專利名稱：含芬太尼的外用貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含芬太尼的外用貼劑，它具有優(yōu)良的芬太尼經(jīng)皮透過性和儲(chǔ)存穩(wěn) 定性，且皮膚刺激性弱。
背景技術(shù)：
芬太尼和枸櫞酸芬太尼是合成的麻醉鎮(zhèn)痛藥，其已被證實(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有比嗎 啡高約200倍的鎮(zhèn)痛活性?，F(xiàn)今，經(jīng)皮吸收型的含芬太尼貯庫型長效制劑可以商業(yè)購買，用 于減輕癌癥引起的疼痛，使用該制劑，芬太尼的血液濃度可以在有效濃度上實(shí)際維持24-72 小時(shí)。但是，這種經(jīng)皮吸收型的貯庫型長效制劑的缺點(diǎn)是其使用后藥物吸收相當(dāng)慢，并 且血液濃度只在最初使用的12-24小時(shí)后達(dá)到有效濃度，因此，它們不能產(chǎn)生即時(shí)鎮(zhèn)痛作 用，由于它們是貯庫型制劑，它們有液體外滲的問題，并且由于它們含有乙醇所以對(duì)應(yīng)用損 傷部位有很強(qiáng)的刺激性。到目前為止，已嘗試制備骨架型(matrix-type)貼劑用于經(jīng)皮吸收以解決上述問 題。例如，專利文獻(xiàn)1和2中建議在經(jīng)皮吸收制劑使用丙烯酸膠粘劑作為主要基質(zhì)(base)。 但是，丙烯酸膠粘劑的藥物釋放通常較差，引起一個(gè)問題即，只有通過增加主藥的含量才 能達(dá)到藥物釋放的理想濃度。主藥含量的增加引起其他問題，例如儲(chǔ)存期間的主藥結(jié)晶問 題，及其使用后在制劑中有芬太尼殘留問題。含聚異丁烯為主要基質(zhì)的制劑也已在專利文 獻(xiàn)3和4中公開。另一方面，盡管以苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以后簡稱為“SIS”)用 作主要基質(zhì)(SIS基質(zhì)制劑)的含芬太尼貼劑也已在專利文獻(xiàn)5和6中公開，但是還沒有開 發(fā)出任何能夠同時(shí)保證在使用時(shí)具有延長的穩(wěn)定的主藥釋放，具有長期的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和在 延長使用過程中皮膚安全性的貼劑。比方說，據(jù)顯示在SIS基質(zhì)的制劑中用作吸收促進(jìn)劑 的N-甲基-2吡咯烷酮有減少經(jīng)皮吸收的滯后時(shí)間的作用，這歸因N-甲基-2-吡咯烷酮的 吸收促進(jìn)作用；但是，因?yàn)镹-甲基-2-吡咯烷酮是揮發(fā)性的，因而產(chǎn)生一個(gè)問題即，N-甲 基-2-吡咯烷酮在儲(chǔ)存和/或使用時(shí)可能揮發(fā)，可能導(dǎo)致藥物釋放的改變(專利文獻(xiàn)5)。 此外，專利文獻(xiàn)7中已經(jīng)提議芬太尼或其類似物的經(jīng)皮給藥貼劑。盡管該文獻(xiàn)也涉及骨架 型(matrix type)制劑，其包含單層聚合物相，但是該制劑的特點(diǎn)在于其與上文提到的商業(yè) 可購得的芬太尼制劑是生物學(xué)等效的；因此，關(guān)于給藥后芬太尼的血液濃度的時(shí)程，該制劑 仍然有缺點(diǎn)它像經(jīng)皮吸收型的貯庫型長效制劑一樣，不能產(chǎn)生即時(shí)鎮(zhèn)痛作用。[專利文獻(xiàn)1]日本特許公開(Tokuhyo) 2004-513890[專利文獻(xiàn)2]日本特許公開(Tokuhyo) 2005-501111[專利文獻(xiàn) 3]W0 2004/024155 公報(bào)[專利文獻(xiàn)4]日本特許公開2006-76994[專利文獻(xiàn)5]日本特許公開2000-44476
