專利名稱：油質(zhì)體中活性劑的控制釋放的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由油質(zhì)體組成的新組合物及其制備方法。本發(fā)明的組合物在制造局部施用于人體表面的產(chǎn)品方面尤其有用。
背景技術(shù)：
諸如棕櫚油、向日葵油和菜籽(蓖麻)油之類的植物油具有各種各樣的工業(yè)用途 和營(yíng)養(yǎng)用途，是全球主要的農(nóng)產(chǎn)品。僅在美國，每年生產(chǎn)植物油就超過150億磅。Wallis J-等人在 Seed Technology And Its Biological Basis, Μ.Black & J.D.Bewley (編輯)，Sheffield Biological Science (2000)中發(fā)表的 “Seed oils and their metabolic engineering”。在美國，
百分之九十八的植物油產(chǎn)品用于營(yíng)養(yǎng)目的，例如制造食用油和人造黃油。剩余的植物油 用作制造諸如肥皂、增塑劑、聚合物、表面活性劑和潤(rùn)滑劑之類的工業(yè)產(chǎn)品的原材料。植物油是三酰基甘油，S卩，將甘油基團(tuán)中的每個(gè)羥基酯化為脂肪酸。三?；?油的甘油主鏈在結(jié)構(gòu)上是恒定的，但是連接于甘油主鏈的脂肪酸隨植物油的種類不同而 顯著不同。脂肪酸的結(jié)構(gòu)決定了植物油的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。例如，脂肪酸中雙鍵的數(shù) 目(通常被稱為“不飽和度”的變量)影響油的熔點(diǎn)，而脂肪酸的鏈長(zhǎng)影響油的粘度、 潤(rùn)滑性和溶解度。三酰基甘油分子不溶于水性環(huán)境并且易于聚集成油滴。為了儲(chǔ)存這些水不溶的 三?；视?，植物已在植物種子細(xì)胞中形成了直徑為大約1 μ m至10 μ m的獨(dú)特的植物油 儲(chǔ)藏間，分別稱為“油體” “油質(zhì)體” “類脂體” “圓球體”(統(tǒng)稱為“油質(zhì)體”)。 參見 Huang，Ann.Rev.Plant Mol.Biol.43 177-200(1992)。除了植物油之外，這些油質(zhì)體
包括兩種化學(xué)組分磷脂和一類蛋白質(zhì)(本領(lǐng)域稱為油體蛋白)。從結(jié)構(gòu)的角度而言， 油質(zhì)體是由磷脂半單位膜包裹的三?；视秃诵?，其中，包埋了油體蛋白。人們相信， 油體蛋白在阻止油質(zhì)體聚集成更大的油滴方面起作用。就萃取植物油而言，將種子碾碎或壓碎，然后精煉，所述精煉使用的方法通常 包括使用有機(jī)溶劑從諸如種子蛋白和碳水化合物之類的其他種子組分中分離植物油。也 已經(jīng)研究出以非有機(jī)溶劑形式萃取植物油的方法，例如Embong和Jelen在Can.Inst.Food Sci.Techn.J.10 239-43(1997)中所描述的。因?yàn)檫@些萃取方法的主要目的是獲得純的植物油，然而，這些萃取方法通常破 壞了油質(zhì)體的結(jié)構(gòu)。因此，由植物油制備的常規(guī)組合物通常不包含完整的油質(zhì)體。例如，Voultoury等人的美國專利第5,683,740號(hào)和第5,613,583號(hào)公開了從碾碎 的含有油脂載體的含油植物的種子來制備乳液。在這些專利所描述的碾碎工藝過程中， 油質(zhì)體基本上失去了它們的結(jié)構(gòu)完整性。因此，公開了在碾碎工藝中70%至90%的植物 油以游離油的形式被釋放。另一方面，從植物種子中分離的、結(jié)構(gòu)上完整形式的油質(zhì)體具有公認(rèn)的實(shí)用 性。值得注意的是，在室溫、不存在外源乳化劑的條件下，油質(zhì)體讓油和水性化合物形成復(fù)合混合物，參見Guth等人的PCT申請(qǐng)2005/097059，并且油質(zhì)體可裝載活性成分， 如Murray等人PCT申請(qǐng)2005/030169中所描述的。Deckers 等人在美國專利第 6,146,645 號(hào)、第 6,183,762 號(hào)、第 6,210,742 號(hào)、第 6,372,234 號(hào)、第 6,582,710 號(hào)、第 6,596,287 號(hào)、第 6,599,513 號(hào)以及第 6,761,914 號(hào)(統(tǒng) 稱為“Deckers專利”)中公開了制備油質(zhì)體的非破壞性方法。根據(jù)Deckers專利，可獲 得純化的油質(zhì)體制劑并且在多種其他物質(zhì)存在的條件下該純化的油質(zhì)體制劑可用以制備 乳液，從而達(dá)到乳化作用、粘度和表觀的理想平衡，并且使得這些乳液尤其適用于化妝 品、食品、藥物以及工業(yè)應(yīng)用。通常，理想的是制備含有活性成分的油質(zhì)體。這些制劑可通過將活性成分和油質(zhì)體混合或使用使活性成分選擇性的分配進(jìn)入油質(zhì)體的優(yōu)化方法來獲得，如PCT申請(qǐng) 2005/030169所描述的。由于各種原因，將活性成分包裹在油質(zhì)體內(nèi)是有益的。例如， 它讓傳統(tǒng)不穩(wěn)定的活性成分穩(wěn)定，并且讓彼此接觸之后有害的試劑分離。因此，得到的含有活性成分的油質(zhì)體制劑可用作制備最終劑型(finished formulation)的成分。例如，在將最終劑型施用于皮膚或吸收的情況下，這種最終劑型的 使用將導(dǎo)致油質(zhì)體結(jié)構(gòu)的破壞，從而釋放活性成分。在這種情況下，理想的是控制釋放油質(zhì)體中的活性劑。然而，在給定的組合物 中，油質(zhì)體僅具有該油質(zhì)體制劑內(nèi)在的釋放特性，在遞送油質(zhì)體之后，該釋放規(guī)律通常 引起活性劑相對(duì)快速的釋放。在藥物和其他情況下，該快速釋放之后，接著活性劑的釋放速度急劇下降，該 快速釋放代表活性劑的次優(yōu)化遞送。然而，理想的是更加平緩和持續(xù)地釋放活性成分。常規(guī)的油質(zhì)體制劑不能達(dá)到選擇性的控制釋放油質(zhì)體組分中的活性成分。換言 之，影響油質(zhì)體中活性成分的釋放動(dòng)力學(xué)的可變適應(yīng)性(variable adaptation)已是不可行 的，這樣，可考慮在活性成分作用的開始和作用過程中不同的活性成分的性質(zhì)和差異， 從而實(shí)現(xiàn)優(yōu)化釋放動(dòng)力學(xué)。在可用方法中的這些不足導(dǎo)致需要另外的方法制備含有活性劑的油質(zhì)體組合 物。具體而言，不清楚如何或是是否可以獲得能夠控制釋放活性劑組分的油質(zhì)體制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供含有油質(zhì)體的新劑型。本發(fā)明的劑型提供讓油質(zhì)體中的活性劑控制 釋放的系統(tǒng)。因此，本發(fā)明包括釋放油質(zhì)體中的活性劑的方法，所述方法包括⑴提供含有包裹的活性劑和釋放控制劑的油質(zhì)體制劑；以及( )將油質(zhì)體劑型施用于表面，這樣，釋放所述油質(zhì)體劑型中的活性劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，當(dāng)與不存在釋放控制劑的情況下活性劑的平均釋放速度 相比時(shí)，油質(zhì)體中活性劑在存在釋放控制劑的情況下的平均釋放速度減小了至少15%。 平均釋放速度可通過己烷萃取來測(cè)量，例如，下面進(jìn)一步討論。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述釋放控制劑是多羥基醇(multihydric alcohol)。優(yōu)選地，所述多羥基醇是非芳香二醇、非芳香三元醇或非芳香多元醇或非鹵化 的多羥基醇。在具體的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述控制釋放劑是甘油或PEG。
