專利名稱:粉末狀磷灰石/膠原復合體、可成型的人造骨糊劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種即使對微細的骨缺損部位也容易密充填的磷灰石/膠原復合 體、以及通過將所述復合體和粘合劑進行混合而得到的可成型的人造骨。
背景技術(shù):
現(xiàn)在,作為由外傷或疾病所產(chǎn)生的骨缺損部位的治療方法,有選取使用患者自 身的骨的自體骨移植、使用由他人提供的骨的同種骨移植、用鈦等金屬或羥基磷灰石陶 瓷(水酸Τ" 〃夕4卜七,S 7々7 )制成的人造骨的補填等。其中因為羥基磷灰石陶瓷 具有現(xiàn)有的金屬、高分子、鋁陶瓷所不具有的骨傳導、與骨直接結(jié)合的特征,發(fā)售開始 后,在口腔外科、腦神經(jīng)外科、耳鼻咽喉科、整形外科等廣泛的領(lǐng)域中作為代替自體骨 的骨修復材料逐漸地正在普及。但是,羥基磷灰石陶瓷所代表的陶瓷人造骨因為硬而 脆,所以,存在手術(shù)中難于處置的問題。為了改善該問題開發(fā)出了海綿狀的具有彈性的 磷灰石/膠原復合體,能夠使材料的處置變得容易。但是,使用現(xiàn)有的材料對復雜形狀 且大小也各自不同的骨缺損部位進行無補填不良的補填是困難的。特開平3-128061公開了一種水硬性磷酸鈣粘固劑(七^ >卜)組合物,該組 合物為作為主成分含有α型磷酸三鈣與二水磷酸氫鈣的混合粉體的Ca/P摩爾數(shù)比為 1.200-1.498的粘固劑組合物,該組合物的硬化液至少含有水溶性的多糖類。特開平 3-128061記載了該粘固劑組合物具有合適的粘稠度和良好的操作性,能夠在狹窄處或復 雜形狀的地方可靠而嚴密地進行填充。但是,特開平3-128061記載的磷酸鈣粘固劑組合 物存在著在生物體內(nèi)至自體骨的吸收置換性低的問題。
發(fā)明內(nèi)容
(發(fā)明所解決的課題)因此,本發(fā)明的目的是提供一種在生物體內(nèi)埋植的情況下,不會造成補填不 良,且容易被吸收置換至自體骨的人工骨。(用于解決課題的手段)鑒于上述目的,通過專心研究,從而本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)粉末狀磷灰石/膠原對復雜 形狀的骨缺損部位的補填性優(yōu)異,且至自體骨的吸收置換性良好,構(gòu)思了本發(fā)明。在本 發(fā)明中,更優(yōu)選由粉末狀磷灰石/膠原和粘合劑構(gòu)成的糊劑的狀態(tài)。即,本發(fā)明的粉末狀磷灰石/膠原復合體的特征在于在生物體內(nèi)被吸收置換 至自體骨。所述的粉末狀磷灰石/膠原復合體優(yōu)選為通過將含有纖維狀磷灰石膠原復合體 的懸浮液液滴化,并將所述液滴凍結(jié)干燥而制成。所述的粉末狀磷灰石/膠原復合體優(yōu)選為通過將含有纖維狀磷灰石/膠原復合體 的混合物(混,諫物)造粒而制成。
所述的粉末狀磷灰石/膠原復合體優(yōu)選粒徑為10-2000 μ m。所述磷灰石優(yōu)選為低結(jié)晶性的磷酸鈣。所述磷灰石優(yōu)選為羥基磷灰石。本發(fā)明的可成型的人造骨糊劑(形狀賦形型O人工骨《一 7卜)的特征在于由 粉末狀磷灰石/膠原復合體和粘合劑構(gòu)成。所述粘合劑優(yōu)選為膠原。(發(fā)明效果)通過本發(fā)明的粉末狀磷灰石/膠原復合體,能夠容易地得到可成型的人造骨糊 劑。因為本發(fā)明的人造骨糊劑對復雜形狀且大小也不同的骨缺損部位的補填性優(yōu) 異,且至自體骨的吸收置換性良好,所以,能夠不選擇補填部的形狀而使用,對生物體 的適應性優(yōu)異。因此,在減輕補填人造骨時對患者造成的負擔的同時,也無需在埋植時 加工人造骨,所以對使用人造骨的醫(yī)生也提高了操作性。
圖1為表示實施例3中制作的粉末狀磷灰石/膠原復合體的電子顯微鏡照片。圖2為表示實施例3中制作的粉末狀磷灰石/膠原復合體顆粒的其他的電子顯微 鏡照片。