[專利文獻(xiàn) 6] WO 2003/070228 公報(bào)
[專利文獻(xiàn)7]日本特許公開(Tokuhyo) 2004-524336

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含芬太尼的外用貼劑，它具有優(yōu)良的芬太 尼經(jīng)皮透過性和儲(chǔ)存穩(wěn)定性，且皮膚刺激性弱。解決問題的方法本發(fā)明在嘗試解決上述問題上做了深入細(xì)致的調(diào)查研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了上述問題可 以通過采取優(yōu)化活性成分芬太尼和松香樹脂之間的組合比率，以及松香樹脂和總增粘劑樹 脂之間的組合比率的方法得以解決。也就是說，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種外用貼劑其是通過在背襯上層壓SIS基質(zhì)壓敏膠粘層 制備得到，其中SIS基質(zhì)壓敏膠粘層包含由松香樹脂和至少一種其他增粘劑樹脂組成的增 粘劑樹脂、由聚丁烯和液體石蠟組成的軟化劑、脂肪酸酯和活性成分芬太尼，且該貼劑具有 優(yōu)良的芬太尼經(jīng)皮透過性、高制劑穩(wěn)定性和低皮膚刺激性，當(dāng)松香樹脂與芬太尼的重量比 為1-5，且松香樹脂與總增粘劑樹脂組分的重量比為0. 1-0. 6時(shí)，可以得到具有優(yōu)良的芬太 尼經(jīng)皮透過性、高制劑穩(wěn)定性和弱皮膚刺激性的貼劑。本發(fā)明是基于該發(fā)現(xiàn)完成的。因此，本發(fā)明涉及含芬太尼的外用貼劑，其具有包含背襯和基于SIS的壓敏膠粘 層的層壓結(jié)構(gòu)，其特征是壓敏膠粘層還包含由松香樹脂和至少一種其它增粘劑樹脂組成的 增粘劑組分(優(yōu)選的量是30-60%重量)、由聚丁烯和液體石蠟組成的軟化劑(優(yōu)選的量是 5-40%重量)、脂肪酸酯(優(yōu)選的量是1-20%重量)，和1-10%重量的芬太尼，且松香樹脂 與芬太尼的重量比為1-5，松香樹脂與總增粘劑樹脂成分的重量比是0. 1-0.6。發(fā)明效果由于采用上述特性的組成，本發(fā)明的貼劑具有優(yōu)良的芬太尼經(jīng)皮透過性，高儲(chǔ)存 穩(wěn)定性和低皮膚刺激性。所提供的這樣的貼劑正是本發(fā)明的效果。此外，當(dāng)增粘劑樹脂組合包含松香樹脂和石油樹脂時(shí)，制劑中芬太尼的溶解度、主 藥釋放特性和與皮膚的粘附性得到很好地平衡。進(jìn)一步地，芬太尼的皮膚透過性可以通過 加入脂肪酸酯得到增加，尤其是豆蔻酸異丙基酯，其作為壓敏膠粘層的吸收促進(jìn)劑。當(dāng)液體 石蠟和聚丁烯作為軟化劑加入到壓敏膠粘層中時(shí)，與皮膚的粘附性和制劑中主藥的溶解性 得到很好地平衡，尤其是，已經(jīng)揭示當(dāng)液體石蠟和聚丁烯的組成比例在0.5 1-3 1的范 圍內(nèi)時(shí)，可以獲得最顯著的效果；因此，制劑中主藥可以避免結(jié)晶，且可以獲得低皮膚刺激 性的貼劑。再者，還已揭示當(dāng)增粘劑樹脂的加入量相對(duì)于總壓敏膠粘層不低于30%時(shí)，可 以獲得具有更高皮膚粘附性的本發(fā)明的貼劑。附圖概述[附

