專利名稱：選擇性亞型α2腎上腺素能藥物及其使用方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及用于治療哺乳動物中 各種類型疼痛的方法。本發(fā)明具體而言涉 及使用某些氨基咪唑啉、氨基噻唑啉、氨基噁唑啉化合物及其藥物組合物來治療疼痛。
背景技術：
人的腎上腺素能受體是分為兩大類的膜內(nèi)在蛋白，S卩α和β腎上腺素能受體。這 兩種受體與兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素結合后介導外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用。去甲腎上腺素是由腎上腺素能神經(jīng)末梢產(chǎn)生的，而腎上腺素是由腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生 的。腎上腺素能受體對這些化合物的結合親和力形成一個分類基礎α受體對去甲腎上腺 素的結合力最強，其次是腎上腺素，對于合成的化合物異丙腎上腺素的結合力最弱。而β 受體對這些激素的優(yōu)先結合親和力則與之相反。在許多組織中，由α受體活化所誘導的功 能性應答(如平滑肌收縮)與β受體結合所誘導的應答相反。隨后，通過對不同動物和組織來源的這些受體的藥理學表征，α受體和β受體的 功能性差異得到更進一步突出和完善。結果，α和β腎上腺素能受體進一步細分為α 、 α 2、β 1和β 2亞型。α 1和α 2受體的功能性差異已經(jīng)得到認知，并且對這兩種亞型表現(xiàn) 出選擇性結合的化合物已經(jīng)得到開發(fā)。因此，在公開的國際專利申請WO 92/0073中，報道 了特拉唑嗪(terazosin)的R(+)對映異構體選擇性結合α 1亞型腎上腺素能受體的選擇 能力。該化合物的α 1/α 2選擇性的公開很有意義，因為據(jù)稱對α 2受體的激動刺激作用 可以抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，而據(jù)稱對α 2受體的拮抗作用可以增加這些激 素的分泌。因此，據(jù)稱非選擇性α腎上腺素能阻滯劑(如酚芐明(phenoxybenzamine)和 酚妥拉明(phentolamine))的使用因其α 2腎上腺素能受體介導的如下作用而受到限制 誘導血漿兒茶酚胺濃度增加以及伴隨的生理后遺癥(心率的增加和平滑肌的收縮)。如讀者要更深一步的了解α腎上腺素能受體，則可參閱Robert R. RuffoIo， Jr. , alpha—Adrenoreceptors :Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991),其中石if究了 α 1/α 2亞型分類的原則、分子生物學、信號轉(zhuǎn)導、激動劑的構效關系、受體功能和具有α 腎上腺素受體親合力的化合物的治療應用。通過對于來自動物組織的α受體亞型的克隆、測序和表達已經(jīng)將α 1腎上腺素受 體進一步細分為α ΙΑ、α IB和α ID。類似地，α 2腎上腺素受體已分為α 2k、α 2B和α 2C 受體。每一個α2受體亞型看來都具有自己的藥理學和組織特異性。相對于α2受體泛激 動劑(如藥物可樂寧(clonidine))或泛拮抗劑，對這些亞型的一種或多種具有一定程度特異性的化合物可能是對一種既定的適應癥具有更高特異性的治療劑。 在其他的適應癥如青光眼、高血壓、性功能障礙和抑郁癥的治療中，某些具有α 2 腎上腺素能受體激動劑活性的化合物是已知的鎮(zhèn)痛劑?？墒?，很多具有這樣活性的化合物 在治療由α 2腎上腺素受體調(diào)控的障礙中，并沒有表現(xiàn)出理想的活性和特異性。例如，很多 在疼痛治療中被發(fā)現(xiàn)是有效藥劑的化合物經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)具有不良副作用，如在全身有效劑量 下產(chǎn)生低血壓和鎮(zhèn)靜作用。這就需要緩解疼痛而不產(chǎn)生那些不良副作用的新藥物。而且， 需要一種表現(xiàn)出抗疼痛活性的藥劑，尤其是抗慢性疼痛如慢性神經(jīng)性疼痛和內(nèi)臟疼痛。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于治療哺乳動物疼痛的方法。特別是，本發(fā)明提供了明確定義的 氨基咪唑啉、氨基噻唑啉、氨基噁唑啉及其藥物組合物來治療疼痛。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了用于治療疼痛的方法?？梢酝ㄟ^以下方式實 施該方法，例如通過給予需要治療的哺乳動物一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有 效量的至少一種具有下述結構的化合物或其任意結合物，或者其可藥用鹽、水合物、溶劑化 物、晶形、異構體、互變異構體、對映異構體和非對映異構體
Onh結構1其中，X為 0、S 或 NH;η禾口 m各自獨立地為1至Ij 5 ；R1和R2各自獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、烯基、炔基、鹵化物、羥基、烷氧 基、三氟甲基、-N(R6)2, -CN、-CO2R6，或-CH2OH ；并且R3, R4, R5和R6各自獨立地為氫原子或是低級烷基。
具體實施例方式應理解，上文概括說明和下下詳細說明只是舉例說明和進行解釋，并非對要求保 護的本發(fā)明做出限制。除非另外有具體說明，本文使用的單數(shù)包含復數(shù)在內(nèi)。除非另有說 明，本文使用的“或”表示“和/或”。此外，詞語“包含”以及其他形式如“包括”和“含有” 的使用不具有限制性。本文中使用的各部分標題只是出于組織目的，并不能解釋為限制所 述主題。