可用于本發(fā)明的活性劑不同并且可以是所期望的。一般而言，當(dāng)遞送至活體 時(shí)，本文中的“活性劑”發(fā)揮可檢測(cè)的生物效應(yīng)，該生物效應(yīng)包括但不限于藥理效應(yīng)。通過測(cè)定在釋放控制劑(分散于多種油質(zhì)體制劑中)的各種濃度條件下活性劑的 釋放動(dòng)力學(xué)，可優(yōu)化活性劑的釋放控制動(dòng)力學(xué)，從而獲得具有特別期望的釋放動(dòng)力學(xué)的 油質(zhì)體制劑。因此，本發(fā)明也考慮到獲得由活性劑組成的油質(zhì)體制劑的方法，其中，已 優(yōu)化了所述活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)。本發(fā)明的方法包括⑴制備多種油質(zhì)體制劑，每種油質(zhì)體制劑包括活性劑和釋放控制劑，其中，所 述多種制劑中的每種制劑的釋放控制劑的濃度不同；( )測(cè)定每種油質(zhì)體制劑中所述活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)；以及(iii)從所述多種油質(zhì)體制劑中選擇具有優(yōu)化的活性劑釋放動(dòng)力學(xué)的油質(zhì)體制 劑。在另一方面，本發(fā)明還提供新組合物，所述組合物包括(i)油質(zhì)體；(ii)活性 劑；以及Gii)釋放控制劑。根據(jù)本發(fā)明獲得的油質(zhì)體制劑在諸如化妝品、食品、農(nóng)產(chǎn)品、家用產(chǎn)品、油 墨、涂層、涂料、藥品以及工業(yè)產(chǎn)品之類的多種產(chǎn)品的制造方面尤其有用。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將通過下面的詳細(xì)描述體現(xiàn)。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是， 雖然詳細(xì)的敘述和具體的實(shí)施例給出了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，所述詳細(xì)的敘述和具體 的實(shí)施例僅用于舉例敘述，在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說通過詳 細(xì)描述得到各種變化和改變是顯而易見的。


圖1表示分別在存在甘油和不存在甘油的情況下，干燥的油質(zhì)體的粒度分析。圖2表示與15%蒸餾水、PEG 200或甘油混合的、裝載OMC的油質(zhì)體的粒度分 析。釋放(35°C，2小時(shí))之后分析樣品。圖3表示與5%、10%, 15%或20% PEG 200混合的、裝載OMC的油質(zhì)體的粒 度分析。釋放(35°C，2小時(shí))之后分析樣品。2008-094樣品是未裝載的油質(zhì)體，在加 入釋放控制劑之前，15% OMC是裝載的油質(zhì)體的起始量。兩個(gè)對(duì)照均未暴露于釋放條 件。圖4表示與10%甘油或PEG 200混合然后在35°C孵育4小時(shí)的裝載OMC的油 質(zhì)體的粒徑分析?！皶r(shí)間0”代表干燥之前的樣品。
具體實(shí)施方式
如上所述，本發(fā)明涉及控制釋放由油質(zhì)體組成的劑型中的活性劑的方法。本發(fā) 明發(fā)現(xiàn)，就由包裹了活性成分的油質(zhì)體組成的制劑而言，油質(zhì)體中的活性成分的釋放可 由內(nèi)含的諸如多羥基醇之類的試劑來控制，所述內(nèi)含的試劑(“釋放控制劑”)影響油質(zhì) 體制劑中水蒸發(fā)的速度，這樣較快蒸發(fā)與較快釋放相互關(guān)聯(lián)，反之亦然。換言之，已發(fā) 現(xiàn)引起較快蒸發(fā)的試劑隨著所述制劑干燥導(dǎo)致油質(zhì)體失去完整性并且更加快速地釋放包 裹的活性成分。因此，本發(fā)明的油質(zhì)體制劑控制油質(zhì)體中活性成分的釋放動(dòng)力學(xué)，繼而 使活性成分的作用和持續(xù)時(shí)間得以優(yōu)化。
因此，本發(fā)明提供釋放油質(zhì)體中的活性劑的方法。本發(fā)明的方法包括⑴提供含有包裹的活性劑和釋放控制劑的油質(zhì)體制劑；以及( )將油質(zhì)體劑型施用于表面，從而釋放所述油質(zhì)體劑型中的活性劑。根據(jù)本發(fā)明獲得的油質(zhì)體制劑由活性劑的控制釋放來表征。優(yōu)選地，與不存在 釋放控制劑的情況下活性劑的平均釋放速度相比，油質(zhì)體中的活性劑在存在釋放控制劑 的情況下的平均釋放速 度減小了至少15%。油質(zhì)體制劑本文的術(shù)語“油質(zhì)體”是指從活細(xì)胞獲得的、任何離散的亞細(xì)胞油或蠟貯藏 細(xì)胞器。就本發(fā)明的目的而言，油質(zhì)體可從含有這種細(xì)胞器的任何細(xì)胞獲得，包括植 物細(xì)胞、真菌細(xì)胞、酵母細(xì)胞(Leber，R.等人，1994，Yeast 10 1421-28)、細(xì)菌細(xì) 胞(Pieper-Fiirst 等人，1994，J.Bacteriol.l76 4328-37)以及藻細(xì)胞(Roessler，P.G., 1998，J.Phycol. (London) 24 394-400)。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，從植物細(xì)胞獲得油質(zhì)體，其中，“細(xì)胞”分別包 括花粉中的細(xì)胞、孢子中的細(xì)胞、種子中的細(xì)胞和植物營(yíng)養(yǎng)器官中的細(xì)胞，上述細(xì)胞中 存在油質(zhì)體。一般而言，參見 Huang，Ann.Rev.Plant Physiol.43 177-200(1992)。更優(yōu) 選地，本發(fā)明中使用的油質(zhì)體從植物種子獲得。本文有用的植物種子中，優(yōu)選的植物種子是從下列植物種類獲得的種子，所述 植物種類選自杏仁(Pranus dulcis)、大茴香(Pimpinella anisum)、鱷梨(Persea spp.)