專利名稱：低聚物-芳氧基-取代的丙胺共軛物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括(除其他之外)化學(xué)改性的芳氧基_取代的丙胺，它們具有某些優(yōu)于 缺少化學(xué)改性的芳氧基_取代的丙胺的優(yōu)點。在此所描述的化學(xué)改性的芳氧基_取代的丙 胺涉及和/或具有在藥物發(fā)現(xiàn)、藥物療法、生理學(xué)、有機化學(xué)以及聚合物化學(xué)領(lǐng)域(除其他 之外)的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
臨床抑郁癥(還稱為嚴(yán)重抑郁性紊亂或單相性精神障礙)是一種通常的精神性障 礙，其特征是一種持續(xù)性情緒低落、對慣?；顒訂适d趣以及減少的體驗快樂的能力。盡管術(shù)語“抑郁”通常用來描述當(dāng)一個人感到“心情沮喪”時的一種暫時性的情緒 低落，但臨床抑郁癥卻是一種嚴(yán)重的疾病，它涉及身體、情緒以及思想，并且不能簡單地在 意愿上或愿望性地消失。它經(jīng)常是一種致殘的疾病，該疾病影響一個人的工作、家庭以及學(xué) 校生活，睡眠以及飲食習(xí)慣，總體健康狀況以及享受生活的能力。臨床抑郁癥的病程廣泛地 不同抑郁可以是一生中一次的事件或有多次復(fù)發(fā)，它可以逐漸地或突然地發(fā)生，并且持續(xù) 幾個月或者是一種一生的障礙?；加幸钟舭Y是自殺的一個主要的危險度因素，此外，患有抑 郁癥的人比其他原因遭受更高的死亡率。臨床抑郁癥通常通過心理療法、抗抑郁藥或兩者 的組合來進行治療。神經(jīng)病變是一種或多種末梢神經(jīng)的一種疾病。神經(jīng)損傷的四種主要形式是多發(fā)性 神經(jīng)病、自主神經(jīng)病變、單一神經(jīng)病變、以及多發(fā)性單神經(jīng)炎。一種更常見的形式是末稍多 發(fā)性神經(jīng)病變，它主要影響腳和腿。還存在其他不太常見的神經(jīng)病變形式，例如腸的神經(jīng)病變。除了糖尿病(即，糖尿病性神經(jīng)病變)之外，神經(jīng)病變的常見原因是帶狀皰疹感 染、HIV-AIDS、毒素、酒精中毒、慢性創(chuàng)傷(例如重復(fù)性運動紊亂)或急性創(chuàng)傷(包括手術(shù))、 神經(jīng)毒性以及自身免疫病癥，例如乳糜瀉。神經(jīng)性疼痛在癌癥中作為一種癌癥對外周神經(jīng) (例如受腫瘤壓縮)的直接結(jié)果、作為許多化療藥物的副作用、以及作為電擊傷的結(jié)果是常 見的。在許多情況下，神經(jīng)病變是“自發(fā)性的”，意味著未找到原因。神經(jīng)性的疼痛通常理解為一種穩(wěn)定的灼燒和/或“針扎和針刺”和/或“電休克” 的感覺和/或撩癢。差別是由于以下事實“普通”的疼痛僅僅刺激疼痛神經(jīng)，而神經(jīng)病變 經(jīng)常導(dǎo)致在同一區(qū)域的疼痛以及非疼痛(接觸、溫暖、冷卻)感覺神經(jīng)的刺激，從而產(chǎn)生了 脊髓以及腦不會正常預(yù)期接收的信號。神經(jīng)性疼痛和抑郁可能難以治療。抗抑郁藥用在眾多應(yīng)用中，主要是指用于治療 臨床抑郁癥、嚴(yán)重抑郁性紊亂(MDD)、神經(jīng)病性疼痛、夜尿癥以及ADHD，但是它們還成功地 用于頭痛(包括偏頭痛)、焦慮、失眠、戒煙、神經(jīng)性貪食癥、腸道易激綜合癥、昏睡病、病理性哭或笑、持續(xù)性打嗝、間質(zhì)性膀胱炎以及食肉毒魚類中毒、應(yīng)激性尿失禁、纖維肌痛、以及 作為精神分裂癥的一種輔助劑?？傮w上認(rèn)為許多抗抑郁藥通過抑制由神經(jīng)細(xì)胞對神經(jīng)遞質(zhì)、去甲腎上腺素、多巴 胺和/或5-羥色胺的再吸收而起作用?？挂钟羲庍€可能對毒蕈堿的以及組胺Hl受體具有 不同程度的親和性。雖然去甲腎上腺素和多巴胺總體上被認(rèn)為是刺激性的神經(jīng)遞質(zhì)，許多 抗抑郁藥還增加Hl組胺的這些效果，并且因此可能具有鎮(zhèn)靜作用。抗抑郁藥的應(yīng)用一直受對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)潛在的不利作用所限制，例如惡夢、困 倦、視力模糊、胃腸蠕動和分泌的減少、體溫過高以及口干。作為結(jié)果，若與它們的使用有關(guān) 的這些和/或其他副作用可以減少的話，則使用抗抑郁藥的藥物療法將得以改進。因此，對 于發(fā)展新穎的具有這類特性的化合物仍存在著一個很大的未滿足的需求。本發(fā)明尋求著手解決本領(lǐng)域中的這些以及其他需求。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種化合物，該化合物包括通過一個 穩(wěn)定的或可降解的連接共價地附接到一種水溶性、非肽的低聚物上的一個芳氧基_取代的 丙胺的殘基。本發(fā)明的示例性的化合物包括具有以下結(jié)構(gòu)的那些 R1—CHCH2CH2NR2R權(quán)利要求