圖1]該圖顯示了在試驗(yàn)實(shí)施例4中兔子的血漿濃度分析結(jié)果。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式用作本發(fā)明的壓敏膠粘層的主要基質(zhì)成分的SIS與總壓敏膠粘層的組合比例優(yōu) 選是5-50%重量，更優(yōu)選是10-30%重量。本發(fā)明的壓敏膠粘層中加入的增粘劑樹脂，其與SIS混合時(shí)提供對(duì)皮膚的粘性，該樹脂包括松香樹脂以及石油樹脂、多萜烯樹脂、酚樹脂(Phenol resins)、萜烯酚樹脂、二 甲苯樹脂等等。作為松香樹脂，可提及松香脂、氫化松香、甘油松香脂、氫化松香甘油酯、松 香酸、聚合松香等等；然而，氫化松香甘油酯是尤其優(yōu)選的。除了松香樹脂，優(yōu)選用作增粘劑樹脂的是石油樹脂，包括飽和脂肪烴樹脂、飽和脂 環(huán)烴樹脂、芳烴樹脂等等；其中，更優(yōu)選飽和脂環(huán)烴樹脂。增粘劑樹脂的用量是總壓敏膠粘層重量的30-60%重量。低于30%重量時(shí)，不利 地，對(duì)貼劑而言，粘性變得很差；而高于60%重量時(shí)，不利地，粘性太強(qiáng)以致于將制劑從皮 膚上剝離時(shí)發(fā)生物理性皮膚刺激。當(dāng)考慮制劑中芬太尼的溶解度和經(jīng)皮透過性之間的平衡時(shí)，松香樹脂的加入量是 芬太尼的量的1-5倍(重量比)，優(yōu)選2-4倍是有效的。當(dāng)松香樹脂的量高于芬太尼的量 的5倍時(shí)，藥物的經(jīng)皮透過性下降，而低于1倍時(shí)，藥物的溶解性下降且不利的影響突顯在 制劑的物理特性上，例如主藥組分的結(jié)晶。 松香樹脂與總增粘劑樹脂的組成比例(重量比)優(yōu)選是0. 1-0. 6，更優(yōu)選 0. 2-0. 4。當(dāng)松香樹脂加入量高于總增粘劑樹脂組分的量的0. 6倍時(shí)，藥物的經(jīng)皮透過性下 降，而低于0. 1倍時(shí)，藥物的溶解性下降且不利的影響突顯在制劑的物理特性上，例如主藥 組分的結(jié)晶。當(dāng)脂肪酸酯加入到本發(fā)明的壓敏膠粘層時(shí)，脂肪酸酯是作為吸收促進(jìn)劑，且包括 但不限于豆蔻酸異丙基酯、己二酸二異丙基酯、癸二酸二乙酯等等；其中，尤其優(yōu)選豆蔻酸 異丙基酯。它在壓敏膠粘層中的加入量優(yōu)選為1-20%重量，更優(yōu)選2-10%重量。當(dāng)脂肪酸 酯的量不高于重量時(shí)，經(jīng)皮藥物透過性變得不充足，而不低于20%重量時(shí)，壓敏膠粘層 的內(nèi)聚力(cohesive force)下降，不利地引起基質(zhì)保留在皮膚上的問題。將由液體石蠟和聚丁烯組成的軟化劑加入到本發(fā)明的壓敏膠粘層中，用以軟化壓 敏膠粘劑進(jìn)而促進(jìn)對(duì)皮膚的適應(yīng)性，還調(diào)節(jié)粘性和減少物理性皮膚刺激，還考慮到芬太尼 的溶解性和對(duì)制劑的物理特性的影響；它的加入量優(yōu)選為5-40%重量，更優(yōu)選10-30%重 量。加入量低于5%重量時(shí)，對(duì)皮膚的適應(yīng)性變差且制劑容易剝離；當(dāng)加入量高于40%重量 時(shí)，壓敏膠粘層的內(nèi)聚力下降，且促使膠粘性沉著物不利地殘留在應(yīng)用部位。關(guān)于芬太尼在 液體石蠟和聚丁烯中的溶解度，其在聚丁烯中的溶解度較高，且制劑中主藥的溶解度還可 以通過它的加入量而調(diào)節(jié)。液體石蠟聚丁烯的混合比例優(yōu)為選0.5 1至3 1，更優(yōu)選 1 1至2 1。