專利名稱：用于在血管壁內(nèi)或超出血管壁傳遞治療劑的納米管強(qiáng)化氣球、以及制造和使用納米管強(qiáng) ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)一般涉及用于在血管內(nèi)傳遞治療劑的氣球(killoon)。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)是一種對(duì)于具有由于動(dòng)脈粥樣硬化和其它疾病和情況導(dǎo)致的血管變窄的病人具有較少侵入性的外科手術(shù)。在傳統(tǒng)的PTCA過(guò)程中，在局部麻醉下擴(kuò)張導(dǎo)管被插入心血管系統(tǒng)中，到達(dá)問(wèn)題血管內(nèi)的希望位置。該導(dǎo)管包括在其遠(yuǎn)端的由非滲透膜形成的可膨脹氣球，以及用于使該氣球膨脹的裝置。如圖IA所示，放置氣球 10，使得它穿過(guò)或越過(guò)動(dòng)脈14中的狹窄損害12。如圖IB所示，然后以相對(duì)低壓用不透過(guò)射線的液體使氣球10膨脹。該液體向損害12壓縮氣球10，并且在一般垂直于動(dòng)脈14的壁的方向上擴(kuò)展動(dòng)脈14，從而擴(kuò)張動(dòng)脈的腔。這樣的壓縮可能導(dǎo)致動(dòng)脈壁內(nèi)的損傷，如圖IB中的波紋線所示。在該過(guò)程之后，使氣球10收縮并且抽回導(dǎo)管。盡管PTCA的普遍成功，但是擴(kuò)張的損害可能經(jīng)歷侵略性的內(nèi)膜增生愈合響應(yīng)，導(dǎo)致擴(kuò)張后第一年內(nèi)的再狹窄，如圖IC所示。這樣的再狹窄可能被由損害的彈性、血管分解、 血管痙攣等(例如，由對(duì)于動(dòng)脈壁的內(nèi)膜或中膜的損傷產(chǎn)生)產(chǎn)生的動(dòng)脈14的突然退回所放大?；蛘?，或此外，動(dòng)脈的再狹窄可能出現(xiàn)。例如，對(duì)于PTCA的發(fā)炎反應(yīng)(例如，由于對(duì)于動(dòng)脈的損傷)可能引起狹窄損害的部位周圍的組織增生12。血栓形成的梗塞還可能阻塞狹窄損害的部位附近的動(dòng)脈。如圖IC所示，動(dòng)脈的再狹窄可能源自動(dòng)脈壁的變厚和/或動(dòng)脈的內(nèi)腔的變窄，并且接受治療者可能需要額外治療以便恢復(fù)開(kāi)放。內(nèi)支架術(shù)(stenting)是用于設(shè)法避免和/或治療再狹窄的平常技術(shù)，并且頻繁用作對(duì)于PTCA的輔助。在內(nèi)支架術(shù)過(guò)程期間，相對(duì)于擴(kuò)張的動(dòng)脈部署金屬網(wǎng)(內(nèi)支架 (stent))，并且用作支撐動(dòng)脈打開(kāi)的棚架(scaffold)。然而，內(nèi)支架可能由于血栓形成或者內(nèi)支架中凝塊的形成而阻塞。因?yàn)閮?nèi)支架是外來(lái)物，所以身體的免疫系統(tǒng)也可能以細(xì)胞增殖作為反應(yīng)，導(dǎo)致再狹窄?？梢酝ㄟ^(guò)用諸如紫杉醇的藥物覆蓋內(nèi)支架來(lái)減少內(nèi)膜增生疤痕組織的生長(zhǎng)，減少這樣的增殖，但是這樣的藥物也限制了動(dòng)脈壁的愈合，并因此增加了延遲的凝塊形成的機(jī)會(huì)。已經(jīng)建議可以通過(guò)在PTCA過(guò)程期間將藥物直接施加到損害來(lái)減少再狹窄。例如， March等人的美國(guó)專利5，306，250公開(kāi)了一種被機(jī)械地或液壓地?cái)U(kuò)展到與狹窄損害接觸的滲透膜。在擴(kuò)展該膜之后，使得包含諸如肝素或秋水仙堿的藥物的液體流過(guò)膜的孔并且與損害接觸。該擴(kuò)展和藥物傳遞機(jī)制相互獨(dú)立，以避免藥物通過(guò)孔泄漏，直到膜被完全擴(kuò)展。
Racchini等人的美國(guó)專利No. 5，458，568公開(kāi)了一種可選擇性滲透的氣球，其擴(kuò)張通道并且傳遞諸如固定劑的藥物。通過(guò)使用基于液體的表面張力、液體與膜的接觸角和孔直徑的壓力來(lái)濕潤(rùn)膜的孔，和/或施加電流，和/或施加高頻聲波，來(lái)控制該氣球的滲透性。該固定劑快速殺死或使得組織無(wú)活性，并且使擴(kuò)展條件下的脈管結(jié)構(gòu)硬化。Racchini 等人公開(kāi)了 這樣的固定避免或減少了由于血管痙攣造成的再閉合，并且還阻礙或停止了導(dǎo)致再狹窄的生物過(guò)程。Hofling的美國(guó)專利5，354，279公開(kāi)了一種包括空心針的導(dǎo)管，該空心針用于將
藥注入血管壁。盡管將諸如肝素的藥物傳遞到狹窄損害可能是有用的，但是流過(guò)動(dòng)脈的血液可能快速地將藥物從受影響區(qū)域洗去，因此降低了治療的效力。這樣的藥物還對(duì)于血管退縮和血管痙攣影響很少。盡管Hofling公開(kāi)了用于將藥物直接注入血管壁的針，但是可以使用的針的數(shù)目是有限的，因此限制了藥可以被傳遞的程度。此外，使用的針的口徑相對(duì)大，這增加了分解的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如Racchini等人公開(kāi)的對(duì)動(dòng)脈的固定可能減少再狹窄和退縮的機(jī)會(huì)，但是實(shí)現(xiàn)該固定的機(jī)制(殺死和使動(dòng)脈組織硬化)損害了動(dòng)脈愈合其自身的能力，并且可能潛在地?fù)p傷周圍的健康組織。鑒于前述，有用的是提供一種氣球，其擴(kuò)張血管，并且其可以用于將治療劑傳遞到擴(kuò)張的血管，而不使氣球或血管破裂。同樣有用的是提供一種氣球，其以足夠的壓力和速度傳遞治療劑，以便穿過(guò)擴(kuò)張的血管的壁內(nèi)受控的深度或甚至超過(guò)該擴(kuò)張的血管的壁，而不使氣球或血管破裂。同樣有用的是提供一種治療劑，當(dāng)該治療劑被傳遞到擴(kuò)張的血管的壁內(nèi)的受控深度或甚至超過(guò)該擴(kuò)張的血管的壁時(shí)，其抑制血管的退縮和再狹窄，而不殺死該血管的一部分。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于前述，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種氣球，其擴(kuò)張血管，并且其可以用于將治療劑傳遞到擴(kuò)張的血管，而不使氣球或血管破裂。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種氣球，其以足夠的壓力和速度傳遞治療劑，以便
滲透到擴(kuò)張的血管的壁內(nèi)的受控深度或甚至超過(guò)擴(kuò)張的血管的壁，而不使氣球或血管破 m農(nóng)。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種治療劑，當(dāng)該治療劑被傳遞到擴(kuò)張的血管的壁內(nèi)的受控深度或甚至超過(guò)擴(kuò)張的血管的壁時(shí)，其抑制血管的退縮和再狹窄，而不殺死血管的一部分。通過(guò)提供一種用于在體腔內(nèi)傳遞治療劑的擴(kuò)張導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的這些和其它目的，所述體腔具有有厚度的壁。所述擴(kuò)張導(dǎo)管包括伸長(zhǎng)的桿，其具有近端和遠(yuǎn)端以及在近端和遠(yuǎn)端之間的腔；以及在所述遠(yuǎn)端附近固定到所述伸長(zhǎng)的桿的氣球。所述氣球具有柔性壁，所述柔性壁包括具有散布在其中的多個(gè)納米管或其它加固結(jié)構(gòu)的聚合物。所述柔性壁具有限定在其中的多個(gè)孔，所述孔配置為在預(yù)定壓力之下閉合并且在預(yù)定壓力之上打開(kāi)。一些實(shí)施例還包括經(jīng)由所述桿中的所述腔與所述氣球流體相通的流體的加壓貯存器；以及致動(dòng)器，用于可控地用處于足以導(dǎo)致所述氣球的所述柔性壁與所述體腔的壁的至少一部分接觸但是在所述預(yù)定壓力之下的壓力的流體使所述氣球膨脹，并且用于可控地以足以從所述孔傳遞所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力。在一些實(shí)施例中，所述致動(dòng)器可控地以足以從所述孔傳遞所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的內(nèi)膜、中膜、以及外膜中的至少一個(gè)的全部的速率和力量，將膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到選擇的壓力。在一些實(shí)施例中，所述治療劑是微粒并且布置在所述孔內(nèi)，這使得所述致動(dòng)器的動(dòng)作可控地以足以從所述孔噴射所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力。在一些實(shí)施例中，所述納米管或其它結(jié)構(gòu)形成所述氣球的所述柔性壁內(nèi)的強(qiáng)化網(wǎng)。在一些實(shí)施例中，所述納米管基本均勻地散布在所述聚合物中。在一些實(shí)施例中，所述納米管以小于5% w/w的濃度存在于所述聚合物中。在一些實(shí)施例中，所述預(yù)定壓力至少部分基于所述孔的尺寸、所述柔性壁的厚度、所述聚合物的成分、以及所述聚合物中納米管或結(jié)構(gòu)的濃度。在一些實(shí)施例中，所述流體包括所述治療劑和藥學(xué)上可接受的載體，使得所述致動(dòng)器的動(dòng)作可控地以足以噴射液體、使其通過(guò)所述孔并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力。在一些實(shí)施例中，所述治療劑包括用于在所述體腔的壁內(nèi)創(chuàng)建原位支架的藥劑。在一些實(shí)施例中，所述藥劑包括選擇來(lái)改變細(xì)胞間基質(zhì)的彈性的酶、交聯(lián)劑、小分子、蛋白質(zhì)或抗體中的至少一個(gè)。在一些實(shí)施例中，所述治療劑從由以下構(gòu)成的組中選擇抗血栓形成劑、血栓溶解劑、抗增生劑、抗炎劑、生長(zhǎng)因子、平滑肌細(xì)胞遷移和基質(zhì)降解抑制劑、以及再內(nèi)皮化劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在體腔內(nèi)傳遞治療劑的方法，所述體腔具有有厚度的壁。所述方法包括將擴(kuò)張導(dǎo)管的至少一部分插入所述體腔，所述擴(kuò)張導(dǎo)管包括伸長(zhǎng)的桿，其具有近端和遠(yuǎn)端以及在近端和遠(yuǎn)端之間的腔；以及在所述遠(yuǎn)端附近固定到所述伸長(zhǎng)的桿的氣球。所述氣球具有柔性壁，所述柔性壁包括具有散布在其中的多個(gè)納米管或結(jié)構(gòu)的聚合物。所述柔性壁還具有限定在其中的多個(gè)孔，所述孔配置為在預(yù)定壓力之下閉合并且在預(yù)定壓力或在預(yù)定壓力之上打開(kāi)。所述方法包括可控地用處于足以導(dǎo)致所述氣球的所述柔性壁與所述體腔的壁的至少一部分接觸但是在所述預(yù)定壓力之下的壓力的流體使所述氣球膨脹；以及可控地以足以從所述孔傳遞所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力。


