chǎn)生一個(gè)0. 1的低的誤差分?jǐn)?shù)，雖然無(wú)DBS的帕金森狀態(tài)產(chǎn)生0. 5的更高的誤差分?jǐn)?shù)。從這些結(jié)果中，其量為100 200Hz的刺激的恒定高頻率模式產(chǎn)生了近乎完美的結(jié)果。然后，刺激的新的非恒定時(shí)間模式將被認(rèn)為是有利的，如果它們表現(xiàn)出的誤差分?jǐn)?shù)非常接近0. 1的低于 100 200Hz的平均頻率。
權(quán)利要求
1.對(duì)于目標(biāo)神經(jīng)組織的刺激的時(shí)間模式，其包括重復(fù)連續(xù)的非規(guī)律脈沖串，每個(gè)脈沖串包括通過逐漸增加的脈沖間間隔隔開的許多單線脈沖，該脈沖串以這樣的方式接連重復(fù)在連續(xù)的脈沖串之間，從在一個(gè)脈沖串結(jié)尾的最大脈沖間間隔到在下一個(gè)連續(xù)的脈沖串開始的最小脈沖間間隔有瞬時(shí)的變化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的刺激的時(shí)間模式，其中每個(gè)脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
3.用于刺激目標(biāo)神經(jīng)組織區(qū)域的方法，其包括應(yīng)用包括通過逐漸增加的脈沖間間隔隔開的許多單線脈沖的非規(guī)律脈沖串，和該脈沖串以這樣的方式接連重復(fù)在連續(xù)的脈沖串之間，從在一個(gè)脈沖串結(jié)尾的最大脈沖間間隔到在下一個(gè)連續(xù)的脈沖串開始的最小脈沖間間隔有瞬時(shí)的變化。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中每個(gè)脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中該脈沖串的應(yīng)用以少于IOOHz的平均頻率實(shí)現(xiàn)深部腦刺激。
6.對(duì)于目標(biāo)神經(jīng)組織的刺激的時(shí)間模式，其包括連續(xù)重復(fù)的非規(guī)律脈沖串，每個(gè)脈沖串包括多個(gè)單脈沖(單線)，和植入的多脈沖群(多線)，在單線和多線之間有非規(guī)律脈沖間間隔，在多線其本身內(nèi)部也有非規(guī)律脈沖間間隔，連續(xù)重復(fù)該脈沖串。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的刺激的時(shí)間模式，其中每個(gè)脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
8.對(duì)于目標(biāo)神經(jīng)組織的刺激的時(shí)間模式，其包括連續(xù)重復(fù)的非規(guī)律脈沖串，每個(gè)脈沖串包括通過最小脈沖間間隔隔開的一個(gè)或多個(gè)單線，以及一個(gè)或多個(gè)多線，對(duì)每個(gè)多線而言，其包括通過小于最小單線脈沖間間隔的多線脈沖間間隔隔開的兩個(gè)或多個(gè)脈沖，連續(xù)重復(fù)該脈沖串
9.根據(jù)權(quán)利要求8的刺激的時(shí)間模式，其中每個(gè)脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的刺激的時(shí)間模式，其中多線的脈沖間間隔在脈沖串內(nèi)變化。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的刺激的時(shí)間模式，其中，在脈沖串內(nèi)，間隔在連續(xù)的多線之間或連續(xù)的多線與單線之間變化。
12.對(duì)于目標(biāo)神經(jīng)組織區(qū)域的刺激的方法，其包括應(yīng)用包括多個(gè)單脈沖(單線)和植入的多脈沖群(多線)的非規(guī)律脈沖串，在單線和多線之間帶有非規(guī)律脈沖間間隔，在多線其本身內(nèi)部也帶有非規(guī)律脈沖間間隔，和連續(xù)重復(fù)該脈沖串。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中每個(gè)脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中脈沖串的應(yīng)用以少于IOOHz的平均頻率實(shí)現(xiàn)深部腦刺激。
15.對(duì)于目標(biāo)神經(jīng)組織區(qū)域的刺激的方法，其包括應(yīng)用非規(guī)律脈沖串，該脈沖串包括通過最小單線脈沖間間隔隔開的一個(gè)或多個(gè)單線以及一個(gè)或多個(gè)多線，對(duì)每個(gè)n-let而言，其包括通過小于最小單線脈沖間間隔的多線脈沖間間隔隔開的兩個(gè)或多個(gè)脈沖，和連續(xù)重復(fù)該脈沖串。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，還包括改變?cè)诿}沖串內(nèi)的多線脈沖間間隔。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，還包括改變?cè)诿}沖串內(nèi)連續(xù)的多線之間的間隔。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，還包括改變?cè)谶B續(xù)的多線和單線之間的間隔。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中每個(gè)脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中應(yīng)用脈沖串以少于IOOHz的平均頻率實(shí)現(xiàn)深部腦刺激。
21.對(duì)于神經(jīng)組織的刺激的系統(tǒng)，其包括在目標(biāo)組織刺激區(qū)域中對(duì)于植入依大小排列和構(gòu)造的導(dǎo)線，和連接該導(dǎo)線的脈沖發(fā)生器，該脈沖發(fā)生器可操作的通過該導(dǎo)線向目標(biāo)組織應(yīng)用刺激的時(shí)間模式，該導(dǎo)線包括正如權(quán)利要求1，5或7里所述的脈沖串。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的系統(tǒng)其中每個(gè)脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