、 山毛櫸堅(jiān)果(Fagus sylvatica)、琉璃苣(Boragio officinalis)、巴西堅(jiān)果(Bertholletia excelsa)、桐木(Aleuritis tiglium)、酸 M 積 (Carapa guineensis)、月要果(Ancardium occidentale)、蓖麻(Ricinus communis)、椰子(Cocus nucifera)、芫荽(Coriandrum sativum)、棉籽(Gossypium spp.)、海甘藍(lán)(Crambe abyssinica)、Crepis alpina、巴豆 (Croton tiglium)、黃瓜(Cucumis sativus)、萼足巨花屬、蒔蘿(Anethum gravealis)、大卓戈屬 植物、月見草(Oenothera biennis)、白藍(lán)菊、亞麻芥(Camolina sativa)、茴香(Foeniculum vulgaris)、落花生(Arachis hypogaea)、榛子(coryllus avellana)、大麻(Cannabis sativa)、 鍛花屬植物(Lunnaria annua)、加州希蒙得木(Simmondsia chinensis)、木棉水果(Ceiba pentandra)、夏威夷堅(jiān)果(Aleuritis moluccana)、 Lesquerella 屬、亞麻籽 / 亞麻(Linum usitatissimum)、習(xí)習(xí)扇豆(Lupinus spp.)、夏威夷果(Macademia spp.)、玉米(Zea mays)、 繡線菊(Limnanthes alba)、芥末(Brassica spp.禾口 Sinapis alba)、橄欖(Olea spp.)、油 椰子(Elaeis guineeis)、奧蒂樹(Licania rigida)、泡泡樹(Assimina triloba)、美洲山核 桃(Juglandaceae spp.)、紫蘇(Perilla frutescens)、麻風(fēng)樹(Gatropha curcas)、卵橄欖 (Canarium ovatum) > 豐公仁(pine spp.)、阿月、渾子積 (Pistachia vera)、/K黃皮(Bongamin glabra)、 粟籽(Papaver soniferam)、南瓜(Cucurbita pepo)、菜籽(Brassica spp.)、紅花 (Carthamus tinctorius)、芝麻(Sesamum indicum)、大豆(Glycine max)、南瓜(Cucurbita maxima)、沙羅樹(Shorea rubusha)、紫苑(Stokesia laevis)、向日葵(Helianthus annuus)、 tukuma (Astocarya spp.) > 油桐果(Aleuritis cordata)、斑雞菊(Vernoniagalamensis)以及它 們的混合物。植物種類中最優(yōu)選的植物種子包括菜籽(Brassica spp.)、大豆(Glycine max)、向曰葵(Helianthus annuus)、油棕(Elaeis guineeis)、棉籽(Gossypium spp.)、 落花生(Arachis hypogaea)、椰子(Cocus nucifera)、蓖麻(Ricinus communis)、紅花(Carthamus tinctorius)、芥末(Brassica spp.禾口 Sinapis alba)、芫荽(Coriandrum sativum)、 南瓜(Cucurbita maxima) > 亞麻籽 / 亞麻(Linum usitatissimum)、巴西堅(jiān)果(Bertholletia excelsa)、力口 州希蒙得木(Simmondsia chinensis)、玉米(Zea mays)、海甘藍(lán)(Crambe abyssinica)以及蕓芥(Eraca sativa)。 在本文中最優(yōu)選的油體是從紅花(Carthamus tinctorius)制備的油體。為了從植物中制備油質(zhì)體，根據(jù)常規(guī)農(nóng)業(yè)培育實(shí)踐使植物生長(zhǎng)并讓其結(jié)籽。收 獲種子，通過例如篩分或漂洗除去諸如石頭或種殼(脫殼)之類的材料(如果需要的話) 以及任選地干燥種子之后，隨后通過機(jī)械研磨對(duì)種子進(jìn)行處理。優(yōu)選地，在研磨種子之 前加入液相。這稱為“濕磨”。已報(bào)道了油萃取方法中的濕磨用于各種植物種類的種 子，所述植物種類包括芥末(Aguilar等人，1991，J.Texture Studies 22 59-84)、大豆 (美國專利第 3,971,856 號(hào)，Cater 等人，1974，J.Am.Oil Chem.Soc.51 137-41)、花生 (美國專利第4,025,658號(hào)和美國專利第4,362,759號(hào))、棉籽(Lawhon等人，1977，J.Am. Oil Chem.Soc.54 75-80)、椰子(Kumar 等人，1995，INFORM 6 1217-40)以及紅花 (美國專利第6,146,645)。雖然諸如乙醇之類的有機(jī)溶劑也可使用，但是優(yōu)選地，所述液體是水。研磨之 前使種子在液相中吸收液體約15分鐘至約兩天的時(shí)間是有益的。吸收液體可軟化細(xì)胞壁 并有利于研磨過程。較長(zhǎng)時(shí)間吸收液體可模擬發(fā)芽過程并導(dǎo)致種子組分組合物中某些有 益的變化。優(yōu)選地使用膠體磨研磨種子。除了膠體磨之外，能夠處理工業(yè)規(guī)模量的種子 的其他磨和研磨設(shè)備也可在本發(fā)明中使用，所述磨和研磨設(shè)備包括盤磨、膠體磨、針 磨、軌道磨(orbital mill)、IKA磨以及工業(yè)規(guī)模的均質(zhì)器。磨的選擇可 依賴于種子生產(chǎn) 量需求以及所使用的種子的來源。根據(jù)本發(fā)明，在研磨過程中使植物油體保持完整是重要的。因此，在植物油處 理過程中所通常使用的、易于破壞油體的任何操作條件不適用于本發(fā)明的方法。研磨溫度優(yōu)選地為10°C至90°C。更優(yōu)選地，研磨溫度為15°C至50°C，并且最 優(yōu)選地，研磨溫度為18°C至30°C，而pH優(yōu)選地為2.0至11.0，更優(yōu)選地，pH為6.0至 9.0，以及最優(yōu)選地，pH為7.0至9.0。從磨碎的種子組分中除去諸如種子殼、纖維材料、不溶的碳水化合物和蛋白質(zhì) 之類的固體污染物以及其他不溶的污染物。固體污染物的分離可使用傾析離心機(jī)來完 成?；诜N子生產(chǎn)量需求，傾析離心機(jī)的容量可通過使用諸如三相傾析器之類的其他型 號(hào)的傾析離心機(jī)來改變?；谒褂玫木唧w的離心機(jī)，操作條件有所不同并且必須調(diào)節(jié) 操作條件，這樣使不溶污染材料沉積并且在傾析之后保持沉積。在這些條件下可觀察到 油體相和液相的部分分離。除去不溶污染物之后，將油質(zhì)體組分與水相分離。