在結(jié)合附圖考慮以下詳細(xì)描述時(shí)，本發(fā)明的以上和其它目的將顯而易見(jiàn)，在所有附圖中類似的參考符號(hào)指示類似的部件，并且在附圖中圖IA圖示位置鄰近于動(dòng)脈中的狹窄損害的收縮的傳統(tǒng)氣球的橫截面圖。圖IB圖示壓縮動(dòng)脈中的狹窄損害的膨脹的傳統(tǒng)氣球的橫截面圖。圖IC圖示在用傳統(tǒng)氣球治療后經(jīng)歷再狹窄的動(dòng)脈的橫截面圖。圖2A圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的擴(kuò)張導(dǎo)管的高層次平面圖，該擴(kuò)張導(dǎo)管包括能夠在血管壁內(nèi)傳遞流體狀治療劑的納米管強(qiáng)化氣球。
圖2B圖示圖2A的納米管強(qiáng)化氣球的縱向截面圖。圖2C圖示圖2A的納米管強(qiáng)化氣球的縱向截面圖。圖2D圖示圖2A的納米管強(qiáng)化氣球的替代實(shí)施例的平面圖。圖2E圖示圖2A的納米管強(qiáng)化氣球的替代實(shí)施例的縱向截面圖。圖3A圖示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的、使用納米管強(qiáng)化氣球在血管壁內(nèi)傳遞治療劑的方法。圖;3B圖示動(dòng)脈的生理學(xué)特征的詳細(xì)橫截面圖。圖3C圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的、可以用于使納米管強(qiáng)化氣球膨脹并且從膨脹的納米管強(qiáng)化氣球中的孔傳遞治療劑的示例性壓力曲線。圖3D-3E圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的、可以用于使納米管強(qiáng)化氣球膨脹并且從膨脹的納米管強(qiáng)化氣球中的孔傳遞治療劑的壓力可控的流體源。圖4A圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的、位置鄰近于動(dòng)脈中的狹窄損害的收縮的納米管強(qiáng)化氣球的橫截面圖。圖4B圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的、壓縮動(dòng)脈中的狹窄損害的膨脹的納米管強(qiáng)化氣球的橫截面圖。圖4C圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的、在動(dòng)脈壁內(nèi)傳遞流體狀治療劑的膨脹的納米管強(qiáng)化氣球的橫截面圖。圖4D圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的、使用納米管強(qiáng)化氣球在動(dòng)脈壁內(nèi)傳遞流體狀治療劑之后的動(dòng)脈的橫截面圖。圖5圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的、形成圖2A-2C的納米管強(qiáng)化氣球的方法。圖6A圖示可以用在圖2A的擴(kuò)張導(dǎo)管中的、能夠傳遞流體狀治療劑的納米管強(qiáng)化氣球的替代實(shí)施例的縱向截面圖。圖6B圖示可以用在圖2A的擴(kuò)張導(dǎo)管中的、能夠傳遞流體治療劑的納米管強(qiáng)化氣球的另一替代實(shí)施例的縱向截面圖。圖7A圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的、可以用在圖2A的擴(kuò)張導(dǎo)管中的能夠傳遞固體治療劑的納米管強(qiáng)化氣球的縱向截面圖。圖7B圖示在噴射固體治療劑時(shí)圖7A的納米管強(qiáng)化氣球。圖8A圖示可以用在圖2A的擴(kuò)張導(dǎo)管中的、能夠傳遞固體治療劑的納米管強(qiáng)化氣球的替代實(shí)施例的縱向截面圖。圖8B圖示可以用在圖2A的擴(kuò)張導(dǎo)管中的、能夠傳遞固體治療劑的納米管強(qiáng)化氣球的另一替代實(shí)施例的縱向截面圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例提供用于在血管壁內(nèi)或超出血管壁傳遞治療劑的納米管強(qiáng)化氣球、制造納米管強(qiáng)化氣球的方法、以及使用納米管強(qiáng)化氣球的方法。具體地，本發(fā)明的實(shí)施例提供了具有柔性壁的氣球，該柔性壁由具有限定在其中的多個(gè)治療劑分發(fā)孔的聚合物納米管基質(zhì)制成。使納米管強(qiáng)化氣球膨脹以擴(kuò)展血管(例如，至少部分被狹窄損害閉合的動(dòng)脈)，然后使其經(jīng)受超過(guò)預(yù)定閾值的壓力脈沖。該壓力脈沖使得氣球從孔中迅速噴射治療劑，并且通過(guò)血管壁的至少一部分厚度，或者可選地通過(guò)
7血管壁的整個(gè)厚度。因此，治療劑變成嵌入在血管壁中，或者設(shè)置在血管壁外部，從而執(zhí)行其預(yù)想的功能而，而沒(méi)有被流過(guò)血管的血液洗去的實(shí)質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)。納米管強(qiáng)化氣球中的孔被配置為當(dāng)氣球內(nèi)的流體在預(yù)定閾值壓力之下時(shí)閉合。這抑制了當(dāng)氣球位于血管內(nèi)并且用液體使氣球膨脹以擴(kuò)張血管時(shí)治療劑從孔泄漏出來(lái)。納米管強(qiáng)化氣球中的孔被配置為僅當(dāng)氣球內(nèi)的流體到達(dá)或超過(guò)預(yù)定閾值壓力時(shí)才打開(kāi)。一旦流體到達(dá)該閾值壓力，孔就迅速打開(kāi)并且以足以穿透血管壁至希望的厚度的壓力和速度發(fā)射或噴射治療劑。在發(fā)射或噴射治療劑之后，一旦壓力再次降到該閾值壓力之下時(shí)，孔就閉合。因此，納米管強(qiáng)化氣球中的孔是僅在預(yù)定壓力處打開(kāi)否則保持閉合的閥。而美國(guó)專利 5，354，279公開(kāi)了一種機(jī)械針，其因此在數(shù)目上受限并且具有相對(duì)大的尺寸，納米管強(qiáng)化氣球30可以被設(shè)想為具有大量能夠在血管壁內(nèi)傳遞治療劑的微小的“虛擬針”。其中限定孔的柔性壁由具有基本上均勻散布在其中的多個(gè)碳納米管的聚合物形成。這樣散布的碳納米管提供了對(duì)撕扯的傳播的阻礙，并且因此使得孔能夠承受迅速的壓力變化而不破裂。碳納米管具有特別高的抗張強(qiáng)度和彈性模量，并且可以用于在氣球壁內(nèi)形成堅(jiān)固的、互連的強(qiáng)化網(wǎng)，其阻止撕扯從孔傳播。對(duì)納米管的適當(dāng)濃度、聚合物成分和壁厚度進(jìn)行選擇允許在壁中形成任何希望尺寸的孔，以便被充分加壓來(lái)將治療劑傳遞到血管壁中的希望的深度，而不發(fā)生破裂。在一些實(shí)施例中，孔發(fā)射包括治療劑和藥學(xué)上可接受的載體的加壓流體的噴流。 這樣的孔限定在氣球的柔性壁內(nèi)，并且從氣球的內(nèi)部延伸到外部。通過(guò)以處于低于預(yù)定閾值壓力的壓力的流體來(lái)填充氣球的內(nèi)部，以使氣球膨脹，使得孔保持閉合。然后，氣球的內(nèi)部中流體的壓力被迅速增加到至少與預(yù)定閾值壓力一樣高的壓力，這導(dǎo)致孔打開(kāi)。然后流體從氣球的內(nèi)部部分噴射到血管壁中，從而將治療劑傳遞到血管壁內(nèi)限定的厚度，或者甚至超出血管壁。在一些實(shí)施例中，該治療劑是親脂性的。在其它實(shí)施例中，孔噴射可能與固體的、微粒的、藥學(xué)上可接受的載體混合的固體的、微粒狀的治療劑。類似于傳輸流體的孔，這樣的孔布置在氣球的柔性壁內(nèi)，并且延伸通過(guò)氣球壁的厚度。多個(gè)囊被固定到氣球內(nèi)的柔性壁，每個(gè)孔用一個(gè)囊。每個(gè)囊具有內(nèi)部部分，其保存固體的、微粒的治療劑，并且由孔保持封閉直到氣球的動(dòng)作。通過(guò)用處于低于預(yù)定閾值壓力的壓力的流體填充氣球的內(nèi)部來(lái)使該氣球膨脹。孔在該壓力處保持閉合。然后，氣球的內(nèi)部中的流體的壓力被迅速增加到至少與預(yù)定閾值壓力一樣高的壓力。這使孔打開(kāi)，而孔將來(lái)自囊的內(nèi)部部分的固體的、微粒的治療劑噴射到血管壁中，從而將治療劑傳遞到血管壁內(nèi)限定的厚度，或者甚至超出血管壁。本發(fā)明的納米管強(qiáng)化氣球使得血管能夠被使用迄今不可用的方法進(jìn)行治療處理。 例如，納米管強(qiáng)化氣球可以被用于創(chuàng)建血管壁內(nèi)的原位支架(in-situ stent)。通過(guò)“原位支架”意味著血管壁的機(jī)械特性被更改(例如，血管的彈性減小)，以便抑制血管的再狹窄和退縮。創(chuàng)建原位支架可以通過(guò)在血管壁內(nèi)創(chuàng)建即使血管痙攣出現(xiàn)也具有足夠強(qiáng)度以保持血管打開(kāi)的區(qū)域來(lái)抑制退縮。原位支架的另一特別有用的方面在于血管本身保持活的。例如，可以通過(guò)使用納米管強(qiáng)化氣球在壁內(nèi)指定深度(例如，在血管的中膜中)傳遞一個(gè)或多個(gè)選擇的治療劑來(lái)更改血管壁的機(jī)械特性，從而例如通過(guò)降低壁的彈性(增加硬度)來(lái)更改壁的機(jī)械特性。在一些實(shí)施例中，治療劑改變了預(yù)先選擇的深度處的細(xì)胞間基質(zhì)，但是不損傷或影響細(xì)胞本身。
