專利名稱：用于治療或預防登革病毒感染的小分子抑制劑的制作方法
用于治療或預防登革病毒感染的小分子抑制劑相關申請的交叉引用本申請要求于2008年6月3日提交的美國臨時申請?zhí)?1/058，263的優(yōu)先權和權 益，其內(nèi)容在此以其全部通過引用被并入。發(fā)明領域本發(fā)明涉及苯并噁唑衍生物和類似物以及含有其的組合物用于與黃病毒屬家族 相關的病毒疾病諸如登革熱、黃熱病、西尼羅河病、圣路易斯腦炎、丙型肝炎、墨累山谷腦炎 和日本腦炎的治療或預防的用途。
背景技術：
登革熱(DF)是一種由四種密切相關的病毒血清型(DEN-l、DEN-2、DEN-3和DEN-4) 中的一種引起的急性發(fā)熱疾病。登革熱基于它的臨床性狀分成經(jīng)典登革熱、或更嚴重型、 登革出血熱綜合征(DHF)和登革休克綜合征(DSS)。從來自一種血清型感染的痊愈產(chǎn)生 對這種特定血清型的終身免疫，但只提供對任何其它血清型短期的和有限的保護(37)。登 革熱是黃病毒(Flaviviridae)科中的一員，黃病毒科是有包膜的、正義RNA病毒，其人類 病原體還包括西尼羅病毒(WNV)、黃熱病毒(YFV)、日本腦炎病毒(JEV)和蜱傳腦炎病毒 (TBEV)等。登革熱傳播是通過在世界熱帶和亞熱帶地區(qū)發(fā)現(xiàn)的被感染的埃及伊蚊(Aedes aegypti)的叮咬。每年登革熱的區(qū)域流行引起顯著的發(fā)病率和死亡率、社會混亂和對在住院治療和 滅蚊方面受累的社會的大量經(jīng)濟負擔。世界衛(wèi)生組織(WHO)認為登革熱是最重要的節(jié)肢動 物傳播的病毒性疾病，每年全世界有估計5千萬登革熱感染的病例，包括500，000 DHF病例 和24，000人死亡(37,38)。WHO估計世界人口的40% (25億人)瀕臨DF,DHF和DSS的危 險(37)。登革熱也是NIAID A類病原體，就生物防衛(wèi)而言，在海外代表對美國部隊的重要 威脅。登革熱是一種對北美洲新出現(xiàn)的威脅，在過去25年中，嚴重疾病急劇增加，包括在古 巴和委內(nèi)瑞拉的大流行和在得克薩斯和夏威夷的爆發(fā)G)。對蚊子傳病媒介控制的失敗和 長距離旅行的增加已促進了登革病的增多和傳播。作為病毒性出血熱病毒的登革熱的特性 (節(jié)肢動物產(chǎn)生、廣泛傳播的、能夠引起大量的細胞損傷和引起能導致嚴重出血、休克和死 亡的免疫反應)使這種病毒成為對全世界部署的軍事人員以及到熱帶地區(qū)的旅行者的獨 特威脅。對生物防衛(wèi)的準備和對由登革熱提出的公共健康挑戰(zhàn)的準備將需要發(fā)展新的疫苗 和抗病毒治療劑。登革熱引起具有漸增的嚴重性的一些疾病，該嚴重性部分地由先前的不同血清型 病毒的感染決定。標準登革熱(DF)在被感染的蚊子叮咬3-8天后開始，并且具有突然發(fā)熱、 頭痛、背痛、關節(jié)痛、麻疹樣皮疹和惡心和嘔吐的特征。由于這些癥狀，登革熱經(jīng)常被稱 為“斷骨”熱。該疾病通常在兩周后消退，但是具有虛弱和抑郁的延長的恢復是常見的。該 疾病更嚴重的形式，登革出血熱(DHF)具有與登革熱相似的疾病開始和早期。然而，疾病開 始后不久，疾病就具有高熱、肝增大和出血現(xiàn)象諸如歸咎于血管通透性的從鼻、口和內(nèi)臟出 血的特征(38)。在登革熱休克綜合征(DSQ中因血漿滲漏引起的循環(huán)衰竭和低血容量休克9發(fā)生并因沒有血漿置換可能導致12- 小時內(nèi)死亡(38)。沒有治療時DHF/DSS的病死率能 高達20%。DHF已經(jīng)成為很多國家兒童中住院治療和死亡的最主要原因，每年需要住院治 療的估計500，000病例和約5%的病死率(37)。人們依然研究DHF/DSS的發(fā)病機制，但是認為部分地由于異型抗體引起的病毒復 制在巨噬細胞中的增強作用，稱作抗體依賴性增強作用(ADE) (8)。在繼發(fā)感染期間，具有登 革病毒的不同血清型，非中和型病毒抗體復合體的交叉反應抗體，該復合體被帶入單核細 胞和郎格漢斯細胞(樹突狀細胞)并增加被感染細胞的數(shù)目(7)。這導致細胞毒性淋巴細 胞的活化，該活化能導致血漿滲漏和DHF和DSS的出血特征。這種感染的抗體依賴性 增強作用是為什么成功疫苗的研發(fā)已被證明是如此困難的一個原因。雖然較少出現(xiàn)，DHF/ DSS能在初次感染之后發(fā)生(33)，所以病毒毒力(16)和免疫激活也被認為促成該疾病的發(fā) 病機制(26)。登革熱在非洲、美洲、東地中海、東南亞和西太平洋的超過100個國家是地方性 的。流行期間，發(fā)病率能高達易感人群的80-90%。病毒的所有四個血清型正在全世界出 現(xiàn)，增加疾病病例的數(shù)目以及爆發(fā)性爆發(fā)的數(shù)目。例如在2002年，美洲單獨就有1，015，420 例報道的登革病例，14，374例DHF，這是1995年美洲報道的登革病例數(shù)目的三倍多04)。登革熱基因組，長大約111Λ，由線性、單鏈、傳染性的、正義RNA組成，該正義RNA被 翻譯成單個長的多聚蛋白(在09)中評論的)。基因組由七個非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白基因和三 個編碼核衣殼蛋白(C)、膜相關蛋白(M)和包膜蛋白(E)的結(jié)構(gòu)蛋白基因組成。非結(jié)構(gòu)蛋 白參與病毒RNA復制(35)、病毒裝配和疾病炎癥組分(19)。結(jié)構(gòu)蛋白主要參與病毒顆粒形 成02)。前體多聚蛋白被細胞蛋白酶切割以分離結(jié)構(gòu)蛋白(18)，而病毒編碼的蛋白酶切割 多聚蛋白的非結(jié)構(gòu)區(qū)(6)?；蚪M被加帽，在3’端沒有多聚(A)尾，但相反具有穩(wěn)定的莖 環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對基因組RNA的穩(wěn)定和復制是必需的(3)。病毒通過E蛋白結(jié)合細胞受體 并經(jīng)歷受體介導的胞吞作用，隨后是在溶酶體中的低PH融合00)。病毒基因組然后被脫 去外層并且翻譯成病毒前體多聚蛋白。共翻譯和翻譯后蛋白水解處理分離結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋 白。RNA依賴的RNA聚合酶同輔助因子一起合成負鏈RNA，該負鏈RNA充當子代正鏈RNA合 成的模版0幻。病毒復制是細胞膜相關的(1、34)。復制之后，基因組被封裝，被脂包膜包 圍的未成熟病毒發(fā)芽進入內(nèi)腔(9)。包膜蛋白變成糖基化的，成熟的病毒被釋放到細胞外。 病毒生命周期中必不可少的階段或過程將是抗病毒藥物的抑制靶點，包括病毒通過E蛋白 對細胞的結(jié)合、病毒攝取進細胞、加帽機制、病毒蛋白酶、病毒RNA依賴的RNA聚合酶和病毒 解旋酶。