專利名稱：吡啶-3-甲酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于Janus酪氨酸酶3 (JAK3)抑制劑的新型化合物、它們的制備方法、 含有這些新型化合物或其藥學可接受的鹽的藥物組合物及其應用。
背景技術：
蛋白激酶JAKCJanus Kinase)是一種存在于能夠控制與淋巴-造血系統(tǒng)細胞的增殖和生存有關的功能的細胞質中的蛋白酪氨酸磷酸酶。JAK通過介導細胞因子受體的刺激而被激活，誘導STAT(信號傳導及轉錄激活因子)蛋白質的酪氨酸殘基的磷酸化。磷酸化了的STAT形成二聚物，從細胞質轉移至核內，通過結合到特定的DNA序列中，引起基因的轉錄活化(Gene, 285,1-24, 2002) οJAK家族中已知有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2共4個成員。JAK1、JAK2和TYK2比較普遍地被表達，相反，JAK3的表達卻很有限。而在NK細胞、胸腺細胞、肥大細胞和血小板等中則常常表達，在T細胞和B細胞中通過將其活化而得以表達。JAK3在白細胞介素(IL)-2 受體的Y c鏈上特異性集合，通過介導共有Y c鏈的IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、 IL-21的各受體的各細胞因子刺激而被激活(CurrPharm Design，10，1767-1784，2004)。另外，JAK3還顯示出與T細胞產生的IL-2有關或與T細胞受體/⑶3復合體會合而與T細胞的活化有關(J Immunol, 163,5411-5417,1999 ;J Biol Chem，276，25378-25385，2001)。進而，對于一部分重癥聯合免疫缺陷(SCID ;Severe combined immune deficiency)患者，確認伴隨JAK3基因變異的JAK3蛋白的表達降低，而且據報道，在X連鎖重度復合性免疫缺陷病XSCID患者中，存在Y c鏈的遺傳缺陷，這就啟示，通過阻斷與JAK3有關的信息傳遞系統(tǒng)，可以使免疫系統(tǒng)受到抑制(Nature, 377，65-68，1995 ；Science, 266，1042-1045，1994)。 進而，有報導稱，對于JAK3缺損的小鼠，由鏈脲佐菌素誘發(fā)的自身免疫性糖尿病的發(fā)病被抑制(Curr Pharm Design，10，1767-1784，2004)。如上所述，在模型動物中，JAK3在淋巴細胞中大量表達，這就啟示，JAK3參與T細胞的活化和增殖，并參與自身免疫性疾病，因此可以認為，對于與T細胞有關的移植排斥反應和自身免疫性疾病，JAK3能夠成為選擇性的藥物靶標，因此期望開發(fā)出JAK3特異性抑制劑。另一方面，肥大細胞中的JAK3參與通過IgE/抗原刺激而誘導的脫顆粒反應和化學傳導物質的釋放，對基因缺損小鼠的研究結果啟示，JAK3有望成為適用于抑制與肥大細胞有關的變態(tài)反應的藥物靴標(Biochem Biophys Res Commun，257，807-813，1999)。因此可以期待，通過抑制JAK3，可以預防或治療與JAK3有關的各種疾病，例如，臟器移植中的排斥反應和移植物抗宿主病(GvHD)、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、干燥綜合征、貝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫斑、 潰瘍性結腸炎、克羅恩病、哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、濕疹、銀屑病、過敏性結膜炎、葡萄膜炎、癌癥、白血病等。從這一背景出發(fā)，曾報導適用于藥物的低分子JAK3抑制劑。例如，吡咯并嘧啶衍生物(W02000/142246 號；Bioorg. Med. Chem. Lett. 17，1250-1253，2007)、吡咯并吡啶衍生物(W02007/007919 號)、吲哚酮衍生物(Bioorg. Med. Chem. Lett. 13，3105-3110， 2003)、嘌呤衍生物(W02006/108103號)、苯并喊唑衍生物(W02008/031594號小冊子)、喹唑啉衍生物(W02000/010981號)、喹啉衍生物(W02005/075429號)、高度稠環(huán)化合物(W02007/145957 號；Bioorg. Med. Chem. Lett. 17，326-31，2007)、嘧啶衍生物 (W02008/009458 號；W02006/133426 號)等。另外，還報導了具有JAK3抑制活性的吡啶衍生物(W02007/062459號)、該文獻中記載了下述通式。
權利要求
1.下述通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其鹽或者它們的溶劑合物
2.權利要求1所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其鹽或者它們的溶劑合物，其中，R28、 R29、R3°、R31、R32相同或不同，選自氫原子、鹵原子、CV6烷基、鹵代Cp6烷基、Cp6烷氧基、羧基、 CV6烷氧羰基、氨基甲?；?、硝基、可被Cp6烷基取代的哌嗪基、-N(R34) SO2R35 (其中，R34、R35 表示與上述相同的基團)、以及-SANR36R37 (其中，R36、R37表示與上述相同的基團)，或者R28 與R29或者R29與R3°也可以一起形成苯環(huán)。
3.權利要求1或2所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其鹽或者它們的溶劑合物，其中， R7> R8> R9> R10> R11中的可具有取代基的5-11元雜環(huán)基選自可具有取代基的嗎啉基、可具有取代基的哌嗪基、可具有取代基的哌啶基、可具有取代基的六氫-1H-1，4-二氮雜革基、可具有取代基的吡咯烷基、可具有取代基的1，1- 二氧代異噻唑烷基、可具有取代基的氧雜環(huán)戊烷基、以及可具有取代基的吡咯烷基。
4.權利要求1 3任一項所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其鹽或者它們的溶劑合物， 其中，通式(1)表示的化合物為4-(芐基氨基)-6-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-({444-(2_羥基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-(芐基氨基)-6- [ (4- {4- [2- ( 二乙氨基)乙基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-({444-(2_氰基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(芐基氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-({4-[(2_嗎啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-({4-[甲基(2-嗎啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲氧基芐基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲基芐基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(3-甲基芐基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2_氯芐基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(3_氯芐基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟芐基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5_ 二氟芐基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，6_ 二氟芐基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[(4_嗎啉代苯基)氨基]-4-{[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3-氟-2-甲基芐基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]-4-[(3-硝基芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3-氨基甲?；S基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(3_氰基-4-嗎啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-[(3-甲基-4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(3_氯-4-嗎啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-[(3-甲氧基-4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-[(3-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-(芐基氨基)-6-({4-[(3S)-3-甲基嗎啉代]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，3_ 二氟芐基)氨基]-6-( {4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-( {4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5_ 二氟芐基)氨基]-6-( {4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5-二氟芐基)氨基]-6-( {3-[(3R，5 -3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-{[4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-({4-W-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲氧基芐基)氨基]-6-({4-W-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟芐基)氨基]-6-({444-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-({444-(丙烷-2-基)哌嗪基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-({344-(丙烷-2-基)哌嗪基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]_6-{[4-({2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}氨基)苯基] 氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3-硝基芐基)氨基]-6-( {4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-({4-[(丙基磺?