具體實施例方式[1]粉末狀(顆粒狀)磷灰石/膠原復合體的制造可成型的人造骨糊劑由粉末狀磷灰石/膠原復合體和膠原等粘合劑構(gòu)成。粉末 狀磷灰石/膠原復合體優(yōu)選羥基磷灰石和膠原自組織化(自己糸且織化)地進行取向,形 成與生物體骨類似的復合體。本說明書中所謂“自組織化”的含意是具有磷灰石構(gòu)造的 羥基磷酸鈣(羥基磷灰石)沿著膠原纖維進行生物體骨特有的取向,即羥基磷灰石的C軸 以沿著膠原纖維的方式進行取向。(1)原料磷灰石/膠原復合體以膠原、磷酸鹽、鈣鹽為原料進行制造。作為膠原并沒有 特別限定,可以使用從動物等提取的物質(zhì)。另外,源自的動物的種類、組織部位、年齡 等并沒有特別限定。一般來說,可以使用從哺乳動物(例如,牛、豬、馬、兔、鼠等)或 鳥類(例如,雞等)的皮膚、骨、軟骨、腱、內(nèi)臟器官等得到的膠原。此外,也可以使 用從魚類(例如,鱈魚、鲆魚、鰈魚、鮭魚、鱒魚、金槍魚、鯖魚、鯛魚、沙丁魚、鯊 魚等)的皮、骨、軟骨、鰭、鱗、內(nèi)臟器官等得到的膠原蛋白。另外,膠原提取方法并 沒有特別限定,可以使用一般的提取方法。此外,也可以使用不是從動物組織中提取, 而是通過重組遺傳基因技術(shù)得到的膠原。作為磷酸或者其鹽(以下簡稱作“磷酸(鹽)”)可以列舉磷酸、磷酸氫二鈉、 磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀等。此外,作為鈣鹽可以列舉例如,碳酸鈣、醋 酸鈣、氫氧化鈣等。磷酸鹽以及鈣鹽分別優(yōu)選在均勻的水溶液或者懸浮液的狀態(tài)下使用。磷灰石/膠原復合體中的磷灰石/膠原的混合比,從機械強度的方面來看,優(yōu)選 為9/1-6/4 (重量比),更優(yōu)選為8.5/1.5-7/3 (重量比),最優(yōu)選為約8/2 (重量比)。
(2)溶液的調(diào)制膠原/磷酸(鹽)水溶液為溶解膠原以及磷酸(鹽)的水溶液,一般來說,在磷 酸(鹽)水溶液中加入膠原水溶液而進行調(diào)液。膠原/磷酸(鹽)水溶液中的膠原濃度 優(yōu)選0.1-1.5重量%,特別優(yōu)選約0.85重量%。磷酸(鹽)的濃度優(yōu)選15-240mM,特別 優(yōu)選約120mM。調(diào)液時使用的所述膠原水溶液優(yōu)選膠原的濃度為約0.85重量%,優(yōu)選含 有20mM左右的磷酸。鈣鹽水溶液(或者懸浮液)的濃度優(yōu)選50-800mM,特別優(yōu)選約 400mM??梢酝ㄟ^調(diào)整各溶液的濃度,來調(diào)整磷灰石/膠原復合體的纖維長度。具體來 說,當提高各溶液的濃度時,纖維長度變短,當降低各溶液的濃度時,纖維長度變長。(3)磷灰石/膠原復合體的制造通過在約40°C,將含有膠原的磷酸(鹽)水溶液,以及鈣鹽水溶液或者懸浮液 同時滴下到與添加的鈣鹽水溶液或者懸浮液的量大致同量的水中,從而生成磷灰石/膠 原復合體。通過控制滴下條件,從而能夠控制磷灰石/膠原復合體的纖維長度。滴下 速度優(yōu)選l-60mL/分鐘,更優(yōu)選約30mL/分鐘。攪拌速度優(yōu)選l-400rpm,更優(yōu)選約 200rpm。磷酸(鹽)與鈣鹽的混合比率優(yōu)選1 1_2 5,更優(yōu)選3 5。此外,膠原與 磷灰石(磷酸鹽和鈣鹽的總量)的混合比率優(yōu)選1 9-4 6,更優(yōu)選1.5 8.5-3 7。優(yōu)選通過將反應液中的鈣離子濃度保持在3.75mM以下,磷酸離子濃度保持在 2.25mM以下,從而使得反應液的pH值保持在8.9-9.1。當鈣離子和/或磷酸離子的濃度 超出上述范圍時,妨礙復合體的自組織化。通過上述的滴下條件,作為粉末狀磷灰石/ 膠原的原料,自組織化后的磷灰石/膠原復合體的纖維長度成為合適的2mm以下。(4)粉末狀(顆粒狀)磷灰石/膠原復合體的制造粉末狀(或者顆粒狀)磷灰石/膠原復合體能夠通過凍結(jié)干燥、造粒等方法制造。在利用凍結(jié)干燥方法的情況下,使用噴霧干燥器等將分散于水等溶劑中的纖維 狀磷灰石/膠原復合體的懸浮液噴霧到-150 -250°C的液體(例如,液氮)中或者氣體 中,凍結(jié)液滴之后,通過進行凍結(jié)干燥,進行真空加熱脫水交聯(lián)處理(例如,在140°C12 小時),得到粉末狀磷灰石/膠原復合體。所述懸浮液的纖維與溶劑的比率優(yōu)選纖維/溶 劑為5/95-1/99 (體積比)。通過該方法纖維狀磷灰石/膠原復合體發(fā)生凝集,成為大致 呈球形的粉末狀磷灰石/膠原復合體。由于大致呈球形,因此,例如后述的粉末狀磷灰 石/膠原復合體以及粘合劑混合而成的糊劑能夠從注射器等的射出端容易地擠出。粒徑 能夠通過改變噴霧干燥器的凍結(jié)溫度、噴霧條件等進行調(diào)節(jié)。在利用造粒方法的情況下,使用濕式擠出造粒機對在水等溶劑中混合(混練