當(dāng)液體石蠟的比例高于3 1時(shí)，制劑中芬太尼的溶解度下降，其產(chǎn)生不 利的影響例如主藥的結(jié)晶，還有制劑對(duì)皮膚的粘附性下降。當(dāng)該比例低于0.5 1時(shí)，粘性 變得過分地強(qiáng)，且皮膚刺激性變強(qiáng)。除SIS以外的膠粘層基質(zhì)，可根據(jù)調(diào)節(jié)基質(zhì)的粘附性和穩(wěn)定性的需要而適當(dāng)選擇 和加入廣泛用于制備貼劑的壓敏膠粘層的基質(zhì)。特別地，吸水大分子如聚乙烯吡咯烷酮和 聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，無機(jī)填充劑如二氧化鈦和二氧化硅類，二丁基羥基 甲苯(BHT)及其類似物可以以各自合適的量加入。本發(fā)明的壓敏膠粘層中，芬太尼的加入量優(yōu)選是0. 1-10 %重量，更優(yōu)選1-8 %重 量，最優(yōu)選3-8%重量。本發(fā)明壓敏膠粘層的厚度沒有特別限制；但是，如果該層太薄，粘附力下降；如果 它太厚，殘留在制劑中的未利用的藥物量增加，成本增加，且與衣服摩擦?xí)r制劑變得容易剝
5落；因此，所談?wù)摰暮穸壤硐氲厥?0-100 μ m。—般地，已經(jīng)揭示貼劑中的背襯的彈性和拉伸性影響對(duì)皮膚的適應(yīng)性，并極大地 促進(jìn)經(jīng)皮藥物吸收。因此，本發(fā)明的貼劑中使用具有高彈性和拉伸性的背襯，此類背襯可提 及低密度聚合物膜、無紡織物、針織物等等；綜合考慮通用性和經(jīng)濟(jì)性，它們當(dāng)中理想的是 聚對(duì)苯二甲酸乙酯膜。該膜的厚度理想地是0. I-IOOym0當(dāng)厚度超過100 μ m時(shí)，由于聚對(duì) 苯二甲酸乙酯膜的剛性，貼劑不再適合或順從皮膚的不均勻性和/或運(yùn)動(dòng)，結(jié)果導(dǎo)致藥物 的經(jīng)皮吸收下降。本發(fā)明的貼劑在壓敏膠粘層上有釋放襯里(release liner)。作為釋放襯里使 用的有例如聚對(duì)苯二甲酸乙酯、聚丙烯或紙。如果需要，釋放襯里是經(jīng)二甲硅油處理的 (silicone-treated)，以用于優(yōu)化釋放力。本發(fā)明的貼劑可以例如以下列方式制備。將基質(zhì)，包括增粘劑，溶解在有機(jī)溶劑中，例如甲苯，然后攪拌并與溶解于合適有 機(jī)溶劑中的其它組分混合。得到的溶液應(yīng)用在經(jīng)二甲硅油處理的(silicone-treated)釋 放襯里中，隨后在90°C下干燥10分鐘以形成厚度為20-100 μ m的壓敏膠粘層。將得到的壓 敏膠粘層與聚對(duì)苯二甲酸乙酯基質(zhì)壓層，隨后剪切成合適的大小和形狀，由此得到本發(fā)明 的經(jīng)皮吸收制劑。
實(shí)施例以下實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明。但是，它們絕不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中， 除非特別說明，“份數(shù)”表示“重量份”。實(shí)施例1-7根據(jù)表1給出的配方，分別制備各外用貼劑。松香樹脂/芬太尼比例(重量比) 和松香樹脂/總增粘劑樹脂比例(重量比)也顯示在表中。表 1 參考實(shí)施例1-5根據(jù)表2給出的配方，分別制備各外用貼劑。松香樹脂/芬太尼比例(重量比) 和松香樹脂/總增粘劑樹脂比例(重量比)也顯示在表中。