登革病毒相關疾病的目前控制僅僅依賴媒介控制。沒有獲得批準的用于登革熱治 療或預防的抗病毒藥或疫苗。利巴韋林，一種鳥苷類似物，已經(jīng)顯示有效地抵抗一系列RNA 病毒感染，并且通過抑制登革2’ -鄰-甲基轉(zhuǎn)移酶NS5結(jié)構(gòu)域?qū)菇M織培養(yǎng)中的登革病毒 起作用O、10)。然而，在小鼠模型(15)和羅猴模型(17)中利巴韋林沒有顯示出抗登革熱 的保護作用，相反它引起貧血和血小板增多。雖然沒有目前可用的獲得批準的疫苗，多價登 革疫苗在人類中已顯示出有限的潛能(5、12、13、28)。但是，由于病毒的四個不同的每個都 引起疾病的血清型的存在，疫苗研發(fā)困難。疫苗研發(fā)還面臨著ADE的挑戰(zhàn)，其中對不同病毒 株的不相等的保護會實際上增加更嚴重疾病的風險。因此存在靶向所有的登革血清型的抗 病毒藥的需要。在登革感染早期給予的抑制病毒復制的抗病毒藥物將阻止與DHF相關的高病毒負載并成為疾病的治療和預防中有吸引力的策略。抑制病毒復制的抗病毒藥物可在到 登革流行地區(qū)旅行之前給予以預防得病，或?qū)τ谙惹耙驯┞队诘歉餆岬哪切┤?，能預防由 另一種病毒血清型引起的感染并且減少威脅生命的DHF和DSS的可能。擁有抗病毒藥物還 將通過使用手邊的工具來治療并發(fā)癥而幫助疫苗開發(fā)，由于對不同血清型的不相等的免疫 保護，該并發(fā)癥可出現(xiàn)。盡管成功的疫苗可能是有效生物防衛(wèi)的關鍵組分，但是對免疫開始 的典型延遲、潛在的副作用、成本和與對抗低威脅危險試劑的大規(guī)模平民疫苗接種相關的 后勤提示綜合的生物防衛(wèi)包括分開的快速應答元件。因此，依然存在開發(fā)安全和有效的產(chǎn) 品以防御黃病毒屬感染的迫切需要。附圖簡述

圖1顯示化合物3抗登革病毒每種血清型的有效濃度(μ M)，血清型是由Vero細 胞中產(chǎn)率試驗測定的。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種包含藥學上可接受的載體和具有下面的通式I的化合物或其藥 學上可接受的鹽的藥物組合物
權利要求
1.藥物組合物，包括藥學上可接受的載體和具有下面通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.權利要求1所述的組合物，其中R1和R2中的每一個都是氫。
3.權利要求1所述的組合物，其中Y是硫。
4.權利要求1所述的組合物，其中所述Z是氧。
5.權利要求1所述的組合物，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成取代的環(huán)。
6.權利要求1所述的組合物，其中所述式I的化合物選自N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧 代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-3-苯基-丙酰胺；N- [2- (2-氧代-2-哌啶-1-基-乙 基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-丙酰胺；1’ - [2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-[1， 4’ ] 二哌啶基_4’ -羧酸酰胺；3-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-芐基-吡咯烷-2，5-二 酮；2-甲基-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰 胺；2，4- 二氯-N-[2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰 胺；1-(3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-(6-乙氧基-苯并噻唑_2_基硫烷基)-乙酮； 2-(1Η-苯并咪唑-2-基硫烷基)-144-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1，-[2-(苯 并噻唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-[1，4] 二哌啶基-4’ -羧酸酰胺；2-(6-氨基-苯并噻 唑-2-基硫烷基)-1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(4-芐 基-哌嗪-1-基)-乙酮；1- [3- (2-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-2- (5-甲基-IH-苯 并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；3-甲基-N-[2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯 并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2- (6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1- (4-苯基-哌 嗪-1-基)_乙酮；2- 二乙氨基甲?；谆蛲榛?苯并咪唑-1-羧酸環(huán)己酰胺；2-(6-氨 基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4_溴-苯基)-亞 甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2- (6- {[1- (4-氯-苯 基)-亞甲-(E)-基]-氨基}_苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮； 2-(6-{[1_蒽-9-基-亞甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙 酮；2-溴-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰 胺；N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；4- 丁 氧基-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-嗎啉-4-基-2-(6-{[l-[5-(l-苯基-IH-四唑-5-乙基硫烷基)_呋喃_2_基]-亞 甲-(E)-基]-氨基}_苯并噻唑-2-基硫烷基)_乙酮；2-(6-{[1-(2，6_ 二氯-苯基)-亞 甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-乙基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2- (6- {[1- (4-碘 代-苯基)-亞甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎 啉-4-基-乙酮；2-氟-N- [2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯 甲酰胺；2-甲氧基-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯 甲酰胺；3，4- 二氯-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯 甲酰胺；2-[6-(1，3- 二氧代-1，3- 二氫-異吲哚-基)-苯并噻唑-基硫烷基]-N，N- 二 乙基-乙酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙 基硫烷基)_苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；環(huán)己烷羧酸[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基 硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺；2-(1-甲基-IH-咪唑-2-基硫烷基)-N-[2-(2-嗎 啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷 基)-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(4， 5- 二苯基-4H- [ 1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N- [2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷 基)-苯并噻唑-基]-乙酰胺；2-(4-甲基-5-萘-1-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(4-甲 基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫 烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并 噻唑-6-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-2-(6-乙氧 基-苯并噻唑-2-基硫烷基)_乙酮；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯并 噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮； 2- (1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；1-氮雜卓基-1-基-2- (1H-苯并咪 唑-2-基硫烷基)_乙酮；2-(1Η-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-甲基-哌啶-1-基)_乙 酮；2-(1Η-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；2-(1Η-苯并咪唑-2-基硫烷 基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(3,4- 二氫-IH-異 喹啉-2-基)-乙酮；2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噁唑-5-羧酸； 2- (6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；1- (4-苯并噻唑-2-基-哌 嗪-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2- (1-苯基-IH-苯并咪唑-2-基硫烷 基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)_乙酮；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯 基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-[5-(苯并噻唑-2-基硫烷基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基硫 烷基]-N-環(huán)己基-乙酰胺；N- {2- [2-氧代-2- (4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯 并噻唑-6-基}-丙酰胺；2- (6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙 酮；4-甲基-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰 胺；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-乙 酰胺；4-氯-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲 酰胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；3-(4-苯并噻 唑-2-基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2，5- 二酮；2-(1Η-苯并咪唑_2_基 硫烷基)-1-(3,4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-乙酮；N，N-二乙基-2-(5-甲基-IH-苯并 咪唑-2-基硫烷基)-乙酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；3， 4- 二甲氧基-N-[2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰 胺；2-溴-N- [2- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺； 1-[2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[2-(苯并噁唑-2-基硫 烷基)_乙?