專利名稱：用于治療凝血細胞抑制劑誘導的凝血病的血管假性血友病因子或因子viii和血管假性血 ...的制作方法
用于治療凝血細胞抑制劑誘導的凝血病的血管假性血友病 因子或因子Vl I I和血管假性血友病因子本發(fā)明涉及用于治療和/或預防與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂 (thrombopathy)相關的出血情況的血管假性血友病因子(von Willebrand Factor)。此 外，本發(fā)明涉及治療和/或預防涉及與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂相關的出血 情況的疾病的方法，包含對有此需要的患者給予藥學有效量的血管假性血友病因子(vWF)。 本發(fā)明還涉及包含vWF的組合物和包含F(xiàn)VIII的組合物，其同時、單獨或依次用于治療和/ 或預防與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂相關的出血情況。在本說明書中，引述大量對比文件包括專利申請和制造商手冊。將這些對比文件 公開的內(nèi)容完整引入本文參考，而不視為涉及本發(fā)明的專利性。更具體地說，將全部參考的 對比文件引入?yún)⒖?，其引用程度與將每篇對比文件各自特別和分別引入?yún)⒖嫉某潭认嗤?。凝固或纖維蛋白溶解系統(tǒng)的成分失衡在臨床上分別表現(xiàn)為血栓形成或出血。病理 情況可能是威脅生命的。在血栓形成后果發(fā)生后，例如在急性心肌梗死過程中，嘗試干預實 際消散和凝固平衡。例如，給予鏈激酶(SK)或纖溶酶原激活劑(t-PA，uPA)會支持纖維蛋 白溶解系統(tǒng)，以溶解存在的血塊。凝血細胞抑制劑抑制或減少凝血細胞活化。由此被血栓封 閉的血管會得到再穿通并且防止形成新的血栓。凝血細胞功能抑制劑可以在不同部位起作 用。環(huán)加氧酶抑制劑(例如乙酰水楊酸)防止血栓烷A2 (TXA2)形成，其為凝血細胞功能的 有效激活劑。凝血細胞表面上的ADP-受體拮抗劑(例如氯吡格雷(Clopidrogel)、噻氯匹 定(Ticlopidin))防止凝血細胞激活劑ADP結(jié)合其受體并且防止凝血細胞活化。凝血細胞 表面上的纖維蛋白原受體糖蛋白nb/IIIa(GPIIb/IIIa)在結(jié)合其激動劑纖維蛋白原(或 vffF)之后誘導凝血細胞聚集。針對GP nb/IIIa(例如阿昔單抗)或受體拮抗劑如依替巴 肽或替羅非班的單克隆抗體也防止凝血細胞聚集。另一方面，在血管損害后形成凝血球蛋白的一些潛能是在這些位置預防出現(xiàn)出血 所必需的。能夠在使用凝血細胞抑制劑治療過程中發(fā)生威脅生命的出血的療法包括中斷 該療法和給予凝固促進劑。這種凝固促進劑由部分預活化的凝固因子等組成，其在市場上 作為產(chǎn)品FEIBA (Baxter)或重組凝固因子 Vila( N0V0Seven ，Novo Nordisk)銷售。 這些凝固促進劑主要導致凝血細胞抑制的治療效果下降。Dickneite等人(Dickneite G， Friesen H. -J. ,Kumpe G, Reers M,1996 Platelets 7，283-290，Dickneite G, Nicolay U, Friesen H. -J. , Reers Μ, 1998 Thromb Haemost 80，192-8)描述了 vWF和Haema te (CSL Behring)作為重組凝血酶抑制劑水蛭素誘導的出血情況過程中的凝固促進劑的應用。用于臨床上抗凝和溶解纖維蛋白作用的定量措施是不同的診斷方法，如凝血彈性 描記法、凝血酶生成測定法、激活部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)或凝血酶原時間PT)。評 價預防實驗環(huán)境中嚴重出血的方法是外傷性損傷后的器官出血(Dickneite G，Doerr B， Kaspereit F,2008 Anesth Analg 106，1070—7)。根據(jù)有關血管損害后發(fā)生止血的機械學研究，凝血細胞主要通過血管假性血友病 因子(vWF)結(jié)合內(nèi)皮下膠原纖維。vWF是在低(例如在靜脈區(qū)域中)和高剪切速率(例如 在動脈、冠狀動脈區(qū)域或斑塊(plaque)誘導的血管狹窄中)下通過結(jié)合到暴露的膠原蛋白具有有效結(jié)合到凝血細胞的能力的唯一因子(Ruggeri ZM, Seminars in Hematology, 1994，31，229-239)。接下來的凝血細胞聚集和隨后因凝血酶作用導致的聚集的血小板皺縮 和收縮誘導二次止血過程中的止血塞(Hemker HC和Poliwoda H, 1993,1-18, Barthels M 禾口 Polidowa H, Thieme, Stuttgart, Germany)。