用于創(chuàng)建原位支架的適當(dāng)?shù)闹委焺┛梢园ɡ邕x定的酶、選定的交聯(lián)劑、選定的小分子、選定的蛋白質(zhì)或選定的抗體。適當(dāng)?shù)闹委焺┑囊粋€(gè)例子是在存在細(xì)胞間基質(zhì)的情況下交聯(lián)的聚合物。適當(dāng)?shù)闹委焺┑牧硪粋€(gè)例子是改變細(xì)胞間基質(zhì)彈性的酶或交聯(lián)劑。 適當(dāng)?shù)闹委焺┑牧硪粋€(gè)例子是由細(xì)胞間基質(zhì)中的分子激活的抗體激活復(fù)合物。除了導(dǎo)致原位支架的形成的治療劑之外，在血管壁中也可以沉積其它治療劑，例如抑制再狹窄的制劑。圖2A圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例構(gòu)造的擴(kuò)張導(dǎo)管的高層次平面圖。擴(kuò)張導(dǎo)管 20包括桿21、近端22、遠(yuǎn)端23、膨脹端口 24、歧管25、引導(dǎo)線26、流體源27、膨脹腔28、以及納米管強(qiáng)化氣球30。流體源27通過(guò)膨脹腔28與氣球30流體相通。流體源27 (例如，諸如二氧化碳 (C02)、空氣、或其它氣體的加壓氣體或流體)可以被直接附接到膨脹端口 24，或者可以首先通過(guò)調(diào)節(jié)設(shè)備以便控制壓力、流速和/或其它流體特性。如在下面更詳細(xì)描述的，流體源 27的壓力可以隨著時(shí)間變化，以便使納米管強(qiáng)化氣球30膨脹，并且一旦使氣球30膨脹就將治療劑傳遞到血管壁中。在一些實(shí)施例中，流體源27是加壓液體，其包括允許使用射線照相術(shù)原位成像擴(kuò)張導(dǎo)管的造影劑，以及要傳遞到血管壁中的治療劑。如圖2B中更詳細(xì)示出的，納米管強(qiáng)化氣球30包括固定到桿21的柔性壁33。膨脹腔28通過(guò)桿21的壁21，使得膨脹腔28的遠(yuǎn)端與限定在桿21的外表面和柔性壁33的內(nèi)表面之間的空間相通。膨脹腔28的近端耦合到膨脹端口 24。膨脹端口 24耦合到流體源 27(圖2B中未示出)，流體源27包含治療劑，并且可選地還包括造影劑。納米管強(qiáng)化氣球30的柔性壁33由包括多個(gè)碳納米管31的合成物形成，該多個(gè)碳納米管31基本上均勻地散布在聚合物基質(zhì)中?？?2限定在氣球30的柔性壁33中，并且延伸通過(guò)壁33的厚度。配置孔以便保持使其閉合，直到氣球內(nèi)的壓力滿足或超過(guò)預(yù)定閾值壓力。該特征允許氣球膨脹到第一較低壓力(例如，小于IOatm、小于8atm、或小于4atm、 或小于2atm)，以便擴(kuò)張血管和/或破壞狹窄損害，而不使孔打開(kāi)。如圖2C所示，當(dāng)氣球30 內(nèi)的流體的壓力超過(guò)預(yù)定閾值壓力(例如，大于IOatm、或大于15atm、或大于20atm、或大于 25atm、或大于30atm、或大于35atm)時(shí)，孔32打開(kāi)，并且流體從氣球30的內(nèi)部噴射到氣球 30的外部。隨著將壓力施加到納米管強(qiáng)化氣球30，柔性壁33稍微變形。選擇孔32的尺寸和形狀，使得其中限定孔32的柔性壁33的區(qū)域僅在預(yù)定壓力處或高于預(yù)定壓力才充分變形以打開(kāi)孔32。除了孔32的尺寸和形狀之外，影響打開(kāi)孔32的壓力的其它因素包括柔性壁 33的厚度、聚合物的成分、納米管的濃度和類型、壁33中孔的數(shù)目、分布和密度、以及加壓流體的粘性。例如，不同類型的治療劑、藥學(xué)上可接受的載體和/或造影劑可以在一些情況下改變孔對(duì)被打開(kāi)的阻礙，所以可以預(yù)先選擇流體的特定成分以便與希望治療劑在血管壁內(nèi)傳遞到的深度兼容。不希望被理論束縛，認(rèn)為氣球中孔對(duì)于被打開(kāi)的阻礙(RP。J部分地基于攜帶治療劑的流體的粘性(Vkx)、孔的尺寸(DP。J、孔的密度(Pp。J如下Rpore = Vex/(PporeDpore)在許多實(shí)施例中，孔的尺寸Dp。re隨著壓力變化；也就是說(shuō)，Dpore是壓力P的函數(shù)， Dpore(P)。從而，由于Dpore隨著壓力改變(即，隨著壓力增加而增加)，氣球中的孔對(duì)于被打開(kāi)的阻礙下降。對(duì)于壁33中給定的孔的數(shù)目、分布和密度以及加壓流體的粘性，選擇柔性壁33的厚度、聚合物的成分、納米管的濃度和類型、以及孔的初始尺寸Dp。re (P = 0)，使得低于閾值壓力PT時(shí)，孔保持低于閾值尺寸，并且因此不傳輸攜帶治療劑的流體，并且使得高于閾值壓力PT時(shí)，孔超過(guò)閾值尺寸，并且因此傳遞治療劑到血管壁內(nèi)的限定距離。在一些實(shí)施例中，打開(kāi)之前孔直徑在Inm和3，OOOnm之間，例如，Inm和IOOnm之間、IOnm和50nm之間、50nm和250nm之間、或者250nm和1，OOOnm之間。在一些實(shí)施例中， 打開(kāi)之后孔直徑在5nm和10，OOOnm之間，例如，5nm和IOOnm之間、IOnm和50nm之間、50nm 和 250nm 之間、250nm 和 1，OOOnm 之間、1，OOOnm 和 3，OOOnm 之間、或者 1，OOOnm 和 5，OOOnm 之間。在一些實(shí)施例中，孔具有每平方厘米10到500，000, 000之間的密度，例如，每平方厘米10到200之間、每平方厘米200到5000之間、每平方厘米5000到100，000之間、或者每平方厘米100, 000到500，000，000之間。在一些實(shí)施例中，柔性壁33的厚度在0. 05-0. Imm 之間。盡管圖2A-2C圖示納米管31為具有相對(duì)于氣球30的非受限對(duì)準(zhǔn)，納米管31可以替代地相對(duì)于氣球30對(duì)準(zhǔn)，這可以幫助抑制撕扯氣球30的一個(gè)或多個(gè)潛在方式。例如，圖 2D圖示其中納米管31相對(duì)于氣球30縱向?qū)?zhǔn)的實(shí)施例。納米管31的縱向取向幫助抑制撕扯氣球30的潛在徑向方式。在另一實(shí)施例中(未示出)，納米管31相對(duì)于氣球30徑向?qū)?zhǔn)，這幫助抑制撕扯氣球30的潛在縱向方式。在圖2D所示的實(shí)施例中，納米管31的至少一個(gè)子集通常在氣球30的第一端35和氣球30的第二端36之間延伸。然而，不是所有納米管31需要延伸第一和第二端35和36 之間的整個(gè)距離；例如，一些或所有納米管31可以相對(duì)于氣球30縱向取向，但是可以僅延伸一和第二端35和36之間的一部分距離。即使沒(méi)有納米管31延伸端35和36之間的整個(gè)距離，鄰近任何給定孔32的壁33的那部分仍通過(guò)對(duì)準(zhǔn)的納米管得到強(qiáng)化，該對(duì)準(zhǔn)的納米管抑制了孔32周圍的氣球的徑向撕扯。納米管31也不需要相對(duì)于氣球30精確取向。例如，每個(gè)個(gè)體的納米管31的取向可以偏離假想線37超過(guò)1 %、超過(guò)2%、超過(guò)5%、或者甚至超過(guò)10%，該假想線37代表相對(duì)于氣球30的精確縱向的取向。徑向?qū)?zhǔn)的納米管可以具有與對(duì)于縱向?qū)?zhǔn)的納米管的描述類似的長(zhǎng)度和/或?qū)?zhǔn)。納米管31可以使用任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)(例如，凝膠紡絲或靜電紡絲)來(lái)相對(duì)于氣球 30縱向和/或徑向?qū)?zhǔn)。在凝膠紡絲中，納米管31被散布在適當(dāng)?shù)娜廴诰酆衔飪?nèi)(例如， 如下面結(jié)合圖5所述)。熔融納米管/聚合物混合物通過(guò)適當(dāng)形狀的模具而被擠壓出來(lái)，并且擠壓端被拉伸(extruded end pulled upon)，這導(dǎo)致聚合物和納米管的鏈對(duì)準(zhǔn)為基本與擠壓方向平行。為了形成具有縱向取向的納米管31的氣球30，模具呈圓柱形，并且包括用于形成氣球30內(nèi)的腔的心軸(mandrel)。為了改為形成具有徑向取向的納米管31，模具被成形為擠壓出片或帶；在擠壓之后，該片或帶可以被卷成圓柱體并且邊緣被密封(例如，用熱和壓力)以形成氣球30。靜電紡絲包括在使納米管取向的擠壓期間施加電場(chǎng)。在氣球30(圖2E中標(biāo)明為30)的另一個(gè)實(shí)施例中，倚靠桿21的壁21布置膨脹腔。端口 22存在于柔性壁33中，并且膨脹腔28可以穿過(guò)端口 22并且在氣球30內(nèi)終止。 或者，膨脹腔28的遠(yuǎn)端可被固定到柔性壁33，使得它提供通過(guò)端口 22的相通。圖3A圖示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的、使用納米管強(qiáng)化氣球在血管壁內(nèi)傳遞治療劑的方法300的步驟。首先，獲得根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例構(gòu)造的擴(kuò)張導(dǎo)管(310)，該擴(kuò)張導(dǎo)管包括多孔納米管強(qiáng)化氣球。在圖2A-2C中圖示的實(shí)施例中，該氣球與包含要在血管壁內(nèi)傳遞的治療劑的流體源流體相通。配置該流體源，使得該氣球內(nèi)的流體的壓力可以隨著時(shí)間從低壓變化到高壓，該低壓足以使氣球膨脹并且擴(kuò)展血管同時(shí)足夠低以使孔保持閉合， 該高壓足以使孔打開(kāi)并且通過(guò)孔噴射治療劑到血管壁內(nèi)。將擴(kuò)張導(dǎo)管插入接受治療者(320)。例如，可以使用已知技術(shù)將擴(kuò)張導(dǎo)管插入接受治療者的血管(例如，靜脈或動(dòng)脈)，并且位于血管中的希望位置(例如，鄰近狹窄損害)。 可選地，包含治療劑的流體還包含造影劑，并且在確定位置前，用流體部分地充滿納米管強(qiáng)化氣球，然后使用傳統(tǒng)射線照相術(shù)成像以便輔助確定氣球的位置。然后，用處于低于預(yù)定閾值壓力的壓力的包含治療劑的流體使擴(kuò)張導(dǎo)管的氣球膨脹，但是該壓力足以促使氣球的孔鄰近血管壁(330)。