除非有具體的定義，否則本文中所述的與分析化學、合成有機化學和無機化學相 關的術語和實驗室操作及技術在本領域中是已知的。標準的化學符號與由這類符號所代表 的全稱可以互換使用。因此，例如，詞語“氫”和“H”被認為具有相同的含義。 標準技術可 以用于化學合成、化學分析和制劑。本文使用的“烷基”是指具有1至最高約100個碳原子的直鏈或支鏈烴基。每當 一個數(shù)字范圍在本文中出現(xiàn)時，它(如“1到100”或"C1-Cltl/)是指在所給定范圍內(nèi)的 每個整數(shù)；例如"C1-Cltltl烷基”是指一個可只包含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等 等，最高達并且包括100個碳原子的烷基，但詞語“烷基”也包含其中沒有指定碳原子數(shù)字 范圍的實例?！叭〈耐榛笔侵妇哂邪ㄏ率龌鶊F在內(nèi)的取代基的烷基部分，即烷基、烯 基、炔基、羥基、氧代、烷氧基、巰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取 代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳氧基、取代的芳氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、硝 酮(nitrone)、氨基、低級烷氨基、低級烷二氨基、酰氨基(amido)、疊氮基、-C(O) H、-C(O)R 7、-CH2OR7, -C (0) -、-C (0) -、-S-、-S (O)2, -OC (0) _0_，其中 R7 為氫或低級烷基、?；?、氧?；?(oxyacyl)、羧基、氨基甲酸酯、磺?；⒒酋０?、硫?；?sulfuryl)等等。本文使用的“低級 烷基”指具有1到大約6個碳原子的烷基部分。本文使用的“烯基”是指至少有1個碳_碳雙鍵且具有約2至最高達約100個碳 原子的直鏈或支鏈烴基；“取代的烯基”是指進一步具有上文所列的一個或多個取代基的烯 基。本文使用的“低級烯基”是指具有2至約6個碳原子的烯基部分。本文使用的“炔基”是指至少有1個碳_碳三鍵且具有約2至最高達約100個碳 原子的直鏈或支鏈烴基；“取代的炔基”是指進一步具有上文所列的一個或多個取代基的炔 基。本文使用的“低級炔基”是指具有2至約6個碳原子的炔基部分。本文使用的“環(huán)烷基”是指通常含有約3至最高達約8個碳原子的環(huán)狀(即含環(huán)) 烷基部分；“取代的環(huán)烷基”是指進一步具有上文所列的一個或多個取代基的環(huán)烷基基團。本文使用的“芳基”是指具有6至最高達14個碳原子的芳族基團，“取代的芳基” 是指進一步具有上文所列的一個或多個取代基的芳基基團。本文使用的“雜芳基”是指含有一個或多個雜原子(如N、0、S等)作為環(huán)狀結構 一部分并且環(huán)狀結構中具有總計5至最高達14個原子(即碳原子和雜原子)的芳族部分。 “取代的雜環(huán)基”是指進一步具有上文所列的一個或多個取代基的雜環(huán)基基團。本文使用的“雜環(huán)基”是指含有一個或多個雜原子(如N、0、S等)作為環(huán)狀結構 一部分并且具有3至最高達14個碳原子的非芳族環(huán)狀(即含環(huán))基團；“取代的雜環(huán)基”是 指進一步具有上文所列的一個或多個取代基的雜環(huán)基基團。本文使用的“鹵素”或“鹵化物”是指氟、氯、溴或碘。對本領域技術人員來說，容易明了本發(fā)明的一些化合物可能包含一個或多個不對 稱中心，使得所述化合物可能以對映異構體和非對映異構體形式存在。除非另外特別說明， 本發(fā)明的范圍包括所有對映異構體、非對映異構體和外消旋混合物。本發(fā)明的一些化合物 可與可藥用酸或堿形成鹽，本文中所描述化合物的這類可藥用鹽也屬于本發(fā)明的范圍。此外，結構1所表示的化合物可以經(jīng)過互變異構轉(zhuǎn)化，并且可以通過下文所示的 互變異構結構表示。參照結構1，當X是N時，可能存在以下的互變異構體
權利要求
1. 一種治療疼痛的方法，包括給予需要治療的哺乳動物一種藥物組合物，該藥物組合 物包含治療有效劑量的至少一種具有下述結構的化合物或其任意結合物，或者其可藥用 鹽、水合物、溶劑化物、晶形、異構體、互變異構體、對映異構體和非對映異構體 (R1)n其中，
2.權利要求1的方法，其中R1和&各自獨立地為氫、低級烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、 羥基或甲氧基。
3.權利要求1的方法，其中X為S。
4.權利要求3的方法，其中R1和&各自獨立地為氫、低級烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、 羥基或甲氧基。
5.權利要求4的方法，其中所述化合物具有下述結構
6.權利要求1的方法，其中X為NH。
7.權利要求6的方法，其中R1和&各自獨立地為氫、低級烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、羥基或甲氧基。
8.
9.權利要求1的方法，其中X為0。
10.權利要求9的方法，其中隊和1 2各自獨立地為氫、低級烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、羥基或甲氧基。
11.權利要求9的方法，其中所述化合物具有下述結構
12.權利要求1方法，其中將所述藥物組合物給予哺乳動物以治療神經(jīng)性疼痛、慢性疼 痛或內(nèi)臟疼痛。
13.權利要求1方法，其中將所述藥物組合物給予哺乳動物以治療痛覺異常。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療哺乳動物疼痛的方法。具體地，本發(fā)明提供了明確定義的氨基咪唑啉、氨基噻唑啉、氨基噁唑啉及其藥物組合物來治療疼痛。
文檔編號A61K31/421GK102036664SQ200980118725
公開日2011年4月27日 申請日期2009年3月24日 優(yōu)先權日2008年3月24日
發(fā)明者D·W·吉爾, J·A·竹內(nèi), K·M·凱德茲, T·M·海德爾堡, W·K·方, 周健雄, 李玲 申請人:阿勒根公司