；鵠-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[2-(1Η-苯并咪唑-2-基硫烷基)_乙酰基]-哌 啶-4-羧酸酰胺；1，- [2- (4-乙基-5-苯基-4H- [1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙酰基]-[1， 4’ ] 二哌啶_4’ -羧酸酰胺；1’ _[2-(1Η-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-[1，4’ ] 二哌 啶-4’ -羧酸酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-[4- (4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；1-[4-(3_氯-苯基)-哌 嗪-1-基]-2- (6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2- (5-氯-苯并噁唑-2-基硫烷 基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；N- {2- [2-氧代-2- (4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯 并噻唑-6-基} - 丁酰胺；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1- (4-苯基-哌嗪-1-基)-乙 酮；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-144-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-l44-(4-p-甲苯基-二氮雜萘-1-基)_哌嗪-1-基]-乙 酮；2-{1-[(2，6_ 二甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-IH-苯并咪唑-2-基硫烷基}_乙酰 胺；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-144-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-(3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-(1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；和2-(1-苯磺酰 基-IH-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮。
7.權利要求6所述的組合物，其中所述式I的化合物是1’-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷 基)_乙?；鵠-[1，4，] 二哌啶-4，-羧酸酰胺。
8.用于治療或預防病毒感染或與此相關的疾病的方法，包括以治療有效量給予需要其 的哺乳動物下面式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
9.權利要求8所述的方法，其中R1和R2中的每一個都是氫。
10.權利要求8所述的方法，其中Y是硫。
11.權利要求8所述的方法，其中所述Z是氧。
12.權利要求8所述的方法，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成取代的環(huán)。
13.權利要求8所述的方法，其中所述式I的化合物選自N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧 代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-3-苯基-丙酰胺；N- [2- (2-氧代-2-哌啶-1-基-乙 基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-丙酰胺；1’ - [2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-乙酰基]-[1， 4’ ] 二哌啶_4’ -羧酸酰胺；3-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-芐基-吡咯烷-2，5-二酮； 2-甲基-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺； 2，4- 二氯-N- [2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰 胺；1-(3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-(6-乙氧基-苯并噻唑_2_基硫烷基)-乙酮； 2-(1Η-苯并咪唑-2-基硫烷基)-144-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1’ _[2_(苯 并噻唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-[1，4’ ] 二哌啶_4’ -羧酸酰胺；2-(6-氨基-苯并噻 唑-2-基硫烷基)-1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(4-芐 基-哌嗪-1-基)-乙酮；1- [3- (2-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-1-基]-2- (5-甲基-IH-苯 并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；3-甲基-N- [2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷 基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2- (6-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯 基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-二乙氨基甲?；谆蛲榛?