然后，流體的壓力迅速增加到至少預(yù)定閾值壓力，從而打開(kāi)氣球的孔并且通過(guò)孔噴射流體到血管壁內(nèi)(340)?？蛇x地，流體的壓力增加到足以將流體傳遞超出血管壁的壓力。 在噴射流體到血管壁內(nèi)或超出血管壁之后，可以可選地將氣球以膨脹狀態(tài)保留在適當(dāng)?shù)奈恢?，直到血管至少部分地?duì)治療劑作出反應(yīng)(350)。例如，如果治療劑是用于在血管內(nèi)創(chuàng)建原位支架的交聯(lián)酶，則氣球被以膨脹狀態(tài)保留在適當(dāng)?shù)奈恢?，直到已?jīng)形成具有足夠強(qiáng)度的原位支架，以便在移除氣球之后支撐血管打開(kāi)。然后，從接受治療者移除擴(kuò)張導(dǎo)管(360)。為了幫助更好地理解治療劑被傳遞到的不同深度，圖:3B圖示了動(dòng)脈14的生理學(xué)特征的詳細(xì)橫截面圖。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的，認(rèn)為動(dòng)脈14具有三層內(nèi)膜(或“內(nèi)膜”)；34、中膜(或“中膜”)37、以及外膜(或“外膜(adventitia)”，也稱為“外膜(tunica externa) ”)39。內(nèi)膜34是動(dòng)脈14的最內(nèi)層，并且直接接觸血液。內(nèi)膜34包括沿動(dòng)脈14 的腔排列成行的內(nèi)皮細(xì)胞35，以及將內(nèi)皮細(xì)胞35附著到中膜37的內(nèi)彈性膜36。中膜37 包括平滑肌肉細(xì)38和彈性組織(未示出)。外膜39包括由膠原纖維和血管滋養(yǎng)管(未示出)形成的基質(zhì)40，以及成纖維細(xì)胞41。通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇從納米管強(qiáng)化氣球的孔噴射出的流體的壓力，可以將治療劑傳遞到動(dòng)脈14內(nèi)的希望深度，例如，到內(nèi)膜34、到中膜37和/或到外膜39中的一個(gè)或多個(gè)。例如，可以將治療劑傳遞到外膜39內(nèi)，外膜39包含本身提供血液到動(dòng)脈的血管，因此幫助將治療劑分布到動(dòng)脈的局部區(qū)域。治療劑甚至可以被傳遞到外膜以外，例如，使得治療劑接觸或覆蓋動(dòng)脈14的壁的外部。圖3C圖示了納米管強(qiáng)化氣球可能經(jīng)歷的流體壓力的示例性序列(A、B、I)，以便首先使氣球膨脹，然后將治療劑從氣球的孔傳遞到血管壁中。圖3C中圖示的時(shí)間和壓力沒(méi)有依比例確定，并且僅僅作為說(shuō)明性的。在初始時(shí)間TO開(kāi)始，氣球位于血管中，同時(shí)處于收縮狀態(tài)(A)。可選地，以低和恒定壓力用包含造影劑的流體使氣球部分膨脹，并且在確定氣球的位置的同時(shí)使用射線照相術(shù)成像該氣球。在時(shí)間Tl開(kāi)始，在已經(jīng)確定氣球位置之后，氣球內(nèi)的壓力增加至低于閾值壓力PT 的壓力P1，氣球中的孔配置為在該閾值壓力PT打開(kāi)(B)。在時(shí)間T2，已經(jīng)到達(dá)壓力Pl并且保持穩(wěn)定(C)。在時(shí)間T3開(kāi)始，壓力迅速增加到至少與閾值壓力PT—樣大的目標(biāo)壓力 P2(D)。在時(shí)間T4，當(dāng)壓力到達(dá)PT時(shí)，孔打開(kāi)。在時(shí)間T5，到達(dá)目標(biāo)壓力P2，并且保持穩(wěn)定直到時(shí)間T6(E)。然后壓力減小，例如隨著從孔釋放出額外的流體，自然地減小了氣球內(nèi)的壓力(F)。一旦壓力在時(shí)間T7正好降到PT之下，孔就停止傳遞流體，而這穩(wěn)定了壓力(G)。
11然后，在時(shí)間T8開(kāi)始，減小壓力以便從氣球抽回流體(G)。一旦氣球在時(shí)間T9充分或完全收縮，就從血管取回氣球(I)。在時(shí)間T10，從接受治療者取回?cái)U(kuò)張導(dǎo)管。圖3C僅是可以使用的壓力序列的一個(gè)示例。例如，氣球可以在單個(gè)步驟中從低壓加壓到P2(從而省略序列的片段C)。在一些實(shí)施例中，在到達(dá)目標(biāo)壓力P2之后，壓力不保持穩(wěn)定在P2，而是允許下降(從而省略序列的片段E)。在一些實(shí)施例中，當(dāng)壓力下降到PT 之下時(shí)，孔不再次閉合，并且所以壓力將不會(huì)剛好穩(wěn)定在PT之下(從而省略序列的片段G)。 而且，壓力可以隨著時(shí)間平滑地變化，而不是象圖3C所示的那樣線性地變化。在一些實(shí)施例中，膨脹壓力Pl在大約Iatm到4atm、或者大約Iatm到3atm、或者大約Iatm到2atm、或者大約2atm到3atm、或者大約2atm到4atm的范圍中。在一些實(shí)施例中，閾值壓力PT和目標(biāo)壓力P2的一個(gè)或兩者在大約4到16atm、或者大約4到8atm、或者大約4到6atm、或者大約6到8atm、或者大約8到16atm、或者大約8到12atm、或者大約 10到12atm、或者大約12到16atm、或者大約16到18atm的范圍中。在一些實(shí)施例中，膨脹壓力Pl在大約4到lOatm、或者4到8atm、或者4到6atm、或者大約6到lOatm、或者大約8 到IOatm的范圍中。在一些實(shí)施例中，閾值壓力PT和目標(biāo)壓力P2的一個(gè)或兩者在大約10 到35atm、或者10到20atm、或者15到25atm、或者20到30atm、或者30到35atm的范圍中。 在一些實(shí)施例中，治療劑的初始速度在大約200-2500m/s的范圍中，動(dòng)量密度在4-7kg/s/m 的范圍中?？梢允褂枚喾N機(jī)制來(lái)可控地改變氣球內(nèi)的壓力。圖3D-3E圖示了壓力可控流體源 27，其適用于在使納米管強(qiáng)化氣球膨脹中使用并且用于從膨脹的納米管強(qiáng)化氣球中的孔傳遞治療劑。流體源27包括空心加壓器主體380、流體貯存器379和致動(dòng)器377。流體源還經(jīng)由膨脹腔28附接到擴(kuò)張導(dǎo)管20的桿21，通過(guò)膨脹腔28可以可控地使納米管強(qiáng)化氣球30 膨脹，并且用于將治療劑傳遞到血管壁中(如圖2A所示)。擴(kuò)張導(dǎo)管20還可以包括接口， 其允許膨脹腔28內(nèi)的壓力被控制，例如，增加或減小施加到氣球30的流體的壓力和/或改變壓力變化的速率?？招募訅浩髦黧w380包括活塞373，其可在第一位置371和第二位置372之間移動(dòng)。隨著活塞373在第一和第二位置之間移動(dòng)，柔性封口 374(例如，由生物相容聚合物制成的ο形圈)幫助在空心加壓器主體380和活塞373之間創(chuàng)建緊密的密封。流體貯存器379 經(jīng)由腔378與空心加壓器主體380流體相通。流體貯存器379包括包含治療劑，并且可選地還包含造影劑的流體。致動(dòng)器377可操作地耦合到活塞373，并且例如可以是氣體(例如，CO2)的加壓筒、彈簧、手泵、或加壓器(indeflator) (Abbott實(shí)驗(yàn)室，Abbott Park，IL)。如圖3D所示，活塞373從第一位置371移動(dòng)到第二位置372，以便通過(guò)腔378從流體貯存器379抽取流體，并且進(jìn)入空心加壓器主體380中。在用流體填充空心加壓器主體380時(shí)，可以使用閥(未示出)暫時(shí)停用空心加壓器主體380和膨脹腔28之間的流體相通。在一個(gè)實(shí)施例中，響應(yīng)于致動(dòng)器377的動(dòng)作，活塞373從第一位置371移動(dòng)到第二位置 372。這里，致動(dòng)器377將活塞373從第一位置移動(dòng)到第二位置，這在空心加壓器主體380 中建立了真空，其通過(guò)腔378從流體貯存器379抽取流體。在另一實(shí)施例中，響應(yīng)于流體貯存器379的加壓，活塞373從第一位置371移動(dòng)到第二位置372。這里，出口 375為加壓器主體380中的氣體提供了隨著加壓流體從流體貯存器379移動(dòng)并通過(guò)腔378進(jìn)入加壓器主體380而離開(kāi)的流體路徑。
如圖3E所示，響應(yīng)于致動(dòng)器377的動(dòng)作，活塞373從第二位置372移動(dòng)到第一位置371，以便經(jīng)由膨脹腔28將流體從空心加壓器主體380傳遞到納米管強(qiáng)化氣球30。在流體被傳遞到納米管強(qiáng)化氣球30時(shí)，可以使用閥(未示出)暫時(shí)停用空心加壓器主體380和流體貯存器379之間的流體相通。活塞373在流體中創(chuàng)建的壓力和壓力增加的速率至少部分地基于活塞373響應(yīng)于致動(dòng)器377而移動(dòng)到第一位置371的力量和快捷程度。該活塞可以機(jī)械地、氣動(dòng)地、液壓地、壓電地或以其它方式移動(dòng)到第一位置。請(qǐng)注意，流體貯存器379和桿21不需要同時(shí)連接到加壓器主體380。例如，加壓器主體380可以包括連接到流體貯存器379或連接到桿21的單個(gè)連接器。致動(dòng)器377可以是手動(dòng)的、自動(dòng)的或部分自動(dòng)的。例如，致動(dòng)器377可以自動(dòng)推動(dòng)活塞373首先以足以使納米管強(qiáng)化氣球膨脹到低于閾值壓力(Pl)的第一壓力的速率和力量移動(dòng)，然后以足以打開(kāi)氣球中的孔并且將藥物傳遞到血管壁中的限定距離的速率和力量 (P2)移動(dòng)?；蛘?，例如，可以使用傳統(tǒng)的方法手動(dòng)地使氣球膨脹到低于閾值壓力的第一壓力(Pl)，可選地使用來(lái)自射線照相術(shù)的反饋，并且致動(dòng)器377然后動(dòng)作以便自動(dòng)增加壓力以打開(kāi)孔并且將藥物傳遞到血管壁(P》。或者，例如，可以手動(dòng)地使氣球膨脹，然后通過(guò)控制致動(dòng)器377的一個(gè)或多個(gè)設(shè)置將壓力手動(dòng)地調(diào)整到閾值壓力之上(到P2)?？梢允褂闷渌愋偷膲毫煽亓黧w源27。例如，可以傳統(tǒng)地將氣球加壓到低于閾值壓力的壓力(Pl)。然而，可以提供與氣球流體相通的分開(kāi)腔，其可以例如使用CO2筒或其它聲能傳遞系統(tǒng)來(lái)迅速加壓。