1.一種化合物，包括通過一個穩(wěn)定的或可降解的連接而共價地附接到一種水溶性、非 肽的低聚物上的一個芳氧基_取代的丙胺殘基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu) R1——CHCH2CH2NR2R30"化學(xué)式Ia-CX——POLY其中R1是C5-C7環(huán)烷基、噻吩基、鹵代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或 噻唑基；Ar是或R2和R3各自獨立地是氫或甲基；各R4獨立地是鹵素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基； 各R5獨立地是鹵素、C1-C4烷基、或三氟甲基； m 是 0、1、或 2 ； η是 或1 ；X是一個間隔部分；并且POLY是一種水溶性、非肽的低聚物。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)R1—CHCH2CH2NR2I丨化學(xué)式Ib-CO——Ar X——POLY其中R1是C5-C7環(huán)烷基、噻吩基、鹵代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或 噻唑基；Ar是1 〕或 kXJR2是氫或甲基；各R4獨立地是鹵素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基； 各R5獨立地是鹵素、C1-C4烷基、或三氟甲基； m 是 0、1、或 2 ； η是 或1 ；X是一個間隔部分；并且POLY是一種水溶性、非肽的低聚物。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該芳氧基-取代的丙胺殘基是具有以下化學(xué)式的 芳氧基-取代的丙胺的一個殘基
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該芳氧基-取代的丙胺殘基是具有以下化學(xué)式的 芳氧基-取代的丙胺的一個殘基
8.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中該水溶性、非肽的低聚物是一種聚 (氧化烯)。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中該聚(氧化烯)是一種聚(氧化乙烯)。
10.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中水溶性、非肽的低聚物是由從約1至 約30個單體構(gòu)成的。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中該水溶性、非肽的低聚物是由從約1至約10個 單體構(gòu)成的。
12.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中該聚(氧化烯)包括一種烷氧基或羥基封端的部分。
13.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，一種單一的水溶性、非肽的低聚物 被附接到該芳氧基_取代的丙胺的殘基上。
14.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中，大于一種的水溶性、非肽的低聚物 被附接到該芳氧基_取代的丙胺的殘基上。
15.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中該芳氧基-取代的丙胺的殘基是通 過一個穩(wěn)定的連接共價地附接的。
16.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中該芳氧基-取代的丙胺的殘基是通 過一個可降解的連接共價地附接的。
17.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中該連接是一個醚連接。
18.如以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中該連接是一個酯連接。
19.一種組合物，該組合物包括一種化合物以及任選地一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，該 化合物包括通過一個穩(wěn)定的或可降解的連接共價地附接到一種水溶性的并且非肽的低聚 物上的一個芳氧基_取代的丙胺殘基。
20.一種物質(zhì)的組合物，該組合物包括一種化合物，該化合物包括通過一個穩(wěn)定的或可 降解的連接共價地附接到一種水溶性、非肽的低聚物上的一個芳氧基_取代的丙胺殘基， 其中該化合物是以一種劑型存在。
21.一種方法，該方法包括將一種水溶性、非肽的低聚物共價地附接到一種芳氧基_取 代的丙胺上。
22. —種治療方法，該方法包括將一種化合物給予對其有需要的一個受試者，該化合物 包括通過一個穩(wěn)定的或可降解的連接共價地附接到一種水溶性、非肽的低聚物上的一個芳 氧基-取代的丙胺殘基。
全文摘要
本發(fā)明涉及(除其他之外)低聚物-芳氧基-取代的丙胺共軛物以及相關(guān)的化合物。當(dāng)通過多種給藥途徑中的任何一種給藥時，本發(fā)明的一種共軛物呈現(xiàn)出優(yōu)于未共軛的芳氧基-取代的丙胺化合物的優(yōu)點。
文檔編號A61P25/00GK101998866SQ200980112805
公開日2011年3月30日 申請日期2009年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月11日
發(fā)明者F·J·杜阿特, J·里吉斯-索希爾 申請人:尼克塔治療公司