目前，vWF是最大的已知血漿蛋白。它是具有兩種生物學特性的多聚化糖蛋白。在 局部血管損傷部位，它介導凝血細胞粘著，然后是血栓形成，并且它起促凝因子VIII的載 體的作用(Ruggeri ZM, 1993Current Opinion in Cell Biology，5，898-906)。發(fā)現(xiàn) vWF 以 確定量以不含因子VIII的形式存在于內(nèi)皮下細胞中并且以不含因子VIII的形式貯存在凝 血細胞的α-顆粒中。凝血細胞具有vWF的兩種受體第一種是在GP Ib-IX-V復合物中的 GP Ib且第二種是GP IIb-IIIa(Ruggeri ZM, 1994 Seminars in Hematology 31,229-239) 通過其第一種受體，vWF誘導血管損傷側(cè)面上的凝血細胞粘著，然后是vWF和/或纖維蛋 白原結(jié)合到GP Ilb/IIIa受體并且支持隨后的凝血細胞聚集。根據(jù)這一背景，在文獻中討 論使用用于結(jié)合vWF的抑制劑作為抗凝藥的機理(Alevriadou BR, Moake幾，Turner ΝΑ, Ruggeri ZM,Folie BJ,Phillips MD,Schreiber AB,Hrinda ME,Mclntire IV，1993，Blood 81,1263-1276M ；Grainick HR，Williams S,McKeown L,Kramer W,Krutzsch H,Gorecki M, Pinet A Garfinkel Li，1992Proc. Natl. Acad. ki. USA，89，7880-7884)。對減少或預防給予凝血細胞抑制劑后發(fā)生出血的不良情況仍然存在需求。因此， 基于本發(fā)明的技術問題在于提供成功治療給予抑制凝血細胞的物質(zhì)導致的出血情況的方 式和方法。通過提供以權利要求為特征的實施方案解決了本發(fā)明的技術問題。令人意外地發(fā)現(xiàn)，在給予血管假性血友病因子(vWF)之后，給予抑制凝血細胞的 物質(zhì)過程中或之后的出血或流血不良情況減少。因此，適當?shù)匮a充包含vWF的藥物組合物 可以拮抗抗凝療法后增強的出血不良情況。抗凝血藥或纖溶劑效果的不良反應結(jié)果由此 得到減少或預防。為了降低患者中的出血風險，可以以預防方式或在抗血小板治療后給予 vWF。因此，本發(fā)明涉及用于治療和/或預防與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的凝血病、尤 其是血小板紊亂相關的出血情況的血管假性血友病因子(VWF)。本發(fā)明的術語"血小板紊亂"涉及凝血細胞功能障礙，而凝血細胞數(shù)量是正常的 或邊緣改變。這可以作為血小板減少癥、也稱作血小板減少的特征性特征觀察到，其中在血 液中存在相對少的血小板。就血小板紊亂而言，存在大量限制凝血細胞功能的藥物，例如乙 酰水楊酸、雙氯芬酸、肝素、青霉素等。血小板紊亂也稱作血小板病，該術語也在本文中使 用。與血漿凝固相關，凝血細胞具有兩種重要的特征或功能一方面，粘著內(nèi)皮下膜， 而另一方面相互聚集。根據(jù)本發(fā)明，術語"抑制凝血細胞的物質(zhì)"涉及抑制凝血細胞聚集 的物質(zhì)。這些物質(zhì)也稱作凝血細胞-抑制劑或抗血小板藥或血小板聚集抑制劑并且對患者 給予以預防尤其是在動脈中的血栓生長，即給予它們以預防例如中風、心肌梗死或另一種 相關疾病。因此，根據(jù)本發(fā)明，術語"抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂"涉及凝血細 胞聚集時的功能障礙，而凝血細胞數(shù)量是正常的或邊緣改變。相反，血小板減少癥涉及凝血細胞數(shù)量減少。血小板紊亂被一種、兩種或多種抑制凝血細胞聚集的物質(zhì)誘導。優(yōu)選這些 物質(zhì)抑制環(huán)加氧酶和/或ADP受體。本文所用的術語"血小板紊亂"優(yōu)選不包括如血小板膜糖蛋白類(GP)nb/ IIIa缺乏導致的血小板無力癥(Glanzmarm血小板機能不全)或GP Λ缺乏導致的 Bernard-Soulier綜合征這樣的遺傳性疾病。血小板無力癥是血小板的遺傳的不正常性，其 特征尤其在于血塊凝縮缺陷且通常在于出血時間延長。本發(fā)明還涉及治療和/或預防涉及與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂相 關的出血情況的疾病的方法，包含對有此需要的患者給予藥學有效量的血管假性血友病因 子(vWF)。在本發(fā)明血管假性血友病因子的應用或方法的優(yōu)選實施方案中，使用vWF或?qū)⑵?與因子VIII—起作為因子VIII/血管假性血友病因子(FVIII/vWF)組合給予。優(yōu)選將vWF或FVIII/vWF組合配制成藥物組合物，其任選包含藥學可接受的載體、 賦形劑和/或稀釋劑。本文所用的術語"藥物組合物"涉及對患者、優(yōu)選人類患者給予的組合物。該藥 物組合物意指vWF或vWF與FVIII組合的可替代選擇混合物。就在組合物中包含一種以上 化合物的情況而言，應理解這些化合物中無一對組合物中還包含的其他化合物具有抑制效