^ )的纖維狀磷灰石/膠原復合體的混合物(混練物)進行造粒。纖維與溶劑的比率優(yōu) 選纖維/溶劑為0.5-1 (重量比)。濕式擠出造粒得到的長度不一的圓柱狀顆粒優(yōu)選使用球 形整粒機進行球形化。通過對所得到的球形粒子進行干燥、真空加熱脫水交聯(lián)處理(例 如,在140°C 12小時),得到大致呈球形的粉末狀磷灰石/膠原復合體。粒徑能夠通過 改變所述造粒機的篩網(wǎng)的大小來進行控制。所述交聯(lián)處理也可以是利用戊二醛等藥劑的方法。磷灰石/膠原復合體粉末的 粒徑優(yōu)選為10-2000 μ m,更優(yōu)選為30-1000 μ m。另外,因為磷灰石沒有經(jīng)過高溫的熱 歷史(熱履歴),所以,為低結(jié)晶性的磷酸鈣(磷灰石)。粉末狀磷灰石/膠原復合體在該狀態(tài)下也可以適用于骨缺損部位。[2]可成型的磷灰石/膠原復合體通過將粉末狀磷灰石/膠原復合體、粘合劑以及生理鹽水進行混合,得到糊劑 狀磷灰石/膠原復合體。作為粘合劑優(yōu)選使用膠原。粘合劑的使用量優(yōu)選相對于粉末狀 磷灰石/膠原復合體為1-10重量%。糊劑中的固體成分(粉末狀磷灰石/膠原復合體以 及粘合劑)的濃度優(yōu)選5-10體積%。通過在糊劑狀磷灰石/膠原復合體中添加氫氧化鈉水溶液,將pH值調(diào)整至7左 右,粘合劑的纖維化進行而發(fā)生硬化??赏ㄟ^在發(fā)生硬化之前,使用注射器等注入糊劑 而補填骨缺損部位。下面,通過實施例進一步詳細地說明本發(fā)明。但是,本發(fā)明并不限定于這些實 施例。實施例1(1)磷灰石/膠原復合體纖維的制作通過在120mM的磷酸水溶液400ml中加入含有磷酸的膠原水溶液(0.97重量% 的膠原以及20mM的磷酸)412g,并進行攪拌,得到溶液I。另一方面,調(diào)制400mM的 氫氧化鈣溶液(溶液II) 400ml。將溶液I和溶液II同時滴下到放入200ml的水(25 °C )的 容器中,制作含有磷灰石/膠原復合體纖維的淤漿。反應溶液以200rpm進行攪拌,滴下 速度為約30ml/分鐘。以保持反應溶液的pH值為8.9-9.1的方式調(diào)節(jié)溶液I以及溶液II 的滴下量。(2)磷灰石/膠原復合體粉末(顆粒)的制作在所得到的復合體纖維中,以液體的比例為95體積%的方式加入水,調(diào)制含有 磷灰石/膠原復合體纖維的懸浮液。使用噴霧干燥器將懸浮液噴霧到-200°C的液氮中之 后,凍結(jié)干燥得到磷灰石/膠原復合體粉末。使用SEM進行觀察的結(jié)果是粉末為粒徑 30-1000 μ m的球形顆粒。(3)可成型的磷灰石/膠原復合體的制作在所得到的磷灰石/膠原復合體粉末2g中加入12.71ml的生理鹽水之后,加入 IN的NaOH水溶液0.1ml進行攪拌,得到磷灰石/膠原復合體的分散物。在該分散物中 加入含有磷酸的膠原水溶液(0.58重量%的膠原以及20mM的磷酸)3.34g進行攪拌,得到 具有粘性(流動性)的可成型的磷灰石/膠原復合體的糊劑。糊劑的離子強度為約8, pH值為約7。糊劑中液體(生理鹽水、磷酸水溶液以及NaOH水溶液)的含有量為95體 積%。將該糊劑填充到針頭直徑為2.1mm的注射器內(nèi)進行擠出時,能夠順利地擠出至 注射器外。將擠出的糊劑加溫保持在37.5°C時,經(jīng)過120分鐘成為凝膠狀(沒有流動性) 的硬化體。實施例2在由實施例1⑵得到的磷灰石/膠原復合體粉末2g中加入生理鹽水14.09ml之 后,加入IN的NaOH水溶液0.06ml進行攪拌,得到磷灰石/膠原復合體的分散物。