圖4A-4D圖示使用以上結(jié)合圖2A-2C描述的納米管強(qiáng)化氣球30來(lái)治療動(dòng)脈14的橫截面圖。如圖4A所示，放置氣球30，使得使得它穿越或穿過(guò)動(dòng)脈14中的狹窄損害12。如圖4B所示，然后以相對(duì)低壓的包含治療劑的流體使氣球30膨脹。該流體將氣球10壓到損害12上，并且在基本垂直于動(dòng)脈14的壁的方向上擴(kuò)展動(dòng)脈14，從而擴(kuò)張動(dòng)脈的腔。在氣球 30的膨脹期間，流體的壓力保持在預(yù)定閾值壓力之下，而孔32配置為在該預(yù)定閾值壓力處被打開(kāi)。如圖4C所示，在使孔32鄰近動(dòng)脈14的壁之后，然后迅速增加氣球30內(nèi)的壓力到預(yù)定閾值壓力之上，這導(dǎo)致孔32被打開(kāi)。如由箭頭所示，孔從氣球30的內(nèi)部發(fā)射包含治療劑的流體，并且進(jìn)入(或甚至超出)動(dòng)脈14的壁?？梢詫馇虮３衷谶m當(dāng)?shù)奈恢靡欢康臅r(shí)間，該時(shí)間被選擇為允許治療劑適當(dāng)?shù)嘏c動(dòng)脈14的壁起反應(yīng)。例如，在治療劑形成原位支架的實(shí)施例中，選擇該時(shí)間量以允許治療劑充分地增強(qiáng)動(dòng)脈14的壁的機(jī)械特性，使得動(dòng)脈不易于退縮或再狹窄?；蛘?，例如，在治療劑是抗增生藥物的實(shí)施例中，氣球不需要保持在適當(dāng)?shù)奈恢?，并且可以?jiǎn)單地被移除。圖4D圖示了用治療劑進(jìn)行治療并且取回氣球30之后的動(dòng)脈14。在圖示的實(shí)施例中，已經(jīng)增強(qiáng)了動(dòng)脈14的壁的機(jī)械特性(圖示為“χ”)以形成原位支架。盡管可能出現(xiàn)少量組織增生12，但是動(dòng)脈14顯然比傳統(tǒng)PTCA之后更為開(kāi)放和穩(wěn)定。圖5圖示了根據(jù)一些實(shí)施例的、形成圖2A-2C的納米管強(qiáng)化氣球的方法500。首先，例如從商業(yè)上可得到的來(lái)源獲取納米管(510)，或者制作納米管。納米管可以包括單壁碳納米管(SWNT)和/或多壁碳納米管(MWMT)。碳納米管可以包括導(dǎo)電和/或半導(dǎo)電的納米管。碳納米管可以是“原始的”，也就是說(shuō)，沒(méi)有功能化、衍生化、或以其他方式修改的(例如，基本不包括除碳之外的原子)?；蛘?，一個(gè)或多個(gè)碳納米管可以被功能化或衍生化以具有希望的治療特性，或者增強(qiáng)它們?cè)诰酆衔镏械纳⒉肌３思{米管之外，或者替代納米管，在氣球中可以使用其它類型的材料。例如，無(wú)機(jī)納米管(例如，二硫化鎢、氮化硼、硅、二氧化鈦、二硫化鉬、銅、或者鉍納米管)可以用于強(qiáng)化氣球的柔性壁?；蛘?，例如，石墨烯纖維可以用于強(qiáng)化氣球的柔性壁?；蛘撸?，凱夫拉爾(聚對(duì)苯二甲酰對(duì)苯二胺、特氟綸(聚四氟乙烯)、特綸(聚對(duì)-亞苯基苯并二噻唑)、 柴隆(聚對(duì)苯撐苯并二噁唑)、聚醚嵌段酰胺、以及維克特拉(液晶聚合物)的纖維可以用于強(qiáng)化氣球的柔性壁。所選的材料必須足以加強(qiáng)氣球，使得將氣球加壓到其中限定的孔的閾值壓力或閾值壓力之上而不撕破孔或氣球。然后將適當(dāng)?shù)木酆衔锛訜岬剿娜廴邳c(diǎn)之上(520)。適當(dāng)?shù)木酆衔锇ň埘?、聚烯烴、諸如聚四氟乙烯(PTFE，商品名Goretex)的含氟聚合物、尼龍、氨基甲酸乙酯、聚安酯、 聚氯乙烯(PVC)、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET，商品名Dacron、Dupont、Wilmingon DE)、聚鄰苯二甲酸酯、聚萘二酸丁醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚酰亞胺、諸如Pebax的聚酰胺、或者其它聚合物，其是生物相容的，納米管散布在其中，并且其具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械特性，當(dāng)與納米管混合時(shí)，形成可以經(jīng)受迅速加壓的氣球。一些適當(dāng)?shù)木酆衔锏氖纠梢栽陬}為“具有高壓/ 低順從氣球的醫(yī)用導(dǎo)管”的美國(guó)專利5，871，468中找到，在此通過(guò)引用并入其整個(gè)內(nèi)容。也可以使用四氟乙烯與乙烯的共聚物、氯三氟乙烯、全氟烷氧基四氟乙烯(perfluoroalkoxyt etrafluoroethylene)、或者諸如六氟丙烯的氟化的丙烯。然后將納米管混合到熔融的聚合物中，同時(shí)聚合物被保持在高于它的熔融點(diǎn)的溫度(530)。以足以使由聚合物-納米管的混合物形成的氣球具有足夠的機(jī)械特性來(lái)承受迅速加壓的量添加納米管到聚合物。例如，可以以小于大約5% w/w、或者小于大約4% w/w, 或者小于大約3% w/w、或者小于大約2% w/w、或者小于大約w/w、或者小于大約0. 5% w/w、或者小于大約0. 25% w/w、或者小于大約0. 1% w/w的量添加納米管到聚合物。然后，將納米管完全地且基本上均勻地分布(散布)到聚合物中(540)，形成聚合物/納米管溶液。這可以使用機(jī)械攪拌(例如，使用超聲均化器(超聲波破碎儀 (sonicator)))、使用材料混合器、移動(dòng)保存聚合物/納米管溶液的容器、攪動(dòng)聚合物/納米管溶液、或者通過(guò)將聚合物/納米管溶液保持在聚合物熔融溫度上更多的時(shí)間來(lái)實(shí)現(xiàn)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，由于范德瓦爾斯力和其它吸引力的原因，納米管趨于“結(jié)塊”在一起，并且從而可以形成由納米管的束構(gòu)成的“納米繩(nanorope)”。因此，聚合物/納米管溶液可以包括一個(gè)或多個(gè)這樣的納米繩。盡管在許多實(shí)施例中該溶液包括相對(duì)均勻的納米管分布，但是不認(rèn)為偶然的納米繩的存在會(huì)有害地影響由溶液最終形成的納米管強(qiáng)化氣球的特性。一些實(shí)施例包括聚合物中相對(duì)均勻的納米繩分布。一旦納米管在聚合物中分布到滿意的程度，就允許聚合物/納米管溶液冷卻 (550)，這形成了聚合物/納米管合成物。然后，通過(guò)例如擠壓合成物來(lái)從合成物形成納米管強(qiáng)化氣球(560)。應(yīng)該理解，在形成氣球之前，聚合物/納米管合成物可選地被顆粒化和重新擠壓，或者使用已知技術(shù)另外形成。接下來(lái)，在納米管強(qiáng)化氣球中形成孔(570)?？桌缈梢允菆A形、橢圓形、方形、狹縫、或者圓錐形。可以通過(guò)用適當(dāng)聚焦的激光照射壁的選定區(qū)域來(lái)形成孔。或者，可以通過(guò)用針輕刺氣球來(lái)形成孔。作為又一種選擇，可以在氣球的壁中形成微泡(例如，通過(guò)在步驟 550期間適當(dāng)?shù)貙⒖諝饣旌系胶铣晌镏?，并且在步驟570破壞微泡(例如，通過(guò)聲波處理氣球)來(lái)形成孔。還可以使用機(jī)械打孔、機(jī)械鉆孔、離子束鉆孔、電子束鉆孔和其它技術(shù)，只要它們形成適當(dāng)尺寸和特征的孔，使得在預(yù)定閾值壓力之下治療劑不從氣球泄漏。然后將納米管強(qiáng)化氣球固定到擴(kuò)張導(dǎo)管的桿(580)，使得氣球與包含合適的治療劑的加壓流體源流體相通?？蛇x地，可以由聚合物/納米管合成物形成擴(kuò)張導(dǎo)管的其它部分。例如，合成物可以用于形成圖2A所示的擴(kuò)張導(dǎo)管20的桿21。如果在桿21中使用，則納米管可以為擴(kuò)張導(dǎo)管20提供增加的軸向強(qiáng)度和可推性，從而允許以減小的尺寸產(chǎn)生桿21，同時(shí)減少傳統(tǒng)上可能伴隨擴(kuò)張導(dǎo)管部件的尺寸減小的扭曲、捆綁或類似問(wèn)題的可能性?；蛘撸?，納米管可以提供“可操縱性”給桿21和/或引導(dǎo)線沈。對(duì)于進(jìn)一步細(xì)節(jié)，參見(jiàn)2005年11月3日提交的題為“不透射線的氣球擴(kuò)張導(dǎo)管”的美國(guó)專利11/267，226，在此通過(guò)引用并入其整個(gè)內(nèi)容?？梢韵嗷オ?dú)立地選擇在氣球30中和在擴(kuò)張導(dǎo)管20的其它部分中使用的納米管的類型和聚合物的類型。在使用納米管-聚合物混合物制造納米管強(qiáng)化氣球30和桿21兩者的實(shí)施例中， 可以使用納米管來(lái)增強(qiáng)氣球30和桿21之間的接合。具體地，納米管具有當(dāng)相互接近時(shí)鎖在一起的傾向?？梢允褂迷试S兩個(gè)組件中的納米管鎖在一起的技術(shù)將納米管強(qiáng)化氣球30 和桿21接合在一起，例如通過(guò)使兩個(gè)組件相互鄰近然后加熱聚合物/納米管合成物到正好高于聚合物的熔融點(diǎn)來(lái)允許兩個(gè)組件中的納米管鎖在一起。當(dāng)加熱聚合物時(shí)，一個(gè)組件中的納米管可以移動(dòng)通過(guò)合成物并且與另一組件中的納米管鎖在一起?？蛇x地，電磁場(chǎng)可以用于有選擇地使納米管取向和/或增強(qiáng)納米管從一個(gè)組件到另一組件的傳輸。圖6A圖示了可以在圖2A的擴(kuò)張導(dǎo)管中使用的納米管強(qiáng)化氣球的另一實(shí)施例的縱向截面圖。氣球60包括固定到桿21的柔性壁63。膨脹腔觀穿過(guò)桿21的壁21，使得膨脹腔28的遠(yuǎn)端與限定在桿21的外表面和柔性壁63的內(nèi)表面之間的空間相通。膨脹腔28的近端耦合到膨脹端口對(duì)。膨脹端口 M耦合到流體源27 (圖6A中未示出)，流體源27包含治療劑，并且可選地還包括造影劑，可以控制流體源27的壓力。納米管強(qiáng)化氣球60的柔性壁63從包括多個(gè)碳納米管的合成物形成，該多個(gè)碳納米管基本上均勻地散布在聚合物基質(zhì)中。多個(gè)微泡62限定在氣球60的柔性壁63中。微泡62被配置為保持完整，直到氣球內(nèi)的壓力滿足或超過(guò)預(yù)定閾值壓力，微泡62在該預(yù)定閾值壓力破裂，并因此提供流體路徑，氣球60內(nèi)部的流體可以通過(guò)該流體路徑作為高速射流 (jet)離開(kāi)。該特征允許氣球首先以相對(duì)低的壓力膨脹，這導(dǎo)致微泡62鄰近血管壁，并且隨后經(jīng)歷超過(guò)預(yù)定閾值壓力的壓力，這允許治療劑從破裂的微泡噴射并且進(jìn)入血管壁。如以上結(jié)合圖5所述，可以通過(guò)例如使用超聲波破碎儀在步驟540將空氣混合到加熱的聚合物 /納米管溶液來(lái)形成微泡62。例如，可以通過(guò)調(diào)整超聲處理的頻率和溶液經(jīng)歷超聲處理的時(shí)間來(lái)控制微泡的尺寸和密度。圖6B圖示了可以在圖2A的擴(kuò)張導(dǎo)管中使用的納米管強(qiáng)化氣球的另一替代實(shí)施例的縱向截面圖。氣球60包括固定到桿21的內(nèi)部柔性壁64和外部柔性壁65。膨脹腔觀穿過(guò)桿21的壁21，使得膨脹腔28的遠(yuǎn)端與限定在桿21的外表面和內(nèi)部柔性壁64的內(nèi)表面之間的空間相通。膨脹腔觀的近端耦合到膨脹端口對(duì)。膨脹端口 M耦合到流體源27(圖 6B中未示出)，流體源27包含治療劑，并且可選地還包括造影劑，可以控制流體源27的壓力。