表2 比較實(shí)施例1-9根據(jù)表3-1和表3-2給出的配方，比較實(shí)施例1-6的外用貼劑根據(jù)上述制備方法 制備得到。比較實(shí)施例7中，貼劑參考W02004/024155中的實(shí)施例1制備。比較實(shí)施例8 中，貼劑參考日本特許公開2006-76994中的試驗(yàn)例NO. 6制備。對(duì)比實(shí)施例9中，由于缺少 內(nèi)聚力，不能制備得到任何貼劑。表 3-1 表 3-2 試驗(yàn)例1 大鼠皮膚體外透過性試驗(yàn)將實(shí)施例1、3、4、5、6和7，參考實(shí)施例1_5和比較實(shí)施例3_8的貼劑進(jìn)行大鼠皮膚 體外透過性試驗(yàn)測定芬太尼釋放。
將去毛的大鼠腹部的離體皮膚片段放置于Franz擴(kuò)散池中，池內(nèi)充滿磷酸鹽緩沖 鹽水，并且37°C的溫水循環(huán)通過水套。從每種制劑中沖壓出圓形樣本(直徑16mm)，并應(yīng)用 于大鼠離體皮膚，定時(shí)采集接受器液體，被滲透的芬太尼的量用液相色譜測定，并計(jì)算滲透 速率(4-12hr)。得到的結(jié)果顯示在表4-1、表4-2和表4_3中。表 4-1 表 4-2 表 4-3 試驗(yàn)例2 穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)施例1、2、3和4和比較實(shí)施例1-8的制劑在室溫下儲(chǔ)存3個(gè)月后，目測觀測外 觀，結(jié)果顯示在表5中。有結(jié)晶沉淀的制劑評(píng)價(jià)為“X”，而沒有結(jié)晶沉淀的制劑評(píng)價(jià)為“0”。表 5 試驗(yàn)例3 粘附性試驗(yàn)實(shí)施例1、2、3、4、5、6和7，參考實(shí)施例1_5和對(duì)比實(shí)施例1_8的制劑都接受用拉伸 試驗(yàn)機(jī)(Rheometer CR500DX, Sun Scientific Co. ,Ltd.的產(chǎn)品)進(jìn)行的 180° 剝離試驗(yàn)， 用以評(píng)價(jià)粘附性。得到的結(jié)果顯示在表6-1、表6-2和表6-3中。表6-1 表 6-2 表 6-3 試驗(yàn)例4 兔皮膚原發(fā)性刺激試驗(yàn)實(shí)施例1、實(shí)施例2和對(duì)比實(shí)施例8的貼劑在兔子上進(jìn)行原發(fā)性皮膚刺激試驗(yàn)。將 每種貼劑應(yīng)用于去毛的兔子背部72小時(shí)，并由剝離后的1小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)的皮膚癥 狀確定刺激性指數(shù)(P. I. I.) ο評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果分別顯示在表7-1和表7-2中。表7-1
(評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)) 表 7-2(結(jié)果) 討論(1)表4-1至表4-3中顯示的結(jié)果揭示了 本發(fā)明的實(shí)施例的貼劑具有優(yōu)良的藥 物釋放性。特別地，其揭示了與具相同藥物濃度的對(duì)比實(shí)施例貼劑相比，那些貼劑具有優(yōu)良 的藥物釋放性。對(duì)比實(shí)施例3-5、7和8的貼劑在藥物釋放特性上遠(yuǎn)不如比本發(fā)明實(shí)施例的 貼劑。(2)表5和表7-2顯示的數(shù)據(jù)揭示了 本發(fā)明實(shí)施例的貼劑的穩(wěn)定性和安全性優(yōu) 良。