專利名稱：結(jié)晶性的肉桂酰胺化合物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有降低淀粉狀蛋白β產(chǎn)生的作用的結(jié)晶性肉桂酰胺化合物或其
Trrt. ο
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病是以伴隨神經(jīng)細(xì)胞的變性和脫落的老年斑形成和神經(jīng)原纖維纏結(jié) 為特征的疾病。目前，對(duì)阿爾茨海默病的治療限于使用以乙酰膽堿酯酶抑制物為代表的癥 狀改善藥物的對(duì)癥治療，并且還沒(méi)有研發(fā)出用于根本救治以延緩疾病發(fā)展的藥物。為了創(chuàng) 立用于阿爾茨海默病的根本救治藥物，有必要研發(fā)用于控制疾病發(fā)病的原因的方法。認(rèn)為Αβ蛋白質(zhì)是淀粉狀蛋白前體蛋白質(zhì)(在下文中稱為APP)的代謝物，其極大 地參與了神經(jīng)細(xì)胞的變性和脫落并進(jìn)一步參與了癡呆癥狀的表現(xiàn)(參見(jiàn)如非專利文獻(xiàn)1和 2)。A β蛋白質(zhì)的主要組分是由40個(gè)氨基酸組成的A β 40和在C末端具有2個(gè)更多的氨基 酸的Aβ 42。這些Αβ 40和Αβ 42是高度聚集性的(參見(jiàn)如非專利文獻(xiàn)3)，并且是老年斑 的主要組分(參見(jiàn)如非專利文獻(xiàn)4和5)，且此外已知，在家族性阿爾茨海默病中觀察到的 APP和早老蛋白基因的突變?cè)黾恿诉@些Aβ 40和Αβ 42 (參見(jiàn)如非專利文獻(xiàn)6、7和8)。因 此，期望能減少Aβ 40和Αβ 42產(chǎn)生的化合物成為抑制阿爾茨海默病發(fā)展或預(yù)防阿爾茨海 默病的藥劑。非專利文獻(xiàn)l:Klein WL和其他7人，阿爾茨海默病影響的腦寡聚A β配 體(ADDL)的存在提示可逆的記憶喪失的分子基礎(chǔ)(Alzheimer' sdisease-affected brain :Presence of oligomeric Aβ ligands(ADDLs)suggestsa molecular basis for reversible memory loss), Proceding NationalAcademy of Science USA,2003年 9 月 2 日；100 (18)，10417 頁(yè)-10422 頁(yè)。非專利文獻(xiàn)2 =Nitsch RM和其他16人，針對(duì)β淀粉狀蛋白的抗體減緩阿爾茨海 默病中的認(rèn)知能力下降(Antibodies against β—amyloid slowcognitive decline in Alzheimer' s disease)，Neuron, 2003 年 5 月 22 日；38，547 頁(yè)-554 頁(yè)。非專利文獻(xiàn)3 =Jarrett JT和其他2人，β淀粉狀蛋白蛋白質(zhì)的羧基端對(duì)淀粉狀蛋 白形成種子是關(guān)鍵的對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理的啟示(thecarboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding ofamyloid formation Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease), Biochemistry, 1993 年，32 (18), 4693 頁(yè)-4697頁(yè)。非專利文獻(xiàn)4 Alermer GG和其他1人，阿爾茨海默病新的腦血管的淀粉 狀蛋白質(zhì)的純化和表征的最初報(bào)道(Alzheimer ‘ s disease :initialreport of the purification and characterization of a novel cerebrovascularamyloid protein), Biochemical and biophysical research communications,1984年5月 16 日，120 (3),885 頁(yè)-890頁(yè)。非專利文獻(xiàn)5 =Masters CL和其他5人，阿爾茨海默病和唐氏綜合征中的淀粉狀蛋白斑核心蛋白質(zhì)(Amyloid plaque core protein in Alzheimerdisease and Down syndrome), Proceding National Academy of ScienceUSA,1985 年 6 月，82 (12),4245 頁(yè)-4249頁(yè)。