納米管強(qiáng)化氣球60的內(nèi)部柔性壁64和外部柔性壁65中的至少一個(gè)從包括多個(gè)碳納米管的合成物形成，該多個(gè)碳納米管基本上均勻地散布在聚合物基質(zhì)中。外部柔性壁 65比內(nèi)部柔性壁64更牢固(例如，具有更高的彈性模量)。例如，可以由包括聚異戊二烯的合成物制造內(nèi)部柔性壁。孔67限定在外部柔性壁65中，并且不發(fā)射流體，直到氣球內(nèi)的壓力滿足或超過(guò)預(yù)定閾值壓力，內(nèi)部柔性壁64在該預(yù)定閾值壓力處被破壞。然后，流體通過(guò)孔67從氣球60的內(nèi)部噴射。該特征允許氣球首先以相對(duì)低的壓力膨脹，這導(dǎo)致外部柔性壁65中的孔67鄰近血管壁，并且隨后經(jīng)歷超過(guò)預(yù)定閾值壓力的壓力，這允許治療劑從孔 67噴射并且進(jìn)入血管壁。氣球60可以部分地使用圖5的方法制作，但是包括用于制作內(nèi)部柔性壁64并且將內(nèi)部柔性壁附加到外部柔性壁65的額外步驟?？梢允褂梅椒?00的步驟510-560獨(dú)立地制作內(nèi)部柔性壁64和外部柔性壁65兩者。然而，內(nèi)部和外部壁所使用的聚合物和在聚合物中分布的納米管的量(如果有的話)可以相互不同，因此導(dǎo)致不同的彈性特性。然后， 步驟570僅應(yīng)用于外部柔性壁65，形成孔67。然后，例如通過(guò)將使用內(nèi)部柔性壁64形成的氣球插入使用外部柔性壁65形成的氣球的內(nèi)部，將外部柔性壁65布置在內(nèi)部柔性壁64 上?？蛇x地，例如通過(guò)將溫度升高到在一個(gè)或兩個(gè)氣球中使用的聚合物的熔融點(diǎn)之上，或者通過(guò)在將內(nèi)部氣球插入外部氣球之前在兩個(gè)氣球之間施加粘合劑來(lái)粘結(jié)兩個(gè)氣球。在氣球60的另一個(gè)實(shí)施例中(未示出)，內(nèi)部柔性壁64具有限定在其中的孔，并且外部柔性壁65不包括孔。內(nèi)部柔性壁64比外部柔性壁65更牢固。限定在內(nèi)部柔性壁 64中的孔不發(fā)射流體，直到氣球內(nèi)的壓力滿足或超過(guò)預(yù)定閾值壓力，外部柔性壁65在該預(yù)定閾值壓力處被破壞。然后，流體通過(guò)限定在內(nèi)部柔性壁64中的孔從氣球的內(nèi)部噴射?？梢匀缫陨蠈?duì)于氣球60所述的那樣制作該替代實(shí)施例，但是是在內(nèi)部柔性壁64中而不是在外部柔性壁65中形成孔。如上所述，在一些實(shí)施例中，納米管強(qiáng)化氣球被配置為將固體治療劑噴射到血管壁中。圖7A圖示了可以在圖2A的擴(kuò)張導(dǎo)管中使用的這種納米管強(qiáng)化氣球的實(shí)施例。納米管強(qiáng)化氣球70包括固定到桿21的柔性壁73。膨脹腔28穿過(guò)桿21的壁21，使得膨脹腔28 的遠(yuǎn)端與限定在桿21的外表面和柔性壁73的內(nèi)表面之間的空間相通。膨脹腔28的近端耦合到膨脹端口 24。在該實(shí)施例中，膨脹端口 24耦合到流體源27(圖6A中未示出)，不同于圖2B-2D和6A-6B的流體傳遞設(shè)備，該流體源27不需要包含治療劑，因?yàn)椴粋鬟f流體到血管壁?？蛇x地，流體源27包括造影劑。納米管強(qiáng)化氣球70的柔性壁73從包括多個(gè)碳納米管31的合成物形成，該多個(gè)碳納米管31基本上均勻地散布在聚合物基質(zhì)中。囊72限定在氣球70的柔性壁73中和/或附加到氣球70的柔性壁73。每個(gè)囊具有包含顆粒狀的治療劑的內(nèi)部部分74，以及可以基本與以上結(jié)合圖2B-2D和6A-6B描述的孔相同的外部部分75。配置這些孔以便使其保持閉合直到氣球內(nèi)的壓力滿足或超過(guò)預(yù)定閾值壓力。該特征允許氣球首先被以相對(duì)低的壓力膨脹，以便使孔達(dá)到鄰近狹窄損害的位置，而孔不打開(kāi)。如圖7B所示，當(dāng)氣球70內(nèi)的流體的壓力超過(guò)預(yù)定閾值壓力時(shí)，孔75打開(kāi)并且該顆粒狀的治療劑從囊72的內(nèi)部部分74噴射到氣球70的外部。納米管強(qiáng)化氣球70可以使用以上結(jié)合圖5描述的用于制作圖2B-2C的氣球的步驟510-580來(lái)制作，但是包括用于形成包含顆粒狀的治療劑的囊72并且將這樣的囊附加到柔性壁73的額外步驟。例如，使用本領(lǐng)域已知的微封裝技術(shù)形成這樣的囊，且然后使用粘合劑或者通過(guò)將壁73升高到聚合物的熔融點(diǎn)之上并且然后將囊與壁73接觸，來(lái)將囊固定到柔性壁73?；蛘撸?，可以使用上述微泡技術(shù)將這樣的液囊直接限定在柔性壁73內(nèi)，并且然后用治療劑填充微泡。圖8A圖示了可以在圖2A的擴(kuò)張導(dǎo)管中使用的納米管強(qiáng)化氣球的替代實(shí)施例的縱向截面圖，并且該納米管強(qiáng)化氣球噴射顆粒狀的治療劑。氣球80包括固定到桿21的內(nèi)部柔性壁84和外部柔性壁85。膨脹腔28穿過(guò)桿21的壁21，使得膨脹腔28的遠(yuǎn)端與限定在桿21的外表面和內(nèi)部柔性壁84的內(nèi)表面之間的空間相通。膨脹腔觀的近端耦合到膨脹端口 M。膨脹端口 M耦合到流體源27(圖8A中未示出)，該流體源27包含治療劑，并且可選地還包括造影劑，可以控制流體源27的壓力。納米管強(qiáng)化氣球80的內(nèi)部柔性壁84和外部柔性壁85中的至少一個(gè)從包括多個(gè)碳納米管的合成物形成，該多個(gè)碳納米管基本上均勻地散布在聚合物基質(zhì)中。外部柔性壁 85比內(nèi)部柔性壁84更牢固(例如，具有更高彈性模量)。多個(gè)孔87限定在外部柔性壁85 中，并且包含顆粒狀的治療劑82。然而，不傳遞顆粒狀的治療劑82直到氣球內(nèi)的壓力滿足或超過(guò)預(yù)定閾值壓力，內(nèi)部柔性壁84在該預(yù)定閾值壓力處被破壞，從而發(fā)射氣球內(nèi)的流體，其將微粒治療劑82推入到血管壁中?；蛘?，在該預(yù)定閾值壓力處，內(nèi)部柔性壁迅速向外彎曲，因此將顆粒狀的治療劑82推入到血管壁中?？蛇x地，孔87和/或內(nèi)部柔性壁84的外表面具有對(duì)于顆粒狀的治療劑82的親和力，其強(qiáng)到足以將該治療劑82約束在孔87內(nèi)，直到治療劑82被噴射到血管中。例如，如果劑82是親脂性的，則可以制作孔87和/或內(nèi)部柔性壁84的外表面，使得它們是親脂性的， 從而吸引劑82?；蛘?，例如，如果劑82是親水性的，則可以制作孔87和/或內(nèi)部柔性壁84 的外表面，使得它們是親水性的，因此吸引劑82。劑82和孔87和/或壁84之間的這種親和力使得通過(guò)簡(jiǎn)單地將氣球80浸入包含顆粒82的貯存器中即可將劑82插入孔87內(nèi)?？梢栽趯馇?0插入接受治療者之前的任何時(shí)間，甚至緊接在將氣球80插入接受治療者之前執(zhí)行這樣的插入。在顆粒狀的治療劑82呈放射性的實(shí)施例中，如下所述，緊接在將氣球 80插入接受治療者之前將劑82插入孔87中是有用的，因?yàn)樗獬嗽诒谎b配以用來(lái)處理放射的設(shè)施中構(gòu)造氣球80的需要，并且還減少了在制作時(shí)間和插入時(shí)間之間顆粒經(jīng)歷的放射性衰變的量。可以將圖8A所示的氣球80制作成類似于圖6A所示的氣球60，但是其包括將治療劑布置在孔87內(nèi)的額外步驟。圖8B圖示了可以在圖2A的擴(kuò)張導(dǎo)管中使用的納米管強(qiáng)化氣球的另一替代實(shí)施例的縱向截面圖，并且該納米管強(qiáng)化氣球噴射顆粒狀治療劑。氣球80基本與氣球80相同，包括內(nèi)部柔性壁84和外部柔性壁85，該外部柔性壁85具有限定在其中的包含顆粒狀治療劑 82的多個(gè)孔87。氣球80還包括保護(hù)外層86，其封裝孔87并且避免治療劑82漏出孔87， 直到氣球的的適當(dāng)動(dòng)作。納米管強(qiáng)化氣球80的內(nèi)部柔性壁84、外部柔性壁85和保護(hù)層86中的至少一個(gè)從包括多個(gè)碳納米管的合成物形成，該多個(gè)碳納米管基本上均勻地散布在聚合物基質(zhì)中。外部柔性壁85比內(nèi)部柔性壁84更牢固(例如，具有更高的彈性模量)。保護(hù)層86比外部柔性壁85和內(nèi)部柔性壁84更脆弱(例如，具有更低的彈性模量)。不傳遞顆粒狀的治療劑82，直到氣球內(nèi)的壓力滿足或超過(guò)預(yù)定閾值壓力，內(nèi)部柔性壁84在該預(yù)定閾值壓力處被破壞，從而發(fā)射氣球內(nèi)的流體，其推動(dòng)顆粒狀的治療劑82通過(guò)保護(hù)層86并且進(jìn)入血管壁中。 或者，在預(yù)定閾值壓力處，內(nèi)部柔性壁迅速向外彎曲，從而推動(dòng)顆粒狀的治療劑82通過(guò)保護(hù)層86并且進(jìn)入血管壁中?？梢詫D8B所示的氣球80制作成類似于圖8A所示的氣球80，但是其包括在將治療劑82布置在孔87中之后將保護(hù)層86布置在外部柔性壁85上的額外步驟。例如可以通過(guò)噴涂、浸涂、層壓、跟隨有退火的粉末涂覆等將保護(hù)層86布置在外部柔性壁85上?；蛘?， 可以使用圖5所示的步驟510-560形成使用保護(hù)層86形成的額外氣球(可選地省略添加納米管到聚合物)，并且將所述額外氣球應(yīng)用在使用外部柔性壁85形成的氣球上?？