在對(duì)比實(shí)施例1、2、6和8中觀察到結(jié)晶沉淀。(3)此外，表4-1至表7-1顯示的結(jié)果揭示了 對(duì)比實(shí)施例1、2和6的制劑有制劑 中主要試劑結(jié)晶的問題，對(duì)比實(shí)施例3、4和5的制劑表現(xiàn)出低水平的主藥釋放，對(duì)比實(shí)施例 7的制劑主藥釋放低和粘附性低。此外，還揭示了對(duì)比實(shí)施例8的制劑盡管有高的粘附性， 但主藥釋放低，存在主藥結(jié)晶，且皮膚刺激性高。試驗(yàn)例5 兔血漿濃度測定試驗(yàn)實(shí)施例1的貼劑和商業(yè)產(chǎn)品(含溶解于乙醇的芬太尼的貯庫型貼劑)接受兔血漿 芬太尼濃度測定(各自劑量是5mg)。每種貼劑在去毛兔背部應(yīng)用72小時(shí)，并定時(shí)取血樣， 用液相色譜法測定血漿芬太尼濃度。得到的結(jié)果顯示在附圖1中。揭示了本發(fā)明實(shí)施例的 貼劑在作用持續(xù)時(shí)間上幾乎比得上商業(yè)化的產(chǎn)品，但血藥濃度初始的增加率更高。工業(yè)化應(yīng)用本發(fā)明的含芬太尼的外用貼劑的芬太尼經(jīng)皮透過性優(yōu)良，儲(chǔ)存期間制劑穩(wěn)定性 高，以及皮膚刺激性低，并且可以用于緩解癌癥病人的疼痛等。
權(quán)利要求
一種外用貼劑，通過把包含苯乙烯 異戊二烯 苯乙烯嵌段共聚物(SIS)作為基質(zhì)的膠粘層壓在支撐體上制備得到，所述膠粘層還包含由松香樹脂和至少一種其他增粘劑樹脂類組成的增粘劑樹脂、由聚丁烯和液體石蠟組成的軟化劑、脂肪酸酯和芬太尼，其中(1)所述松香樹脂的量是芬太尼的量的1 5倍，(2)所述松香樹脂的量是增粘劑樹脂的總量的0.1 0.6倍，和(3)按膠粘層組合物的總量計(jì)，所述增粘劑樹脂的量為30 60％重量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用貼劑，其中液體石蠟和聚丁烯的比例為0.5 1 3 I0
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用貼劑，其中脂肪酸酯是豆蔻酸異丙基酯，和增粘劑樹脂 是由松香樹脂和石油樹脂組成的增粘劑樹脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用貼劑，其中由松香樹脂和至少一種其他增粘劑樹脂類組 成的增粘劑樹脂是松香樹脂和至少一種由石油樹脂、多萜烯樹脂和酚樹脂組成的增粘劑樹脂。
全文摘要
一種具有包括背襯和壓敏膠粘層的層壓結(jié)構(gòu)的外用貼劑，其中壓敏膠粘層包含苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物作為基質(zhì)，且還包含一種由松香樹脂和至少一種其他增粘劑樹脂組成的增粘劑樹脂、由聚丁烯和液體石蠟組成的軟化劑、脂肪酸酯和芬太尼，其特征是松香樹脂與芬太尼的重量比是1-5，松香樹脂與總增粘劑樹脂的重量比是0.1-0.6，且增粘劑樹脂的量是總壓敏膠粘層的30-60wt％。該貼劑具有優(yōu)良的芬太尼經(jīng)皮透過性和儲(chǔ)存穩(wěn)定性，且皮膚刺激性弱。
文檔編號(hào)A61K47/32GK101925355SQ20098010339
公開日2010年12月22日 申請日期2009年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月28日
發(fā)明者成瀨守, 服部健一, 松下邦彥 申請人:帝國制藥株式會(huì)社