苯并咪唑-1-羧酸環(huán)己酰 胺；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-溴-苯 基)-亞甲-(E)-基]-氨基}_苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮； 2-(6-{[1-(4-氯-苯基)_亞甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎 啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1_蒽-9-基-亞甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷 基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-溴-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻 唑-6-基]-苯甲酰胺；N- [2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯 甲酰胺；4- 丁氧基-N- [2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲 酰胺；1-嗎啉-4-基-2- (6- {[1- [5-(1-苯基-IH-四唑-5-基硫烷基)-呋喃_2_基]-亞 甲-(E)-基]-氨基}_苯并噻唑-2-基硫烷基)_乙酮；2-(6-{[1-(2，6_ 二氯-苯基)-亞 甲- (E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；2-(6-{[1-(4-碘 代-苯基)-亞甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮； 2-(6-{[1-(4_氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-氨基}-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-嗎 啉-4-基-乙酮；2-氟-N- [2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯 甲酰胺；2-甲氧基-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯 甲酰胺；3，4- 二氯-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯 甲酰胺；2-[6-(1，3- 二氧代-1，3- 二氫-異吲哚-基)-苯并噻唑-基硫烷基]-N，N- 二 乙基-乙酰胺；2- (6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-N- [2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙 基硫烷基)_苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；環(huán)己烷羧酸[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基 硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺；2- (1-甲基-IH-咪唑-2-基硫烷基)-N-[2- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷 基)-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(4， 5- 二苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷 基)-苯并噻唑-基]-乙酰胺；2-(4-甲基-5-萘-1-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷 基)-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；2-(4-甲 基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫 烷基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺；N-[2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并 噻唑-6-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-2-(6-乙氧 基-苯并噻唑-2-基硫烷基)_乙酮；2-(6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯并 噻唑-2-基-哌嗪-1-基)_乙酮；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮； 2- (1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-嗎啉-4-基-乙酮；1-氮雜卓基-1-基-2- (1H-苯并咪 唑-2-基硫烷基)-乙酮；2- (1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙 酮；2- (1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；2- (1H-苯并咪唑-2-基硫烷 基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(3,4- 二氫-IH-異 喹啉-2-基)-乙酮；2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噁唑-e-5-羧酸； 2- (6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮；1- (4-苯并噻唑-2-基-哌 嗪-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)_乙酮；2-(1-苯基-IH-苯并咪唑-2-基硫烷 基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)_乙酮；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯 基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-[5-(苯并噻唑-2-基硫烷基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基硫 