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式 中，使用管式離心機(jī)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用碟片離心機(jī)(disc stack centrifuge)?？?選地，在自然重力或任何其他重力式分離技術(shù)條件下，也可使用水力旋流器或相沉降。 通過諸如過濾(例如，膜超濾以及錯(cuò)流微濾)之類的尺寸排除方法從水性組分中分離油質(zhì) 體組分也是可能的。當(dāng)為了分離目的使用離心機(jī)時(shí)，用于操作離心機(jī)的重要參數(shù)是所使用的環(huán)閘(ring dam)的尺寸。環(huán)閘是可移動(dòng)的環(huán)，其具有不同尺寸的中心圓孔，并且所述環(huán)閘調(diào) 節(jié)從油質(zhì)體相中分離水相，從而控制所獲得的油質(zhì)體組分的純度。所選擇的環(huán)閘的尺寸 依賴于離心機(jī)的型號(hào)和所使用的植物油的類型以及期望的油質(zhì)體制劑的最終濃度。根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式，使用環(huán)閘尺寸為69mm至75mm的 SA-7(Westfalia)碟片式離心機(jī)來獲得紅花油質(zhì)體。在這種實(shí)施方式中，分離效率進(jìn)一 步受流速影響，所述流速通常保持在0.51/min至7.01/min。優(yōu)選地，溫度保持在26°C至 40 "C?；谒褂玫碾x心機(jī)的型號(hào)，可調(diào)節(jié)流速和環(huán)閘尺寸，從而實(shí)現(xiàn)從水相中優(yōu)化 分離油質(zhì)體組分。這些調(diào)節(jié)對(duì)于工藝過程領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。油質(zhì)體組分與固體的分離和油質(zhì)體組分與水相的分離可同時(shí)進(jìn)行。這可通過諸 如三相管式離心機(jī)、傾析器、水力旋流器之類的重力式分離方法或尺寸排除式分離方法
來完成。 在本發(fā)明的工藝的這個(gè)階段獲得的油質(zhì)體組合物通常是相對(duì)的粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn) 物包括多種種子蛋白、糖基化和非糖基化蛋白以及諸如葡萄糖硫氰酸鹽或其分解產(chǎn)物之 類的其他污染物。本發(fā)明包括這種組合物，但是在優(yōu)選的實(shí)施方式中，在制備穩(wěn)定的油 質(zhì)體制劑之前除去大量種子污染物。如上所述，為了除去污染的種子材料，通過在液相中重懸油質(zhì)體組分將水相分 離之后獲得的油質(zhì)體制劑洗滌至少一次，并且對(duì)所述重懸的組分進(jìn)行離心，生成“洗滌 過的油質(zhì)體制劑”。根據(jù)本發(fā)明，通常根據(jù)期望的油質(zhì)體制劑的純度來選擇洗滌條件。就這點(diǎn)而 言，所述條件可以以控制的方式來改變，從而獲得不同油質(zhì)體純度的油質(zhì)體制劑，所述 條件包括用于洗滌的液相的成分、洗滌時(shí)間、液相與油質(zhì)體相的比例以及pH值。例如， 所述液相可以是水或有機(jī)溶劑。通常，選擇緩沖液相是有益的，所述緩沖液相G)具有 出自油質(zhì)體的等電點(diǎn)中的至少一個(gè)pH點(diǎn)的pH值，基于油質(zhì)體的來源，通常pH點(diǎn)為4至 6，因?yàn)檫@樣的條件有利于油質(zhì)體和污染物的分離，Gi)具有使油質(zhì)體穩(wěn)定的pH值，艮口， 通常為弱堿性pH范圍(pH為7.0至9.0)。用于本發(fā)明的合適的緩沖系統(tǒng)以由濃度為0.01Μ至2Μ的氯化鈉、濃度為25mM 至50mM的碳酸氫鈉緩沖液以及諸如pH為7.5的50mM的Tris-HCl之類低鹽緩沖液組成 的系統(tǒng)來舉例說明。在制備紅花油質(zhì)體的情況下，pH為8.2的45mM碳酸氫鈉緩沖液尤 其適用于獲得相對(duì)純的油質(zhì)體制劑。例如，借助這種緩沖液，可獲得含有2%或者更少的非油體蛋白的油質(zhì)體制劑。 根據(jù)本發(fā)明，影響油質(zhì)體純度的附加條件是洗滌時(shí)間和油質(zhì)體/液相的相對(duì)值。通過延 長(zhǎng)洗滌時(shí)間和/或增加洗滌次數(shù)，以及通過使用大量的液相，通常有可能獲得較高純度 的油質(zhì)體，工藝過程領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解盡管這會(huì)犧牲產(chǎn)率。根據(jù)所制備的油質(zhì)體的來源可調(diào)節(jié)洗滌條件。具體而言，由于油質(zhì)體制劑的組 分和污染組分隨來源不同而不同，可改變緩沖液組合物、洗滌時(shí)間、pH等如上所述的參 數(shù)以影響油質(zhì)體制劑的組分以及污染的組分。因此，根據(jù)所述洗滌條件，可獲得“基本上純的”油質(zhì)體制劑；即，存在的蛋 白質(zhì)僅為油體蛋白。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，油質(zhì)體組分含有小于30% (w/w)的非油體蛋白，更優(yōu)選地，含 有小于20% (w/w)的非油體蛋白，以及甚至更優(yōu)選地，含有小于10% (w/w)的非油體蛋白。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，油質(zhì)體組分含有2% (w/w)或更少的非 油體蛋白。在一些不同的pH值條件下進(jìn)行洗滌可以是有益的，因?yàn)檫@樣可分步除去污染物 (尤其是蛋白質(zhì))?？珊侠淼厥褂肧DS凝膠電泳或其他分析技術(shù)以監(jiān)測(cè)在洗滌油質(zhì)體之 后種子蛋白和其他污染物的除去。此外，在進(jìn)行一個(gè)以上洗滌步驟的情況下，用于不同 洗滌步驟的洗滌條件可以不同。在洗滌步驟中不必除去所有的水相，并且最終洗滌的油質(zhì)體制劑可懸浮于水 中、緩沖系統(tǒng)中，例如，pH為7.5的50mM的Tris-HCl或任何其他液相。如果需要如此 的話，pH值可調(diào)節(jié)至2.0和11.0之間的任何pH值，優(yōu)選地，可調(diào)節(jié)至6.0和9.0之間的 任何pH值以及最優(yōu)選地，可調(diào)節(jié)至7.0和8.5之間的任何pH值。根據(jù)本發(fā)明，油質(zhì)體 制劑中水的量可以不同，并且基于水量，可獲得較大粘性的油質(zhì)體制劑或較小粘性的油 質(zhì)體制劑。因此，本發(fā)明的油質(zhì)體制劑優(yōu)選地含有按體積計(jì)大于10%且小于65%的水， 更優(yōu)選地含有按體積計(jì)大于15%且小于50%的水，以及最優(yōu)選地含有按體積計(jì)大于20% 且小于50%的水。