果 ο優(yōu)選所述藥物組合物包含藥學可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。適合的藥用 載體、賦形劑和/或稀釋劑的實例是本領域眾所周知的并且包括磷酸緩沖鹽溶液、水、乳劑 例如油/水乳劑、各種類型的濕潤劑、無菌溶液等?？梢酝ㄟ^眾所周知的常規(guī)方法配制包含 這種載體的組合物。可以以適合的劑量對受試者給予這些藥物組合物。例如，可以通過靜 脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥，通過不同方式給予適合的組合物。特別優(yōu)選通過例如注射 和/或遞送至血流部位進行所述給藥。劑量方案可以由主治醫(yī)師和臨床因素確定。正如醫(yī) 學領域眾所周知的，用于任一患者的劑量依賴于許多因素，包括患者大小、體表面積、年齡、 所給予的具體化合物、給藥時間和途徑、一般健康狀況和同時給予的其他藥物?？梢砸?0-1000單位vWF/kg體重的劑量范圍對患者給予本發(fā)明的藥物組合物?；?者，如果使用FVIII/vWF組合，則給予的劑量范圍在5-400單位FVIII/kg體重和10-1000 單位vWF/kg體重。優(yōu)選的劑量范圍在30-500單位vWF/kg體重，或就FVIII/vWF而言，給予20-200 單位FVIII和30-500單位vWF/kg體重。作為分別包含本發(fā)明使用的vWF或vWF和FVIII的藥物組合物，可以使用任意銷 售的包含 vWF 或 vWF 和 FVI11 的產(chǎn)品，例如Haema t e P 禾DHuma t e P (csl Behring)，其 包含vWF和FVIII ；或其他血漿VWF產(chǎn)品或重組生產(chǎn)的vWF或vWF/FVIII產(chǎn)品。通過定期評價檢測進展。可以通過局部或全身給予本發(fā)明的組合物。用于胃腸外 給藥的制劑包括無菌水或非水溶液、混懸液和乳劑。非水溶劑的實例是丙二醇、聚乙二醇、 植物油例如橄欖油和可注射有機酯類例如油酸乙酯。含水載體包括水、醇/水溶液、乳劑或 混懸液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。胃腸外介質(zhì)包括氯化鈉溶液、林格葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉、 乳酸林格液或固定油。靜脈內(nèi)介質(zhì)包括流體和營養(yǎng)物補充劑、電解質(zhì)補充劑(例如基于林 格葡萄糖這樣的補充劑)等。還可以存在防腐劑和其他添加劑，例如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑和惰性氣體等。在本發(fā)明血管假性血友病因子的應用或方法的另一個優(yōu)選的實施方案中，使用或 給予vWF以便作為解毒藥起作用。本發(fā)明所用的術語"解毒藥"涉及提高凝血細胞降低的功能的物質(zhì)。因此，本發(fā) 明的解毒藥不是典型的激動劑/拮抗劑功能物質(zhì)，而是改善由抑制凝血細胞的物質(zhì)降低的 凝血細胞功能。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，將vWF或FVIII/vWF作為濃縮物使用或給予。在另一個優(yōu)選的實施方案中，vWF或FVIII/vWF分離自人血漿或作為重組蛋白可 替代地給予。在本發(fā)明血管假性血友病因子的應用或方法的另一個優(yōu)選的實施方案中，抑制凝 血細胞的物質(zhì)選自環(huán)加氧酶抑制劑、ADP受體抑制劑或其組合。在更優(yōu)選的實施方案中，環(huán) 加氧酶抑制劑是乙酰水楊酸，且ADP受體抑制劑是噻吩并吡啶并衍生物(thienopyridino derivative)，優(yōu)選氯吡格雷或噻氯匹定。在最優(yōu)選的實施方案中，抑制凝血細胞的物質(zhì)是 乙酰水楊酸、氯吡格雷或乙酰水楊酸與氯吡格雷的組合。本發(fā)明還涉及包含vWF的組合物和包含F(xiàn)VIII的組合物，其同時、單獨或依次用于 治療和/或預防因給予抑制凝血細胞的物質(zhì)導致的出血情況。根據(jù)該實施方案，由此以單 獨的標準劑量使用或給予vWF和FVIII。附圖