在 該分散物中加入含有磷酸的膠原水溶液(0.97重量%的膠原以及20mM的磷酸)2.00g進行 攪拌,得到具有粘性(流動性)的可成型的磷灰石/膠原復合體的糊劑。糊劑的離子強度為約8,pH值為約7。糊劑中液體(生理鹽水、磷酸水溶液以及NaOH水溶液)的含 有量為95體積%。將該糊劑填充到針頭直徑為2.1mm的注射器內(nèi)進行擠出時,能夠順利地擠出至 注射器外。將擠出的分散體加溫保持在37.5°C時,經(jīng)過120分鐘成為凝膠狀(沒有流動 性)的硬化體。實施例2的糊劑與實施例1的糊劑相比較,擠出時的流動性優(yōu)異。實施例3在由實施例1 (1)得到的磷灰石/膠原復合體纖維30g中添加生理鹽水35g,進 行混合(混練L· t )。使用濕式擠出造粒機(篩網(wǎng)直徑0.7mm、轉(zhuǎn)速60rpm、負荷電流 值2.2A)對該混合物(混練物)進行造粒。使用球形整粒機(圓盤3mm、轉(zhuǎn)速600rpm) 對濕式擠出造粒得到的長度不一的圓柱狀顆粒進行球形化,干燥之后,進行交聯(lián)處理, 得到粉末狀磷灰石/膠原復合體。如圖1和圖2所示,使用SEM觀察該粉末狀磷灰石/ 膠原復合體的結(jié)果是為粒徑300-500 μ m的球形。使用所得到的粉末狀磷灰石/膠原復合體,與實施例2 —樣,制作可成型的磷灰 石/膠原復合體的糊劑。使用該糊劑與實施例2—樣,評價從注射器的擠出性和硬化性 時,為與實施例2相同的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種粉末狀磷灰石/膠原復合體,其特征在于在生物體內(nèi)被吸收置換至自體骨。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉末狀磷灰石/膠原復合體,其特征在于其通過將含有纖 維狀磷灰石/膠原復合體的懸浮液液滴化,并將所述液滴凍結(jié)干燥而制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉末狀磷灰石/膠原復合體,其特征在于其通過將含有纖 維狀磷灰石/膠原復合體的混合物造粒而制成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉末狀磷灰石/膠原復合體,其特征在于粒徑為 10-2000 μ m。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉末狀磷灰石/膠原復合體,其特征在于所述磷灰石為低 結(jié)晶性的磷酸鈣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉末狀磷灰石/膠原復合體,其特征在于所述磷灰石為羥基磷灰石。
7.—種可成型的人造骨糊劑,其特征在于由權(quán)利要求1所述的粉末狀磷灰石/膠原 復合體和粘合劑構(gòu)成。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可成型的人造骨糊劑,其特征在于所述粘合劑為膠原。
9.一種制造粉末狀磷灰石/膠原復合體的方法,其通過將含有纖維狀磷灰石/膠原復 合體的懸浮液液滴化,并將所述液滴凍結(jié)干燥而制造粉末狀磷灰石/膠原復合體。
10.一種制造粉末狀磷灰石/膠原復合體的方法,其通過將含有纖維狀磷灰石/膠原 復合體的混合物造粒而制造粉末狀磷灰石/膠原復合體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在生物體內(nèi)被吸收置換至自體骨的粉末狀磷灰石/膠原復合體、以及特征在于由粉末狀磷灰石/膠原復合體和粘合劑構(gòu)成的可成型的人造骨糊劑、以及通過將含有纖維狀磷灰石/膠原復合體的懸浮液液滴化并快速冷卻來制造粉末狀磷灰石膠原復合體的方法、以及通過將含有纖維狀磷灰石膠原復合體的混合物造粒來制造粉末狀磷灰石/膠原復合體的方法。
文檔編號A61L27/00GK102014974SQ200980114218
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日
發(fā)明者莊司大助 申請人:Hoya株式會社