根據(jù)本發(fā)明，油質(zhì)體制劑的制造方法可以以分批操作的方式進(jìn)行或以流水作業(yè) 工藝進(jìn)行。尤其是當(dāng)使用碟片式離心機(jī)時(shí)，泵系統(tǒng)方便地啟動(dòng)以產(chǎn)生連續(xù)流體。可使用 的示例性的泵是氣動(dòng)雙隔膜泵和液壓正位移泵或蠕動(dòng)泵。為了保持向傾析離心機(jī)和管式離心機(jī)提供均一的濃度，諸如IKA均質(zhì)器之類的 均質(zhì)器可加至分離步驟之間。連續(xù)均質(zhì)器(in-line homogenizer)也可加至各種離心機(jī)之間 或用于洗滌油體制劑的尺寸排除式分離設(shè)備之間。在每個(gè)洗滌步驟中，環(huán)閘尺寸、緩沖 液組分、溫度以及pH值可以不同。根據(jù)上述方法獲得的油質(zhì)體制劑可通過下面更詳細(xì)描述的方法來使用。釋放控制劑如上所討論的，控制釋放劑通過影響本發(fā)明的組合物中水分蒸發(fā)的速度對(duì)這種 釋放動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。在本文中，詞組“釋放控制劑”是指相對(duì)于缺乏控制釋放劑的組 合物，當(dāng)與含有或“包裹”活性劑的油質(zhì)體組合物混合時(shí)，調(diào)節(jié)油質(zhì)體中活性劑的釋放 動(dòng)力學(xué)的物質(zhì)。就這點(diǎn)而言，示例性的物質(zhì)是改變水的沸點(diǎn)(蒸汽壓)的成分，因此當(dāng)在 本發(fā)明中使用該成分時(shí)，水蒸發(fā)的速度受到影響。因此，控制釋放劑可降低釋放速度或 提高釋放速度。例如，甲醇、乙醇和異丙醇提高蒸汽壓，從而加速釋放，然而，甘油、 乙二醇和丙二醇降低蒸汽壓，減緩釋放。因此，一般而言，不同的釋放控制劑由于對(duì)水 蒸發(fā)速度產(chǎn)生不同的影響可表現(xiàn)出不同的釋放動(dòng)力學(xué)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述控制釋放劑是多羥基醇?！岸嗔u基醇”是含羥基的 有機(jī)化合物，其具有兩個(gè)或兩個(gè)以上羥基。雖然可使用任何合適的多羥基醇，但優(yōu)選地 是非鹵化的多羥基醇，并且優(yōu)選地具有小至中等分子量，即，小于50,000道爾頓。因 此，合適的多羥基醇是非芳香二醇、非芳香三元醇或非芳香多元醇。當(dāng)所述多羥基醇是二醇時(shí)，它可以是乙二醇或非芳香乙二醇的衍生物。合適的 乙二醇衍生物是丁烯二醇、聚乙烯二醇、丙烯二醇、己烯二醇、二丙烯二醇、己二醇或 聚丁烯二醇。
當(dāng)所述多羥基醇是三元醇時(shí)，它可以是1，2，6己三醇或甘油。也可使用甘油 的聚合物，例如，二聚甘油、聚甘油_3、聚甘油_4、聚甘油-5、聚甘油-6、聚甘油-7、 聚甘油-8、聚甘油-9或聚甘油-10，它也可以是甘油及其聚合物的易于取代的衍生物。
當(dāng)所述多羥基醇是多元醇時(shí)，優(yōu)選地，至少一個(gè)碳原子沒有羥基連接于其上。 羥基連接于每個(gè)碳原子的多元醇的例子是甘油和諸如山梨糖醇之類的糖類。這些多元醇 的一些乙氧基化物適用于本發(fā)明的劑型，只要它們?cè)谑覝叵率且簯B(tài)的或是水可溶的，例 如，山梨醇聚醚6、山梨醇聚醚20、山梨醇聚醚30、山梨醇聚醚40。根據(jù)本發(fā)明可使用 的其他多元醇的例子包括聚乙烯醇。
在本發(fā)明中使用多羥基糖類是可行的，所述多羥基糖類包括諸如葡萄糖和果糖 之類的單糖類、諸如蔗糖之類的二糖類以及諸如淀粉和纖維素之類的復(fù)合多羥基糖類。 此外，可使用易于取代的糖酯類，只要這些酯類保留了多羥基。
本發(fā)明中使用的多羥基醇優(yōu)選地選自甘油以及它的線性或非線性聚合類似物。 本工藝技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員可識(shí)別包括非本發(fā)明具體提到的那些多羥基醇在內(nèi)的多羥 基醇，以及多羥基醇的混合物，根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍 的情況下，所述多羥基醇的混合物也可用于本發(fā)明。
活件劑
原則上，根據(jù)本發(fā)明，可使用任何外源性的活性成分。本文使用的“活性”、 “活性劑”以及“活性成分”是指當(dāng)將所述化合物遞送至表面時(shí)，相對(duì)于表面具有可檢 測(cè)的物理或化學(xué)效應(yīng)的任何化合物，所述物理或化學(xué)效應(yīng)包括生物、生理、藥理、治療 或預(yù)防效應(yīng)。因此，所述活性劑能夠提高或改善任何表面的體態(tài)、健康、體能或性能特點(diǎn)ο
在一些實(shí)施方式中，所述表面是人體或其他哺乳動(dòng)物的內(nèi)表面或外表面，例 如，人皮膚、頭發(fā)、頭皮、牙齒以及指甲。
可使用可包裹在油質(zhì)體內(nèi)的任何活性劑。就這點(diǎn)而言，“包裹”意思是所述活 性劑全部或部分位于油質(zhì)體的三?；视秃诵膬?nèi)或油質(zhì)體的脂質(zhì)膜內(nèi)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述活性劑是疏水化合物，即，不易溶于諸如水之類的 極性溶劑的化合物。用于量化化合物的相對(duì)疏水性的普遍方法是LogP值，該值反映當(dāng) 化合物溶于兩相水/辛醇體系時(shí)，辛醇和水中化合物的相對(duì)濃度的比值。在優(yōu)選的實(shí) 施方式中，用于本發(fā)明的活性劑的LogP值為0至8，在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性劑的 LogP值為1至7，并且在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，LogP值為2至7。一般而言，化合物的 LogP值可以實(shí)驗(yàn)的方式確定，例如，使用反相HPLC，參見Yagam和Haraguchi，2000, Chem.Pharm.Bulletin(Tokyo) 1973-7，或者使用像KowWin程序之類的軟件模型，例 如，Meylan 和 Howard，1995，J.Pharm.Sci.84 83-92 中所描述的。
本發(fā)明也包括使用“兩親(amphiphilic或amphipathlic)”活性劑，即，具有兩 個(gè)不同部分的分子，所述兩個(gè)不同部分對(duì)溶劑的親和性不同。所述分子的一個(gè)部分對(duì)極 性溶劑具有親和性，被稱為親水的，所述分子的另一個(gè)部分對(duì)非極性溶劑具有親和性， 被稱為疏水的。兩親分子中疏水部分和親水部分之間的平衡(“親水親油平衡”或“HLB”)用于將這些分子分類。普遍使用的兩親分子的HLB值易于從例如Handbckjkcjf Pharmaceuticalexcipients (Pharmaceutical Press, 1994)中獲得。本發(fā)明使用的兩親活性劑的HLB值可以為1至15，更優(yōu)選地為5至13，并且最優(yōu)選地為7至11。