梢允褂迷诒疚闹忻枋龅募{米管強(qiáng)化氣球來(lái)傳遞用于處理多種疾病或情況的多種治療劑，包括但不限于，用于處理再狹窄的治療劑。如在此使用的，“處理”指避免疾病或情況，減少或消除與疾病或情況相關(guān)聯(lián)的癥狀，或者基本上或完全消除疾病或情況。優(yōu)選的接受治療者是有脊椎的接受治療者，并且更優(yōu)選的是哺乳動(dòng)物的接受治療者，并且更優(yōu)選的是人類接受治療者。可以使用本發(fā)明的納米管強(qiáng)化氣球來(lái)傳遞多種治療劑。該治療劑的一些例子包括藥物、蛋白質(zhì)、肽、核苷、碳水化合物、多醣、粘多糖、單糖、糖胺多糖和類固醇。例如，可以使用諸如凝血酶抑制劑的抗血栓形成劑，包括水蛭素、竹葉青蛇毒去整合素(trigramin)、 環(huán)前列腺素和環(huán)前列腺素相似物、右旋糖酐、水楊酸鹽、PPACK、水蛭肽、肝素、類肝素、阿加曲班、毛喉素、伐哌前列素、D-苯丙氨酰脯氨酰精氨酰氯甲酮(D-phe-pro-arg-chloromet hylketone，合成抗凝血酶)、雙嘧達(dá)莫、比伐盧定(Biogen Idec，劍橋，馬薩諸塞州)、以及諸如7E3的血小板抑制劑或血小板受體GPIIb/IIIa的其它抑制劑。溶解血栓劑可以包括鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑(TPA)和甲氧苯甲酰纖溶酶原鏈酶激活劑復(fù)合物 (APSAC)。抗增生劑可以包括反義寡核苷酸、肝素、血管抑肽、諸如卡托普利(例如，來(lái)自百時(shí)美施貴寶公司的開(kāi)博通和卡托普利氫氯噻嗪片)的血管緊縮素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、西拉普利或賴諾普利(例如，來(lái)自Merck&Co有限公司的賴諾普利和賴諾普利氫氯噻嗪片，懷特豪斯站，新澤西州)、以及蘇拉明。或者，例如，可以使用抗炎劑、生長(zhǎng)因子、平滑肌細(xì)胞遷移和基質(zhì)降解抑制劑、再內(nèi)皮化劑、或者消除、減少或者以其他方式抑制血管的再狹窄的任何其它藥物和制劑。治療劑的一些例子(至少它們中的一些已經(jīng)被辨識(shí)為用于抑制血管的重新閉合 (例如，由于再狹窄)的候選者)包括但不限于西羅莫司、他克莫司、依維莫司、環(huán)孢霉素、 諸如地塞米松的天然和合成皮質(zhì)激素類、M-潑尼松龍、來(lái)氟米特、麥考酚酸、咪唑立賓、曲尼司特、脂質(zhì)體阿侖膦酸鈉(biorest)、雌二醇、施德丁(statins)、紫杉醇(例如，百時(shí)美施貴寶公司的泰素(Taxol)，斯坦福，康涅狄格州)、多西他賽(例如，來(lái)自Aventis S. A的泰索帝，法蘭克福，德國(guó))、Epo D放線菌素(例如，放線菌素D)、硫唑嘌呤、五氟脲嘧啶、鹽酸阿霉素(例如，來(lái)自Pharmacia&Upjohn的多柔比星，Peapack，新澤西州)、格爾德霉素、西洛他唑、甲氨蝶呤、血管抑肽、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、絲裂霉素(例如，來(lái)自百時(shí)美施貴寶公司的突變霉素)、QP-2、反義C-MYC引物、ABT-578 (Abbott實(shí)驗(yàn)室)、restenASE、氯脫氧腺苷、 PCNA核酶、巴馬司他、脯氨酰羥化酶抑制劑、鹵夫酮、C-蛋白酶抑制劑、普羅布考、曲匹地爾、脂質(zhì)體前列腺素-E、Resten-NG, Ap_17、阿昔單抗、克拉屈濱、氯匹多瑞、利多格雷、諸如
18硝苯吡啶的硝酸鹽和鈣拮抗劑、秋水仙素、纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)拮抗劑、魚(yú)油(Ω-3 脂肪酸)、組胺拮抗劑、洛伐他汀(HMG-CoA還原酶的抑制劑，降膽固醇藥物，來(lái)自Merck&Co， 品牌名Mevacor)、單克隆抗體類(諸如那些專用于血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體的)、 硝普鹽、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素抑制劑、蘇拉明、血清素阻斷劑、硫醇蛋白酶抑制劑、 三唑嘧啶磺酰胺(PDGF拮抗劑)、一氧化氮、α干擾素、經(jīng)過(guò)基因工程的上皮細(xì)胞、地塞米松、吡嘧司特鉀、白細(xì)胞介素、以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b。也可以使用抗炎劑(甾體的和非甾體的以及其它藥劑，其可以調(diào)節(jié)脈管緊張度、功能、動(dòng)脈硬化、和對(duì)脈管或器官損傷后干預(yù)的康復(fù)響應(yīng))。這樣的抗炎劑對(duì)諸如腸炎病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、病灶GI炎癥(focal GI inflammatory disease)也是有用的。還可以傳遞基因載體藥物、緩釋藥物和抗癌藥物。 在題為“用于傳遞治療劑的醫(yī)療設(shè)備”的美國(guó)專利公開(kāi)2004/0106987中陳述了其它合適的治療劑的一些例子，在此通過(guò)引用并入其整個(gè)內(nèi)容。在一個(gè)例子中，與干細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的微球體(如在美國(guó)專利7，338，657中描述的，通過(guò)引用并入其整個(gè)內(nèi)容)以固體形式傳遞并且使用如圖7A-8N所示的氣球傳遞，或者溶解在液體中并且使用如圖2B-2D或6A-6B所示的氣球傳遞。還可以使用放射性治療劑。例如，某些類型的放射線治療可以減小再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)暴露在諸如鈷-60、鍶-90、磷-32、鈀-103、銥-192、碘-125、銦-114m或銫-131 下的血管比沒(méi)有暴露在這樣的放射性物質(zhì)下的血管經(jīng)歷較少的再狹窄。傳統(tǒng)上，使用特制的放射性引導(dǎo)線、氣球或內(nèi)支架，已經(jīng)將血管暴露在放射性物質(zhì)下。參見(jiàn)題為“用于防止血管成形術(shù)后的再狹窄的方法和設(shè)備”的美國(guó)專利5，213，561，以及題為“用于制造近距離放射源材料的方法、近距離放射源材料和封裝的近距離放射源”的美國(guó)專利7，311，655，在此通過(guò)引用并入兩篇專利的整體內(nèi)容。相比之下，本發(fā)明的納米管強(qiáng)化氣球可以用于在血管壁內(nèi)或超出血管壁傳遞流體的或顆粒狀的放射性治療劑，這使得血管能連續(xù)暴露在適當(dāng)?shù)姆派渌较?，而不要求插入放射性?nèi)支架或?qū)⒔邮苤委熣弑┞对趩我坏拇髣┝糠派湎隆＿@樣的放射性治療劑可以傳遞到其它類型的體腔以治療癌癥。該治療劑可以是任何形式，包括但不限于諸如溶液、乳狀液、微粒懸浮液、凝膠體和流體顆粒的流體，以及諸如小球、小粒、顆粒、小珠、微囊、微球、納米球、微粒、納米顆粒和粉末的顆粒固體。適當(dāng)?shù)念w粒固體可以具有范圍例如在0. 1和250μπι之間(例如， 10-15 μ m，或者小于10 μ m)的尺寸。也可以傳遞大于大約250 μ m的微粒。微粒可以具有大約在0. 1和25g/cm3之間(例如，大約在0.9和1.5g/cm3之間)的密度，并且可以以大約在200和3000m/s之間的速度注入。在一些實(shí)施例中，治療劑是親脂性的、而在其它實(shí)施例中，治療劑是親水性的，而在其它實(shí)施例中，治療劑是兩親性的。治療劑可以散布在任何適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體中。例如，紫杉醇可以散布在聚氧乙烯蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油(polyethoxylated castor oil), CAS號(hào)61791-12-6， BASF有限公司)中，聚氧乙烯蓖麻油是合成的非離子表面活性劑?；蛘撸仙即伎梢愿街街T如白蛋白(其可以在商品名Abrexane (Abraxis Bioscience公司)下購(gòu)買(mǎi))的蛋白質(zhì)。其它適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體包括生物相容溶劑二甲亞砜、二甲亞砜的類似物/同系物、乙醇、丙酮、乳酸乙酯等。還可以使用諸如水或鹽水的水溶液。用于顆粒狀治療劑的固體載體的例子包括諸如明膠的生物可降解聚合物、聚交酯酸、聚乙醇酸、聚己酸內(nèi)酯、聚對(duì)二氧環(huán)己酮(polydioxanon)、淀粉、明膠、以及諸如苯乙烯或丙烯醛的聚酐類或不可降解聚合物。還可以使用包含藥物的脂質(zhì)體。還可以使用例如具有0. 2和3 μ m之間直徑的鎢、金、鉬、和銥載體微粒。使用納米管強(qiáng)化氣球來(lái)進(jìn)行處理的適當(dāng)?shù)难艿睦影I的、髂骨的、股骨的、 遠(yuǎn)端腿部(distal leg)和頸的動(dòng)脈以及用于血液透析的大隱靜脈橋(saphenous vein graft)、人工血管(synthetic graft)禾口動(dòng)靜脈分、流管(arterioveinous shunt)。設(shè)想、本文中描述的納米管強(qiáng)化氣球?qū)Ч軐?duì)于任何其它類型的身體通道均具有可應(yīng)用性，這些通道包括但不限于尿道、前列腺、前列腺部尿道、食道、輸卵管、直腸、腸、支氣管、腎管、氣管、胰腺管、膽囊管、腦實(shí)質(zhì)等。術(shù)語(yǔ)“造影劑”指能在例如通過(guò)射線照相術(shù)而被注入接受治療者期間能夠被監(jiān)視的生物相容的不透射線的物質(zhì)。造影劑可以是可溶于水或不可溶于水的，并且在一些實(shí)施例中不包含高于在采用的元件中自然出現(xiàn)的原生的或內(nèi)生的數(shù)量的放射性。可溶于水的造影劑的例子包括甲泛葡酸、碘帕醇、碘酞鈉、iodomide sodium和megalumine。不可溶于水的造影劑的例子包括鉭、氧化鉭和硫酸鋇，每一種對(duì)于包括大約10 μ m或更小的微粒尺寸的活體內(nèi)使用以適當(dāng)?shù)男问缴虡I(yè)可用。其它不可溶于水的造影劑包括金、鎢和鉬粉末。盡管以上描述了本發(fā)明的各種實(shí)施例，但對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，可以對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行各種改變和修改而不背離本發(fā)明是顯而易見(jiàn)的。意在使所附權(quán)利要求覆蓋落入本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍內(nèi)的所有這樣的改變和修改。