非專利文獻(xiàn)6 =Gouras GK和其他11人，人腦中的神經(jīng)元內(nèi)A β 42積累 (Intraneuronal A β 42 accumulation in human brain), American Journalof Pathology, 2000 年 1 月，156 (1)，15 頁(yè)-20 頁(yè)。非專利文獻(xiàn)7 =Scheuner D和其他20人，通過(guò)與家族性阿爾茨海默病有關(guān)的早老 蛋白1和2和APP突變，在體內(nèi)增加了與在阿爾茨海默病的老年斑中類似的分泌性淀粉狀 蛋白 β 蛋白質(zhì)(Secreted amyloid β -proteinsimilar to that in the senile plaques of Alzheimer' s disease is increased invivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to famiIialAlZheimerr s disease)，Nature Medicine，1996 年 8 月， 2(8)，864 頁(yè)-870 頁(yè)。非專利文獻(xiàn)8 :Forman MS和其他4人，在神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞中swedish 突變淀粉狀蛋白前體蛋白質(zhì)對(duì)β-淀粉狀蛋白的不同影響(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells), The Journal of Biological Chemistry, 1997 年 12 月 19 日，272 (51)，32247 頁(yè)-32253 頁(yè)。發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明欲解決的問(wèn)題用作醫(yī)藥品的化合物或其鹽、或者其晶體的性質(zhì)極大地影響了藥物的生物利用 率、原料藥物質(zhì)的純度、制劑的制備等。為此，在研發(fā)醫(yī)藥品中需要研究此種化合物的何種 鹽和晶體形式最適合作為醫(yī)藥品。更具體地說(shuō)，由于這些性質(zhì)取決于單個(gè)化合物的屬性，對(duì) 于原料藥物質(zhì)，通常很難預(yù)測(cè)具有合適的性質(zhì)的鹽和晶體形式，且因此每一化合物實(shí)際上 需要以多種方法檢測(cè)。用于解決問(wèn)題的方法本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了由下式 表示的非晶形的磷酸一氫l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_氧代 哌啶-3-亞基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮瑜甲酯(在下文中稱 為化合物(1))，所述化合物具有Αβ產(chǎn)生減少作用并因此用作為對(duì)治療由Αβ引起的神經(jīng) 變性疾病例如阿爾茨海默病或唐氏綜合征有效的化合物(E)-l_[(lS)-l-(4-氟苯基)乙 基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯亞甲基]哌啶-2-酮的前體藥物(PCT/ JP 07/064637)。發(fā)明人分離了化合物(1)的多種鹽和晶體以了解其性質(zhì)和形式，并進(jìn)行了多種研 究，且鑒定了用作原料藥物質(zhì)具有良好的物理性質(zhì)的晶體、其鹽和結(jié)晶性鹽，以此完成了本發(fā)明。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及(1)磷酸一氫 1-{4-[(E)-{1-[(IS)-I-(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亞基} 甲基]-2-甲氧基苯基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮鏞甲酯的鹽，(2)根據(jù)上述(1)的鹽，所述鹽是有機(jī)酸鹽，(3)根據(jù)上述⑴或(2)的鹽，所述鹽是延胡索酸鹽，(4)根據(jù)上述(1)或(2)的鹽，所述鹽是馬來(lái)酸鹽，(5)根據(jù)上述(1)的鹽，所述鹽是無(wú)機(jī)酸鹽，(6)根據(jù)上述(1)或(5)的鹽，所述鹽是氫溴酸鹽，(7)根據(jù)上述(3)的延胡索酸鹽的晶體，其在X-射線粉末衍射峰中具有在 11.3°、19.0°和/或23.2°的衍射角(2 θ 士 0. 