含有活性劑的油質(zhì)體制劑可通過活性成分與油質(zhì)體的簡(jiǎn)單混合或使活性成分選 擇性的分配進(jìn)入油質(zhì)體的優(yōu)化的方法獲得，如Murray等人在PCT申請(qǐng)2005/030169中所 描述的。
含有活件劑和釋放控制劑的油質(zhì)體制劑
在本發(fā)明中使用的油質(zhì)體制劑優(yōu)選地含有按體積計(jì)至少5%油質(zhì)體。更優(yōu)選地， 所述油質(zhì)體制劑含有按體積計(jì)至少10%，或至少20%，或至少30%，或至少40%，或至 少50%，或至少60%，或至少75%的油質(zhì)體。
根據(jù)本發(fā)明，在活性劑分配進(jìn)入油質(zhì)體之后，優(yōu)選地向這種油質(zhì)體制劑中加入 控制釋放劑。加入之后，通過例如低剪切(通常小于500rpm)的懸臂式攪拌機(jī)或磁力攪拌 機(jī)以及攪拌棒的簡(jiǎn)單的混合或攪拌使所述釋放控制劑分散于油質(zhì)體制劑中。在更大的操 作中，可使用標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)混合器或均質(zhì)器，也可使用任何其他需要的方式以獲得均勻的混 合物，所述任何其他需要的方式例如使用3000rpm的Cowles刀片的顏料磨(pigment mill) 達(dá)15分鐘至20分鐘，只要所選擇的混合儀器在混合和攪拌過程中所產(chǎn)生的剪切力是適度 的并且使油質(zhì)體保持完整。
如上所述，油質(zhì)體制劑中水相的量可以不同。優(yōu)選地，釋放控制劑形成油質(zhì)體 制劑的部分水相并且所述釋放控制劑的濃度優(yōu)選地為按油質(zhì)體制劑的水相體積計(jì)的至 99%?；谒谕尼尫艅?dòng)力學(xué)選擇釋放控制劑的濃度，因此，釋放控制劑的濃度可以 不同。
根據(jù)本發(fā)明，在分散于多種油質(zhì)體制劑中的釋放控制劑的不同濃度條件下，通 過確定活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)，可調(diào)整活性劑的釋放控制動(dòng)力學(xué)，從而獲得具有特別期望 的釋放動(dòng)力學(xué)(“優(yōu)化的”)的制劑。因此，本發(fā)明還包括獲得含有活性劑的油質(zhì)體制 劑的方法，其中，所述活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)已被優(yōu)化。所述方法包括
⑴制備多種含有活性劑和釋放控制劑的油質(zhì)體制劑，每種油質(zhì)體制劑含有不同 濃度的釋放控制劑；
( )確定每種油質(zhì)體制劑中所述活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)；以及
(iii)從所述多種油質(zhì)體制劑中選擇具有優(yōu)化的活性劑釋放動(dòng)力學(xué)的油質(zhì)體制 劑。
為了確定本發(fā)明中活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)，使用諸如Malvern Instraments Ltd. (Westborough, Massachusetts)制造的顆粒分析儀之類的粒度分析儀來確定油質(zhì)體制劑中油質(zhì)體的粒度。所述油質(zhì)體制劑可施用于表面，在不同時(shí)間點(diǎn)，可分析樣品的平均粒度 以及樣品中顆粒分布形式。一般而言，平均粒度的變化和/或油質(zhì)體制劑中存在的顆粒 的分布特性的變化表明油質(zhì)體的降解，因此從油質(zhì)體中釋放活性劑。具有揮發(fā)性活性劑 的油質(zhì)體制劑可使用頂空分析法，使用氣相色譜儀作為分析工具，評(píng)估油質(zhì)體制劑中活 性劑的釋放動(dòng)力學(xué)?？蛇x地，使用諸如己烷之類的溶劑萃取可選擇性地捕獲油質(zhì)體中釋 放的活性劑，從而，通過分光光度法或其他定量技術(shù)來量化所釋放的活性劑。
當(dāng)甘油用作控制釋放劑時(shí)，雖然釋放時(shí)間依賴于表面、外部條件以及所使用的 體積，但是與不含釋放控制劑的對(duì)照制劑相比，按體積計(jì)5%至20%的甘油濃度會(huì)導(dǎo)致 油質(zhì)體中活性劑延遲釋放1小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。
一般而言，相對(duì)于不含釋放控制劑的油質(zhì)體制劑，預(yù)見到不同濃度的釋放控制 劑導(dǎo)致不同的釋放動(dòng)力學(xué)。例如，當(dāng)增加所使用的PEG 200的濃度時(shí)，觀察到較慢的釋 放動(dòng)力學(xué)(參見實(shí)施例6)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，當(dāng)與不存在釋放控制劑情況下油質(zhì)體 中的活性劑的平均釋放速度相比時(shí)，油質(zhì)體中的活性劑在存在釋放控制劑的情況下的平 均釋放速度減小了至少15%。
本發(fā)明還包括新的油質(zhì)體制劑。因此，在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供由 ω油質(zhì)體，Gi)活性劑和Gii)釋放控制劑組成的組合物。如上所述，所述釋放控制劑 優(yōu)選地是多羥基醇。
活件劑的釋放
本發(fā)明的油質(zhì)體制劑可施用于任何表面。就這點(diǎn)而言，表面的選擇主要依賴于 用于給定的最終劑型(包括油質(zhì)體)期望的實(shí)用性(參見下面進(jìn)一步討論)。將最終劑型 施用于表面之后，油質(zhì)體結(jié)構(gòu)逐漸減弱直至該油質(zhì)體基本分解，從而釋放活性劑。所述 活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)由油質(zhì)體的分解速度決定，反過來，該油質(zhì)體的分解速度由用于將 油質(zhì)體施用于表面的物理力來決定，以及由表面的物理和化學(xué)性質(zhì)和暴露條件來決定。 根據(jù)本發(fā)明，在含有多羥基醇釋放控制劑的油質(zhì)體制劑中，油質(zhì)體的穩(wěn)定性通常提高， 導(dǎo)致油質(zhì)體分解速度降低，因此，在活性劑釋放動(dòng)力學(xué)方面，含有多羥基醇釋放控制劑 的油質(zhì)體制劑比那些缺乏釋放劑的油質(zhì)體制劑更慢。