顯示圖ι顯示大鼠氯吡格雷模型中總失血量的方框圖(與ι組(plavix 對照組) 相比具有顯著性意義)。圖2顯示大鼠氯吡格雷模型中總失血量的Kaplan-Meier圖。圖3顯示Haemate P200U/kg和新鮮大鼠血小板濃縮物(i. 6X109PLT/動物)對 凝血酶生成的效果/富含血小板的血漿的凝血酶生成(thrombogram)圖。圖4顯示給予氯吡格雷/Aspiriη 后豬中失血量的方框圖。圖5顯示給予氯吡格雷/ Aspir in 后豬中失血量的Kaplan-Meier圖。圖6顯示給予氯吡格雷/ Aspirin 對豬中血小板計數(shù)的效果。實施例示例本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實施例1 輸注合并有VWF和FVIII濃縮物(Haemate P)的大鼠血小板對大鼠氯吡格雷 模型中出血的影響研究120和200U/kgHaemate P(i.v.)與新鮮制備的大鼠血小板組合的劑量是 否可以減少氯吡格雷治療的大鼠的出血。2組氯吡格雷治療的大鼠接受Haemate P(120 和200U/kg)，不接受血小板。將本研究設計為使用115只大鼠(+60血小板供體)的開放式 七-臂試驗(open seven-armed trial)。將給藥方案概括在表1中。表1 治療組
權利要求
1.用于治療和/或預防與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂相關的出血情況的 血管假性血友病因子(VWF)。
2.用于治療和/或預防與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂相關的出血情況的 疾病的藥物的制備方法，其中使用藥學有效量的血管假性血友病因子(vWF)。
3.權利要求1的vWF或權利要求2的方法，其中使用vWF或作為因子VIII/血管假性 血友病因子(FVIII/vWF)的組合與因子VIII聯(lián)合給予。
4.權利要求1或3的vWF或權利要求2或3的方法，其中給予vWF或FVIII/vWF以作 為解毒藥起作用。
5.權利要求1或3-4任一項的vWF或權利要求2或4任一項的方法，其中使用vWF或 FVIII/vWF或?qū)WF或FVIII/vWF作為濃縮物給予。
6.權利要求1或3-5任一項的vWF或權利要求2-5任一項的方法，其中vWF或FVIII/ vWF分離自人血漿。
7.權利要求1或3-5任一項的vWF或權利要求2-5任一項的方法，其中將vWF或FVI11/ vWF作為重組蛋白給予。
8.權利要求1或3-7任一項的vWF或權利要求2-7任一項的方法，其中以10-1000單 位vWF/kg體重或5-400單位FVIII和10-1000單位vWF/kg體重的劑量對患者給予vWF或 FVIII/vWF。
9.權利要求8的vWF或方法，其中以30-500單位vWF/kg體重或20-200單位FVIII和 30-500單位vWF/kg體重的劑量對患者給予vWF或FVIII/vWF。
10.權利要求1或3-9任一項的vWF或權利要求2-9任一項的方法，其中抑制凝血細胞 的物質(zhì)是環(huán)加氧酶抑制劑、ADP受體抑制劑或其組合。
11.權利要求10的vWF或方法，其中環(huán)加氧酶抑制劑是乙酰水楊酸，且其中ADP受體抑 制劑是噻吩并吡啶并衍生物，優(yōu)選氯吡格雷或噻氯匹定。
12.包含vWF的組合物和包含F(xiàn)VIII的組合物，其同時、單獨或依次用于治療和/或預 防與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂相關的出血情況。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療和/或預防與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂相關的出血情況的血管假性血友病因子。此外，本發(fā)明涉及治療和/或預防涉及與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂相關的出血情況的疾病的方法，包含對有此需要的患者給予藥學有效量的血管假性血友病因子(vWF)。本發(fā)明還涉及包含vWF的組合物和包含F(xiàn)VIII的組合物，其同時、單獨或依次用于治療和/或預防與抑制凝血細胞的物質(zhì)誘導的血小板紊亂相關的出血情況。
文檔編號A61K38/37GK102088999SQ200980126476
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月10日 優(yōu)先權日2008年7月10日
發(fā)明者G·迪肯內(nèi)特, H·勒薩, I·普拉格斯特, S·澤特勒, T·哈斯 申請人:Csl百靈有限公司