權(quán)利要求
1.一種用于在體腔內(nèi)傳遞治療劑的擴(kuò)張導(dǎo)管，所述體腔具有有厚度的壁，所述擴(kuò)張導(dǎo)管包括伸長(zhǎng)的桿，其具有近端和遠(yuǎn)端以及在近端和遠(yuǎn)端之間的腔；以及在所述遠(yuǎn)端附近固定到所述伸長(zhǎng)的桿的氣球，所述氣球具有柔性壁，所述柔性壁包括具有散布在其中的多個(gè)納米管的聚合物，并且所述柔性壁具有限定在其中的多個(gè)孔，所述孔配置為在預(yù)定壓力之下閉合并且在預(yù)定壓力之上打開(kāi)。
2.如權(quán)利要求1所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，還包括經(jīng)由所述桿中的所述腔與所述氣球流體相通的流體的加壓貯存器；以及致動(dòng)器，用于可控地用處于足以導(dǎo)致所述氣球的所述柔性壁與所述體腔的壁的至少一部分接觸但是在所述預(yù)定壓力之下的壓力的流體使所述氣球膨脹，并且用于可控地以足以從所述孔傳遞所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將所述膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力。
3.如權(quán)利要求2所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，其中所述致動(dòng)器可控地以足以從所述孔傳遞所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的內(nèi)膜、中膜、以及外膜中的至少一個(gè)的全部的速率和力量，將所述膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到選擇的壓力。
4.如權(quán)利要求2所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，其中所述流體包括所述治療劑和藥學(xué)上可接受的載體，并且其中所述致動(dòng)器可控地以足以將流體噴射通過(guò)所述孔并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將所述膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力。
5.如權(quán)利要求2所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，其中所述治療劑是顆粒并且布置在所述孔內(nèi)，并且其中所述致動(dòng)器可控地以足以從所述孔噴射所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將所述膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力。
6.如權(quán)利要求1所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，其中所述納米管形成所述柔性壁內(nèi)的強(qiáng)化網(wǎng)。
7.如權(quán)利要求1所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，其中所述納米管基本上均勻地散布在所述聚合物中。
8.如權(quán)利要求1所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，其中所述納米管以小于5%w/w的濃度存在于所述聚合物中。
9.如權(quán)利要求1所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，其中所述預(yù)定壓力至少部分基于所述孔的尺寸、所述柔性壁的厚度、所述聚合物的成分、以及所述聚合物中納米管的濃度。
10.如權(quán)利要求1所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，其中所述治療劑包括用于在所述體腔的壁內(nèi)創(chuàng)建原位支架的藥劑。
11.如權(quán)利要求10所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，其中所述藥劑包括被選擇用來(lái)變更細(xì)胞間基質(zhì)的彈性的酶、交聯(lián)劑、小分子、蛋白質(zhì)和抗體中的至少一個(gè)。
12.如權(quán)利要求1所述的擴(kuò)張導(dǎo)管，其中所述治療劑從由以下構(gòu)成的組選擇抗血栓形成劑、溶解血栓劑、抗增生劑、抗炎劑、生長(zhǎng)因子、平滑肌細(xì)胞遷移和基質(zhì)降解抑制劑、以及再內(nèi)皮化劑。
13.一種在體腔內(nèi)傳遞治療劑的方法，所述體腔具有有厚度的壁，所述方法包括將擴(kuò)張導(dǎo)管的至少一部分插入所述體腔，所述擴(kuò)張導(dǎo)管包括伸長(zhǎng)的桿，其具有近端和遠(yuǎn)端以及在近端和遠(yuǎn)端之間的腔；以及在所述遠(yuǎn)端附近固定到所述伸長(zhǎng)的桿的氣球，所述氣球具有柔性壁，所述柔性壁包括具有散布在其中的多個(gè)納米管的聚合物，并且所述柔性壁具有限定在其中的多個(gè)孔，所述孔配置為在預(yù)定壓力之下閉合并且在預(yù)定壓力之上打開(kāi)；可控地用處于足以導(dǎo)致所述氣球的所述柔性壁與所述體腔的壁的至少一部分接觸但是在所述預(yù)定壓力之下的壓力的流體使所述氣球膨脹；以及可控地以足以從所述孔傳遞所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將所述膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述納米管形成所述柔性壁內(nèi)的強(qiáng)化網(wǎng)。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述納米管基本上均勻地散布在所述聚合物中。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述納米管以小于5%w/w的濃度存在于所述聚合物中。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，包括選擇所述孔的尺寸、所述柔性壁的厚度、所述聚合物的成分、以及所述聚合物中納米管的濃度以定義所述預(yù)定壓力。
18.如權(quán)利要求13所述的方法，包括以足以從所述孔傳遞所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的內(nèi)膜、中膜、以及外膜中的至少一個(gè)的全部的速率和力量，將所述膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到選擇的壓力。
19.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述流體包括所述治療劑和藥學(xué)上可接受的載體，并且包括以足以將所述流體噴射通過(guò)所述孔并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將所述膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力。
20.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述治療劑是顆粒并且布置在所述孔內(nèi)，并且包括可控地以足以從所述孔噴射所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將所述膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力。
21.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述治療劑包括用于在所述體腔的壁內(nèi)創(chuàng)建原位支架的藥劑。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述藥劑包括被選擇用來(lái)變更細(xì)胞間基質(zhì)的彈性的酶、交聯(lián)劑、小分子、蛋白質(zhì)或抗體中的至少一個(gè)。
23.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述治療劑從由以下構(gòu)成的組選擇抗血栓形成劑、溶解血栓劑、抗增生劑、抗炎劑、生長(zhǎng)因子、平滑肌細(xì)胞遷移和基質(zhì)降解抑制劑、以及再內(nèi)皮化劑。
全文摘要
提供了一種用于在體腔內(nèi)傳遞治療劑的擴(kuò)張導(dǎo)管，所述體腔具有有厚度的壁，所述擴(kuò)張導(dǎo)管包括具有柔性壁的氣球，所述柔性壁包括具有散布的納米管的聚合物和孔，所述孔配置為在預(yù)定壓力之下閉合并且在預(yù)定壓力之上打開(kāi)。在一些實(shí)施例中，提供致動(dòng)器，用于可控地用處于足以導(dǎo)致所述氣球的所述柔性壁與所述體腔的壁的至少一部分接觸但是處于所述預(yù)定壓力之下的壓力的流體使所述氣球膨脹，并且用于可控地以足以從所述孔傳遞所述治療劑并且通過(guò)所述體腔的壁的厚度的至少一部分的速率和力量，將膨脹的氣球內(nèi)的流體的壓力增加到至少所述預(yù)定壓力。
文檔編號(hào)A61L29/16GK102176932SQ200980134724
公開(kāi)日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2009年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月11日
發(fā)明者馬克·C·貝茨 申請(qǐng)人:耐克森麥德系統(tǒng)有限公司