當(dāng)施用油質(zhì)體制劑時(shí)，例如通過在皮膚或任何其他表面上摩擦油質(zhì)體制劑或通 過油質(zhì)體制劑施用于表面之后干燥油質(zhì)體制劑，活性劑的釋放可由物理力的應(yīng)用引起。 當(dāng)使用諸如香精之類的揮發(fā)性活性劑時(shí)，活性劑的釋放會(huì)導(dǎo)致活性劑的蒸發(fā)。由于物理 力的應(yīng)用或?qū)⒒瘜W(xué)化合物應(yīng)用于表面，在表面施用油質(zhì)體制劑之后，也可發(fā)生活性劑的 釋放。在將化學(xué)化合物應(yīng)用于表面的情況下，該化合物將與油質(zhì)體發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致油質(zhì) 體結(jié)構(gòu)分解并且釋放活性劑。在一些成膜或涂覆應(yīng)用中，例如，活性劑的釋放可由膜或 涂層的磨損引起或者可由涂層或膜與能夠引起油質(zhì)體中的活性劑釋放的化學(xué)化合物的接 觸引起。
釋放動(dòng)力學(xué)可通過活性劑的釋放速度或所釋放的活性劑的量來表征。后者的量 可通過諸如己烷萃取之類的分析方法來確定，該分析方法在給定時(shí)間點(diǎn)處測(cè)量油體外部 的活性劑的量?；钚詣┑尼尫潘俣瓤赏ㄟ^諸如粒度分布隨時(shí)間的變化之類的分析方法來 確定，這種分析方法反映樣品中粒度的分布。樣品的粒度的變化說明油質(zhì)體的分解，因 此，活性劑釋放。對(duì)隨時(shí)間的釋放速度或釋放量的評(píng)估提供了平均釋放速度。
除了活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)之外，根據(jù)本發(fā)明可改變油質(zhì)體制劑的一些其他性 質(zhì)。這些性質(zhì)中示例性的性質(zhì)為電導(dǎo)率、表面張力以及成膜或形成涂層的能力。這些性 質(zhì)可改變，如諸如纖維和頭發(fā)之類的表面上的芯吸作用或毛細(xì)作用的速度也可改變。
油質(zhì)體制劑的實(shí)用性
本文使用的詞組“最終劑型”是指準(zhǔn)備想要最終使用的劑型。根據(jù)本發(fā)明 獲得的油質(zhì)體制劑可用作制備多種最終劑型的成分，例如Deckers專利以及PCT申請(qǐng) 2005/030169和2005/097059中所描述的，通過向油質(zhì)體制劑中加入一種或一種以上額外 的化合物，油質(zhì)體制劑可用作制備多種最終劑型的成分。
所述劑型可采用一系列廣泛的形式中的任何一種，包括但不限于霜?jiǎng)⒛z、乳液、蠟狀固體、軟膏、藥膏、糊狀物、噴霧劑或乳狀物。有利地，這些產(chǎn)品的劑 型在不存在外源性乳化劑的情況下制備得到。根據(jù)本發(fā)明，最終劑型以局部施用于哺乳 動(dòng)物的表面的劑型來舉例說明，例如個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、局部施用的藥物產(chǎn)品、皮 膚護(hù)理產(chǎn)品、藥用化妝品、皮膚科藥品以及局部施用的獸醫(yī)用產(chǎn)品。使用根據(jù)本發(fā)明獲 得的油質(zhì)體制劑配制的其他產(chǎn)品是食品、營(yíng)養(yǎng)品以及營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑和農(nóng)業(yè)產(chǎn)品、家用產(chǎn)品、 墨水、涂料、油漆、藥品以及工業(yè)產(chǎn)品。實(shí)施例
實(shí)施例1.從紅花獲得油質(zhì)體制劑
本實(shí)施例描述從紅花回收油質(zhì)體組分。得到的制劑含有洗滌過的完整的油質(zhì) 體。
種子去污。使用65 °C大約120L的自來水將總重451 的干紅花(Carthamus tinctorius)種子洗滌兩次，使用約15°C約120L的自來水將所述種子洗滌一次。洗滌在具 有篩孔的桶中進(jìn)行以分離廢水。
研磨種子。將洗滌過的種子通過漏斗倒入膠體磨(膠體磨，MZ-130 (Fryma)； 容量3501cg/hr)，該膠體磨裝配有MZ-130十字鋸齒狀轉(zhuǎn)子/定子，研磨設(shè)備以及上部 進(jìn)料漏斗，同時(shí)，在碾磨之前通過外部連接的水管提供pH值為8.2的大約100L的45mM 碳酸氫鈉緩沖液。18°C和30°C條件下，碾磨操作設(shè)置縫隙為1R，選擇的操作條件以達(dá)到 粒度小于100微米。全部451 種子在10分鐘內(nèi)磨碎。
均質(zhì)化和除去固體。將得到的漿狀物以約7L/min的速度泵入刀狀連續(xù)均質(zhì)器 (Dispax Reactor DR 3-6/A, IKA Works，he.)。使離心機(jī)的運(yùn)行速度達(dá)到 325Orpm 之 后，將輸出的漿狀物直接注入傾析離心機(jī)(NX-314B-31，Alfa-Laval)。在25分鐘內(nèi)， 將大約1601 種子磨碎的漿狀物倒出。在這個(gè)步驟中使用Watson-Marlow (型號(hào)704)蠕 動(dòng)泵來轉(zhuǎn)移漿狀物。
油質(zhì)體分離。使用裝配有三相分離器、自清潔機(jī)和一系列可移動(dòng)環(huán)閘的碟片式 離心分離器6B 7，Westfalia)來實(shí)現(xiàn)油質(zhì)體組分的分離；最大容量83L/min ；環(huán)閘 69mm。運(yùn)行速度約8520rpm。在離心機(jī)達(dá)到運(yùn)行速度之后，使用Watson-Marlow(型號(hào) 704)蠕動(dòng)泵將倒出的液相(DL)泵入離心機(jī)。這使得倒出的液相分離為含有水和可溶植 物蛋白的重相(HPl)和含有油體的輕相(LPl)。通過離心機(jī)一次分離之后得到的油質(zhì)體 組分被稱為未洗滌的油質(zhì)體制劑。然后，該未洗滌的油質(zhì)體組分流過靜態(tài)連續(xù)混合器， 與45mM的碳酸氫鈉緩沖液(pH 8.2，354L/min)混合，流入另一碟片式離心分離器 (SA7, Westfalia)；最大容量83L/mta ；環(huán)閘73mm。運(yùn)行速度為約8520rpm。然 后，含有油質(zhì)體的分離的輕相(LP》流過另一靜態(tài)連續(xù)混合器，與45mM的碳酸氫鈉緩 沖液(pH8.2，35°C, 4L/min)混合，流入第三碟片式離心分離器(SA 7，Westfalia)；最 大容量83L/min ；環(huán)閘75mm。運(yùn)行速度為約8520rpm。整個(gè)過程在室溫下進(jìn)行。 通過第二次分離獲得的制劑均被稱為洗滌過的油質(zhì)體制劑。
實(shí)施例2.制備含有釋放控制劑的紅花油質(zhì)體制劑
將2 純的甘油(純度> 99% )加至100g、75%紅花油質(zhì)體的固體分散體中， 在低剪切條件下混合。這使總油質(zhì)體水平降低至60%。該分散體的pH通常大于8.5。在低剪切攪拌條件下，向分散體中加入1.2 商售防腐劑Geogard Ultra，該防腐劑由葡萄 糖酸內(nèi)酯和苯甲酸的混合物構(gòu)成，該混合物使分散體的pH降低至4.2至4.5。該分散體 通過微生物挑戰(zhàn)測(cè)試并且沒有觀察到油質(zhì)體漏出，甚至在25°C，6個(gè)月后也沒有觀察到 油質(zhì)體漏出。
實(shí)施例3.含有釋放控制劑的紅花油質(zhì)體制劑的物理穩(wěn)定性與不含釋放控制劑的 紅花油質(zhì)體的物理穩(wěn)定性的比較