；?氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]_6-({3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]_6-({3-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-({444-(甲基磺?；?哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，6_ 二氟芐基)氨基]_6-({444-(甲基磺?；?哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-({3-W-(丙烷-2-基磺?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-[(4-{4-[(2_羥基)氨基甲?；鵠哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟芐基)氨基]-6-({444-(2-羥基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-({444-(2_羥基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)-4-[(3_硝基芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲基芐基)氨基]-6-{[4-(4-羥基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2_氯)氨基]-6-{[4-(4-羥基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，3_ 二氟芐基)氨基]-6-{[4-(4-羥基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5_ 二氟芐基)氨基]-6-{[4-(4-羥基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4- [ (3，5- 二氟芐基)氨基]-6- {[4- (4-甲氧基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-{[4-(4-羥基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-{[4-(4-氧代哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、6-114-(3-氨基丙基)苯基]氨基}-4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-[(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，5_ 二氟芐基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，6_ 二氟芐基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3_硝基芐基)氨基]_6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]_6-{[3-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-(芐基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4- [ (3，5- 二氟芐基)氨基]-6- ({4- [ (2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-({4-[(2-羥基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-{4-[2-( 二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]-4-[(3-硝基芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[ {4-[2-( 二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]-4-[(2，3-二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[(3-{4-[2-( 二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-({4-[4-(2_氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基)-6-({444-(2_氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 6-({444-(3_氰基丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3_硝基芐基氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6- {[4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-({444-(2_羥基乙基)-1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、6-({444-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5-二氟芐基)氨基]-6-{[444-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}哌嗪基) 苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-[(4-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-{[4-(4-乙?；哙?1-基)苯基]氨基}-4-(芐基氨基)吡啶-3-甲酰胺、 6-114-(4-乙?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]氨基}-4-(芐基氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6- {[4- (4- 丁?；哙?1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-(芐基氨基)-6-({4-W-(2-甲基丙?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-({4-W-(氰基乙?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-({444_(氰基乙?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，5_ 二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-({444_(氰基乙?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，6_ 二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-({344_(氰基乙?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-({444_(氰基乙酰基)-1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-({444-(N，N-二乙基甘氨?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-({4-W-(N，N-二乙基甘氨?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-({4-[l-(N，N-二乙基甘氨?；?哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-({4-[( 二乙基氨基甲?；?氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-(芐基氨基)-6-({4-[(4-二乙基氨基甲?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲?；鵠哌嗪-l-基}苯基)氨基] 吡啶-3-甲酰胺、4-[(3_硝基芐基)氨基]_6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲?；鵠哌嗪-l-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-({4-W-(嗎啉代羰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4_(芐基氨基)-6-[(4-{[1-( 二乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基] 吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-[(4-{[1-(丙烷-2-基氨基甲?；?哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟芐基)氨基]_6-({444-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]_6-({444-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-({444-(甲基磺?；?_1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-({4-[雙(甲基磺?；?氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4_(芐基氨基)-6-({4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]_6-({4-[(丙烷-2-基磺?；?氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-{[4-({[2-( 二乙氨基)乙基]磺?；鶀氨基)苯基]氨基}-4-[(3，5_ 二氟芐基) 氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-Κ4_{[(2-氨基乙基)磺?；鵠氨基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-{[4-(1，1_ 二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4_(芐基氨基)-6-({4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5-二氟芐基)氨基]-6-( {4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-{[4-(L-脯氨?；被?苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-(芐基氨基)-6-{[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4-乙?；交?氨基]-4-[(3，5-二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-{[(4-三氟乙?；?苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4_羧基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-環(huán)己基氨基-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-環(huán)己基氨基-6-( {4-[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-環(huán)己基氨基-6-( {4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-環(huán)己基氨基_6-[ (3，5-二氟苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2-甲基環(huán)己基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4_嗎啉代苯基)氨基]-4-(三環(huán)[3. 3. 1. 13. 7]癸_2_基氨基)吡啶-3-甲酰胺)、4-(3,4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4- (3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6- ({4- (丙烷_2_基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]_4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4_[(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-({4-W-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、6-114-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}_4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-({444_(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)_4-[(吡啶-3-基甲基)氨基] 吡啶-3-甲酰胺、4-{[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]_4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-{[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4- {[ (1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -6- [ (4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_[(環(huán)己基甲基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4_[(環(huán)丙基甲基)氨基]-6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4-嗎啉代苯基)氨基]_4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6- (5-氯-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[ (3，5- 二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6- (6-氯-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[ (3，5- 二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-(1Η-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-(6-氰基-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]吡啶_3_甲酰胺、 6-(5-氰基-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]吡啶_3_甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-(6-嗎啉代-IH-苯并咪唑-1-基)吡啶_3_甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-(5-嗎啉代-IH-苯并咪唑-1-基)吡啶_3_甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-U-K4-甲基苯基)磺?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟芐基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶_3_甲酰胺、4-芐基氨基-6-(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺、或4-芐基氨基_6-[ (6-嗎啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺。
5.藥物，其中，以權利要求1 4任一項所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其鹽或者它們的溶劑合物作為有效成分。
6.權利要求5所述的藥物，該藥物為用于臟器移植中的排斥反應和移植物抗宿主病 (GvHD)、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、干燥綜合征、貝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、濕疹、銀屑病、過敏性結膜炎、葡萄膜炎、癌癥、白血病的預防和/或治療劑。
7.JAK3抑制劑，其中，以權利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其鹽或者它們的溶劑合物作為有效成分。
8.藥物組合物，含有權利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其鹽或者它們的溶劑合物、以及藥學可接受的載體。
9.用于臟器移植中的排斥反應和移植物抗宿主病(GvHD)、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、干燥綜合征、貝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、濕疹、銀屑病、過敏性結膜炎、葡萄膜炎、癌癥、白血病的預防和/或治療方法，其特征在于，向需要治療的患者給予有效量的權利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其鹽或者它們的溶劑合物。
10.權利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其鹽或者它們的溶劑合物在制備用于預防和/或治療以下疾病的藥物中的應用臟器移植中的排斥反應和移植物抗宿主病(GvHD)、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、干燥綜合征、貝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、濕疹、銀屑病、過敏性結膜炎、葡萄膜炎、癌癥、 白血病。
全文摘要
本發(fā)明提供適合作為臟器移植中的排斥反應和移植物抗宿主病(GvHD)、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、干燥綜合征、貝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫斑、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、哮喘、過敏性結膜炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、濕疹、銀屑病、過敏性結膜炎、葡萄膜炎、癌癥、白血病等的預防和/或治療劑使用的新的JAK3抑制劑。下述通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其鹽或者它們的溶劑合物。
文檔編號A61P17/00GK102227409SQ200980147428
公開日2011年10月26日 申請日期2009年11月27日 優(yōu)先權日2008年11月28日
發(fā)明者三宅祥元, 佐藤精一, 北村崇博, 土肥武, 天竺桂裕一朗, 小澤孝俊, 山田肇, 柴崎學, 田村正宏, 石川哲也, 石渡博之, 竹村俊司, 纐纈章泰, 蘆川正教, 重見亮太 申請人:興和株式會社