2° )處的峰，(8)根據(jù)上述(4)的馬來(lái)酸鹽的晶體，其在X-射線粉末衍射峰中具有在5. 9°、 14. 7°和/或19. 4°的衍射角(2 θ 士0. 2。)處的峰，(9)根據(jù)上述(6)的氫溴酸鹽的晶體，其在X-射線粉末衍射峰中具有在9. 3°、 19.9°和/或21. 8°的衍射角(2 θ 士0.2° )處的峰，(10)磷酸一氫 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亞 基}甲基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮輸甲酯的晶體(I)，其具有在X-射 線粉末衍射峰中在11. 1°、15. 5°和/或19. 5°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰，(11)磷酸一氫 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亞 基}甲基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮錯(cuò)甲酯的晶體(II)，其具有在X-射 線粉末衍射峰中在6. 0°、15. 3°和/或24. 1°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰，(12)磷酸一氫 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亞 基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮鎮(zhèn)甲酯的晶體(III)，其具有在X-射 線粉末衍射峰中在6. 7°、13. 5°和/或16. 1°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰，(13)磷酸一氫 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亞 基}甲基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮錯(cuò)甲酯的晶體(IV)，其具有在X-射 線粉末衍射峰中在7.1° >11.7°和/或14. 2°的衍射角(2 θ 士0.2° )處的峰，和(14)磷酸一氫 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亞 基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮錯(cuò)甲酯的晶體(V)，其具有在X-射 線粉末衍射峰中在6. 3°、6. 7°和/或14. 2°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰，且是在任一其它文獻(xiàn)中沒(méi)有公開(kāi)的新發(fā)明。在下文中，對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容將進(jìn)行詳細(xì)的描述。本發(fā)明的化合物(1)可以通過(guò)在后面將要描述的制造例中所描述的合成方法來(lái) 進(jìn)行制造。本發(fā)明的化合物(1)的鹽只要是與化合物(1)形成的鹽且是可藥用的即可，并無(wú) 特別的限制。例子包括與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿、酸性或堿性氨基酸形成的鹽，優(yōu) 選的是與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽。鹽的水合物也包括于本發(fā)明的范圍內(nèi)。無(wú)機(jī)酸鹽的優(yōu)選的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽，更優(yōu)選 的是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，且最優(yōu)選的是氫溴酸鹽。
有機(jī)酸鹽的優(yōu)選的例子包括醋酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、 檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、和苯磺酸鹽， 且優(yōu)選的是延胡索酸鹽和馬來(lái)酸鹽。無(wú)機(jī)堿鹽的優(yōu)選的例子包括堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂 鹽、鋁鹽和銨鹽。有機(jī)堿鹽的優(yōu)選的例子包括二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽(meglumine salt)