將含有和不含作為釋放劑的甘油的總IOOyL的紅花油質(zhì)體制劑覆蓋在50mL離 心管蓋的內(nèi)表面。讓所述樣品在室溫條件下經(jīng)不同的時(shí)間長(zhǎng)度風(fēng)干。然后，將樣品重懸 于20mL、0.025M的碳酸氫鈉緩沖液中，并且通過激光衍射分析ImL等份樣品以評(píng)價(jià)粒 度。標(biāo)準(zhǔn)油體是含有碳酸氫鈉緩沖液并且用Neolone和Glycacil防腐的原始劑型。甘油 油體是用甘油和Geogard Ultra配制的。
如圖1所示，在含有油質(zhì)體和作為釋放控制劑的甘油的制劑中，粒度分布在90 分鐘的干燥過程中保持不變。相反，在含有油質(zhì)體而不含甘油的制劑中，在90分鐘的干 燥過程中，粒度逐漸變化，并且在較小粒度損失的情況下出現(xiàn)較大顆粒，這表明油質(zhì)體 結(jié)構(gòu)分解，油質(zhì)體的親油成分釋放。
實(shí)施例4.含有和不含釋放控制劑的油質(zhì)體制劑中OMC的釋放動(dòng)力學(xué)的比較
向75%油質(zhì)體的分散體的90g樣品中加入足量的OMC (2-乙基己基反式-4-甲 氧基-肉桂酸酯，Sigma Aldrich)，生成15%干重OMC或10%樣品重OMC的最終混合 物。然后，在室溫條件下，使用低速混合器攪拌混合物2分鐘，有利于OMC吸附于油質(zhì) 體中。
將所述樣品分成兩個(gè)相的樣品。用0. 蒸餾水稀釋第一樣品并混合5分鐘。 裝載的油質(zhì)體與稀釋劑的最終比例為68/32。
用0.5g純甘油稀釋第二樣品并混合5分鐘，這樣生成油質(zhì)體/甘油/水的比例為 68% /9% /23%的最終混合物。
從兩個(gè)樣品的每個(gè)樣品中取出幾個(gè)等份(90mg至92mg)并將這幾個(gè)等份覆蓋在 面積為1.2cm2的錫箔上。將含有樣品的錫箔片暴露于35°C，在培養(yǎng)箱中放置1小時(shí)、2 小時(shí)、3小時(shí)或4小時(shí)。將錫箔置于玻璃抽提管中并用IOml純己烷萃取直至看上去油質(zhì) 體被重懸。對(duì)樣品進(jìn)行離心并將萃取物移至新管。
OMC可通過使用310nm波長(zhǎng)的分光光度法來檢測(cè)。需要將萃取物的稀釋度用于 分光光度評(píng)價(jià)。然后，對(duì)獲得的吸光度值進(jìn)行校正，說明稀釋度。表1中給出了己烷萃 取物的結(jié)果。跟蹤使用己烷萃取的釋放的OMC濃度隨時(shí)間變化(見下)表現(xiàn)出用甘油作 為釋放控制劑配制的油質(zhì)體樣品保持OMC的時(shí)間顯著大于用水稀釋的樣品保持OMC的 時(shí)間。
表1.己烷萃取的、裝載OMC的油質(zhì)體的相對(duì)校正吸光度值
權(quán)利要求
1.一種釋放油質(zhì)體中的活性劑的方法，所述方法包括ω提供含有包裹的活性劑和釋放控制劑的油質(zhì)體制劑；和( )將油質(zhì)體劑型施用于表面，從而，釋放所述油質(zhì)體劑型中的活性劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，當(dāng)與不存在所述釋放控制劑的情況下的所述活性 劑的平均釋放速度相比時(shí)，所述油質(zhì)體中的活性劑在存在所述釋放控制劑的情況下的平 均釋放速度減小了至少15%。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述釋放控制劑是多羥基醇。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述多羥基醇是非芳香二醇、非芳香三元醇、非 芳香多元醇或非鹵化的多羥基醇。
5.如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述釋放控制劑是甘油。
6.如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述釋放控制劑是PEG。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中，所述劑型中甘油或PEG的量為按體積計(jì)5% 至 20%。
8.如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述表面是皮膚。
9.一種控制釋放的油質(zhì)體劑型，所述控制釋放的油質(zhì)體劑型含有包裹在油質(zhì)體中的 活性劑和釋放控制劑。
10.如權(quán)利要求9所述的劑型，其中，當(dāng)與不存在所述釋放控制劑的情況下的所述活 性劑的平均釋放速度相比時(shí)，所述油質(zhì)體中的活性劑在存在所述釋放控制劑的情況下的 平均釋放速度減小了至少15%。
11.如權(quán)利要求9或10所述的劑型，其中，所述釋放控制劑是多羥基醇。
12.如權(quán)利要求11所述的劑型，其中，所述多羥基醇是非芳香二醇、非芳香三元醇、 非芳香多元醇或非鹵化的多羥基醇。
13.如權(quán)利要求9至12任一項(xiàng)所述的劑型，其中，所述控制釋放劑是甘油。
14.如權(quán)利要求9至12任一項(xiàng)所述的劑型，其中，所述控制釋放劑是PEG。
15.如權(quán)利要求13或14所述的劑型，其中，在所述劑型中，甘油或PEG的量為按體 積計(jì)5%至20%。
16.一種最終劑型，含有權(quán)利要求9至15所述的組合物。
17.如權(quán)利要求16所述的最終劑型，其中，所述最終劑型是個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、 局部施用的藥物產(chǎn)品、皮膚護(hù)理產(chǎn)品、藥妝品、皮膚科藥品、局部施用的獸醫(yī)用產(chǎn)品、 食品或工業(yè)產(chǎn)品。
18.一種獲得含有活性劑的油質(zhì)體制劑的方法，所述活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)已被優(yōu)化， 所述方法包括(i)制備多種油質(zhì)體制劑，每種油質(zhì)體制劑含有活性劑和釋放控制劑，其中，每種油 質(zhì)體制劑含有不同濃度的釋放控制劑；(ii)測(cè)定每種油質(zhì)體制劑中所述活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)；以及(iii)從所述多種油質(zhì)體制劑中選擇具有優(yōu)化的活性劑釋放動(dòng)力學(xué)的油質(zhì)體制劑。
全文摘要
油質(zhì)體中活性劑的釋放速度可由含有釋放控制劑(例如多羥基醇)的油質(zhì)體劑型來調(diào)節(jié)。本發(fā)明中，含有活性劑的油質(zhì)體可用于制備包括局部使用劑型在內(nèi)的各種劑型。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102026663SQ200980117460
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月11日
發(fā)明者約翰·弗格森, 雅各布·古思 申請(qǐng)人:賽姆生物系統(tǒng)遺傳公司