烷基]-N-環(huán)己基-乙酰胺；N- {2- [2-氧代-2- (4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯 并噻唑-6-基}-丙酰胺；2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮； 4-甲基-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺； N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-乙酰胺； 4-氯-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺； 2- (6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；3- (4-苯并噻唑-2-基-哌 嗪-I-基)-1-(4-氟-苯基)-哌啶-2，5- 二酮；2- (1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)(3，4- 二 氫-IH-異喹啉-2-基)-乙酮；N，N- 二乙基-2- (5-甲基-IH-苯并咪唑_2_基硫烷基)-乙 酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；3，4-二甲氧基-N-[2-(2-嗎 啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；2-溴-N-[2-(2-氧 代-2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)_苯并噻唑-6-基]-苯甲酰胺；1-[2-(苯并噻 唑-2-基硫烷基)_乙酰基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)_乙酰 基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[2- (1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-哌啶-4-羧酸酰 胺；1，-[2-(4-乙基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑_3_基硫烷基)-乙?；鵠-[1，4，] 二哌 啶-4’-羧酸酰胺；1’-[2-(1Η-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-[1，4’] 二哌啶-4’-羧 酸酰胺；2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-[4- (4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1-(4- 二 苯甲基-哌嗪-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)_乙酮；1-[4-(3_氯-苯基)-哌 嗪-1-基]-2- (6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮；2- (5-氯-苯并噁唑-2-基硫烷 基)-1-嗎啉-4基-乙酮；N-{2-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-苯 并噻唑-6-基} - 丁酰胺；2-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮；2- (6-氨基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-[4- (4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；2-(苯 并噁唑-2-基硫烷基)-1- -(4-p-甲苯基-二氮雜萘-1-基)_哌嗪-1-基]-乙酮； 2-{1-Κ2，6-二甲基-苯基氨基甲酰)-甲基]-IH-苯并咪唑-2-基硫烷基}-乙酰胺；2-(苯 并噁唑-2-基硫烷基)-1-[4- (4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮；1- (3,4- 二氫-IH-異 喹啉-2-基)-2-(1-甲基-IH-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酮；和2-(1-苯磺酰基-IH-苯 并咪唑-2-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮。
14.權利要求8所述的方法，其中所述式I的化合物是1’_[2-(苯并噁唑-2-基硫烷 基)_乙?；鵠-[1，4，] 二哌啶-4，-羧酸酰胺。
15.權利要求8所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
16.權利要求8所述的方法，其中所述病毒感染是黃病毒屬感染。
17.權利要求16所述的方法，其中所述黃病毒屬病毒選自登革病毒、西尼羅病毒、黃熱 病毒、日本腦炎病毒和蜱傳腦炎病毒。
18.權利要求16所述的方法，其中所述病毒感染與選自登革熱、黃熱病、西尼羅河病、 圣路易斯腦炎、丙型肝炎、墨累山谷腦炎和日本腦炎的病癥相關。
19.權利要求16所述的方法，其中所述病毒是登革病毒。
20.權利要求19所述的方法，其中所述登革病毒選自DEN-l、DEN-2、DEN-3和DEN-4。
21.權利要求19所述的方法，其中所述病毒感染與登革熱相關。
22.權利要求21所述的方法，其中所述登革熱選自經(jīng)典登革熱、登革出血熱綜合征和 登革休克綜合征。
23.權利要求8所述的方法，其進一步包括選自抗病毒藥、疫苗和干擾素的至少一種藥 劑的同時給藥。
24.權利要求23所述的方法，其中所述抗病毒藥是利巴韋林。
25.權利要求23所述的方法，其中所述抗病毒藥是西多福韋。
26.權利要求23所述的方法，其中所述干擾素是聚乙二醇化的干擾素。
全文摘要
公開了通過以治療有效量給予某些化合物，用于治療病毒感染的方法和藥物組合物。還公開了使用該化合物和其藥物組合物的方法。特別地，公開了病毒感染諸如黃病毒屬引起的病毒感染的治療和預防，即，包括但并不限于登革病毒、西尼羅病毒、黃熱病毒、日本腦炎病毒和蜱傳腦炎病毒。
文檔編號A61K31/42GK102056483SQ200980120810
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月2日 優(yōu)先權日2008年6月3日
發(fā)明者丹尼斯·E·赫魯比, 切爾西·M·伯德, 戴冬成, 羅伯特·喬丹 申請人:西佳技術公司