23.一種方法，其包括(i)定量評(píng)估刺激的給定的時(shí)間模式，該時(shí)間模式有平均頻率(f)誤差分?jǐn)?shù)(E)，其說(shuō)明丘腦細(xì)胞的電壓輸出如何對(duì)應(yīng)于輸入的時(shí)間，( )對(duì)于基于E和f的時(shí)間模式應(yīng)用成本函數(shù)(C)，該成本函數(shù)加權(quán)E和f以最小化在臨床有利成本(C)方面的E和f，(iii)應(yīng)用成本函數(shù)評(píng)價(jià)刺激的候選時(shí)間模式的成本，其基于已選擇的計(jì)算模型，(iv)基于已選擇的計(jì)算模型，選擇帶有臨床有利成本的刺激的時(shí)間模式，(ν)對(duì)被選擇的時(shí)間模式進(jìn)行遺傳算法，以創(chuàng)造從被選擇的時(shí)間模式中培育的時(shí)間模式的新世代，和(vi)從時(shí)間模式的新世代中選擇脈沖串。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，應(yīng)用脈沖串到動(dòng)物中以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)刺激。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，應(yīng)用該脈沖串以少于IOOHz的平均頻率在動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)深部腦刺激。
26.應(yīng)用于目標(biāo)神經(jīng)組織的刺激的時(shí)間模式，其包括根據(jù)在權(quán)利要求23定義的方法所選擇的脈沖串。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈的時(shí)間模式，其中所選擇的脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
28.一種方法，其包括(i)提供對(duì)于刺激的給定的時(shí)間模式的誤差函數(shù)(E)，其定量丘腦細(xì)胞的電壓輸出如何對(duì)應(yīng)于輸入時(shí)間，( )提供成本函數(shù)(C)，其表示成C = W*E+K*f 其中C是成本，E是誤差分?jǐn)?shù)，f是時(shí)間模式波形的平均頻率， W是對(duì)于誤差函數(shù)分配的合適的加權(quán)因子，和 K是對(duì)于頻率分配的合適的加權(quán)因子，該加權(quán)因子W和K被應(yīng)用于在給定成本上將效力(E)和效率⑴減到最小數(shù)量，(iii)應(yīng)用成本函數(shù)評(píng)價(jià)刺激的候選時(shí)間模式的成本，使用已選擇的計(jì)算模型，(iv)基于該計(jì)算模型選擇帶有低成本的刺激的時(shí)間模式，(ν)使用遺傳算法以創(chuàng)造從被選擇的時(shí)間模式中培育的新的時(shí)間模式，(vi)重復(fù)(iii), (iv)和(ν)以對(duì)于世代的確定數(shù)目培育一批刺激的新時(shí)間模式，和(vii)就低成本(C)，功效(以E為基礎(chǔ))和效率(以f為基礎(chǔ))而言，從這批刺激的最好時(shí)間模式中選出。
29.應(yīng)用于目標(biāo)神經(jīng)組織的刺激的時(shí)間模式，其包括根據(jù)在權(quán)利要求觀定義的方法所選擇的脈沖串。
30.應(yīng)用于目標(biāo)神經(jīng)組織的刺激的時(shí)間模式，其包括連續(xù)重復(fù)的非規(guī)律脈沖串，該脈沖串從根據(jù)權(quán)利要求23或觀所定義的方法中選出，每個(gè)脈沖串包括通過逐漸增多的脈沖間間隔隔開的多個(gè)單線脈沖，該脈沖串以這樣的方式接連重復(fù)在連續(xù)的脈沖串之間，從在一個(gè)脈沖串結(jié)尾的最大脈沖間間隔到在下一個(gè)連續(xù)的脈沖串開始的最小脈沖間間隔有瞬時(shí)的變化。
31.應(yīng)用于目標(biāo)神經(jīng)組織的刺激的時(shí)間模式，其包括連續(xù)重復(fù)的非規(guī)律脈沖串，該脈沖串從根據(jù)權(quán)利要求23或觀所定義的方法中選擇，每個(gè)脈沖串包括多個(gè)單脈沖(單線)，和植入的多脈沖群(多線)，在單線和多線之間有非規(guī)律脈沖間間隔，在多線其本身內(nèi)部也有非規(guī)律脈沖間間隔，連續(xù)重復(fù)該脈沖串。
32.應(yīng)用于目標(biāo)神經(jīng)組織的刺激的時(shí)間模式，其包括連續(xù)重復(fù)的非規(guī)律脈沖串，該脈沖串從根據(jù)權(quán)利要求23或觀所定義的方法中選擇，該脈沖串包括通過最小單線脈沖間間隔隔開的一個(gè)或多個(gè)單線以及一個(gè)或多個(gè)多線，對(duì)每個(gè)多線而言，其包括通過小于最小單線脈沖間間隔的多線脈沖間間隔隔開的兩個(gè)或多個(gè)脈沖，連續(xù)重復(fù)該脈沖串。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的刺激的時(shí)間模式，其中每個(gè)脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的刺激的時(shí)間模式，其中每個(gè)脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的刺激的時(shí)間模式，其中每個(gè)脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
全文摘要
用于刺激神經(jīng)組織的系統(tǒng)和方法產(chǎn)生刺激的時(shí)間模式的刺激串，其中電脈沖之間的間隔(脈沖間間隔)隨時(shí)間變化或改變。與常規(guī)的連續(xù)相比，高速率脈沖通路有規(guī)律(即，恒定)的脈沖間間隔，非規(guī)律(即，不恒定)脈沖類型或通路體現(xiàn)了本發(fā)明提供一個(gè)更低的平均頻率的特征。
文檔編號(hào)A61N1/00GK102238978SQ200980148499
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2009年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月3日
發(fā)明者瑪倫·M·古瑞歐, 阿蘭·D·多爾瓦勒 申請(qǐng)人:杜克大學(xué)