和N，N' -二芐基乙二胺鹽。酸性氨基酸鹽的優(yōu)選的例子包括天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽，和堿性氨基酸鹽的優(yōu)選 的例子包括精氨酸鹽、賴氨酸鹽和鳥氨酸鹽?？梢酝ㄟ^(guò)將化合物(1)和預(yù)定的酸或堿在溶劑中溶解后，并從溶液中沉淀出鹽來(lái) 制備化合物(1)的鹽的晶體。更具體地說(shuō)，在室溫或加熱下將化合物(1)和溶劑混合，并向 其進(jìn)一步加入預(yù)定的酸或堿并溶解。將溶液逐漸地冷卻到4°C至室溫以沉淀出鹽。可以通過(guò)在溶劑中溶解化合物⑴并析出晶體來(lái)制備化合物⑴的晶體。更具 體地說(shuō)，在室溫或加熱下將化合物(1)加入溶劑中，攪拌并溶解。將溶液逐漸冷卻到o°c至 60°C，優(yōu)選的是4°C至室溫，以析出晶體。對(duì)用于制造化合物(1)的鹽晶體的溶劑沒(méi)有特別的限制，只要它溶解化合物(1) 和預(yù)定的酸或堿即可。對(duì)于制備化合物(1)的晶體，溶劑也沒(méi)有特別的限制，只要它溶解化 合物(1)即可。對(duì)于制備化合物(1)的鹽晶體或者化合物(1)的晶體，所使用的優(yōu)選的溶 劑包括甲醇、1-丙醇、2-丁酮、丙酮、甲苯、乙腈和它們的混合溶劑。對(duì)于制備化合物(1)的 晶體，可用的溶劑也包括水和水與這些溶劑的混合物。對(duì)于制備化合物(1)的鹽晶體或者 化合物(1)的晶體，不特別限制溶劑的量，可以適當(dāng)?shù)剡x自從作為下限的通過(guò)加熱溶解化 合物(1)的量至作為上限的晶體的產(chǎn)量沒(méi)有顯著地減少的量。對(duì)于制備化合物⑴的鹽晶體或者化合物⑴的晶體，加熱的溫度可以適當(dāng)?shù)剡x 自化合物(1)溶解時(shí)的溫度，但優(yōu)選地是從10°c至溶劑的回流溫度，更優(yōu)選地是從室溫至 60°C。緩慢冷卻可以以30°C /小時(shí)至5°C /小時(shí)的速率來(lái)進(jìn)行，但自然冷卻是優(yōu)選的。制造化合物(1)的鹽晶體的酸或堿可以以相對(duì)于化合物(1)的0. 1至10當(dāng)量的 量使用。更具體地說(shuō)，可以依照顯示于以下實(shí)施例中的方法來(lái)制造化合物(1)的鹽晶體。在上述的制造方法中使用的化合物(1)可以是無(wú)水形式或水合物、任一晶體或非 晶形固體或者它們的混合物。將晶析的晶體通過(guò)常規(guī)的過(guò)濾操作分離、根據(jù)需要使用溶劑洗滌、并進(jìn)一步干燥， 以獲得目標(biāo)晶體。用于洗滌晶體的溶劑可以與晶析溶劑相同，但也可以是不同的溶劑?？?以通過(guò)將晶體處于空氣下進(jìn)行干燥或者也可以通過(guò)加熱進(jìn)行干燥。備選地，可以將晶體在 通風(fēng)下或減壓下進(jìn)行干燥。在本發(fā)明的晶體的X-射線粉末衍射中的衍射角(2 θ )可產(chǎn)生在衍射角士0. 2°范 圍內(nèi)的誤差。因此，應(yīng)理解在本說(shuō)明書中記載的衍射角的值是包含士0.2°范圍內(nèi)的數(shù)值的 值。因此，本發(fā)明不僅包括具有在X-射線粉末衍射中完全一致的峰衍射角的晶體，也包括 具有在士0.2°的誤差以內(nèi)一致的峰衍射角的晶體。以延胡索酸鹽的晶體作為例子來(lái)進(jìn)行更具體的描述，在本說(shuō)明書中的“具有在 11.3°的衍射角(2Θ 士0.2° )處的衍射峰”意為“具有在從11. 1°至11.5°范圍內(nèi)的衍射角(2 θ )處的衍射峰”。此外，“具有在α °、β °和/或Y °的衍射角(2 θ 士0. 2° )處 的衍射峰”意為具有至少一個(gè)在上述的衍射峰中的衍射峰。在本發(fā)明中，化合物(1)的鹽的優(yōu)選的晶體特別是延胡索酸鹽的晶體、馬來(lái)酸鹽 的晶體和氫溴酸鹽的晶體。在這些之間尤其優(yōu)選的是具有在X-射線粉末衍射峰中11. 3°、 19.0°和/或23.2°的衍射角(2Θ 士 0.2° )處的峰的延胡索酸鹽的晶體；具有在X-射線 粉末衍射峰中5. 9°、14.7°和/或19.4°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰的馬來(lái)酸鹽的 晶體；和具有在X-射線粉末衍射峰中9. 3°、19.9°和/或21.8°的衍射角(2 θ 士 0. 2° ) 處的峰的氫溴酸鹽的晶體。化合物⑴的優(yōu)選的晶體特別是具有在X-射線粉末衍射峰中11. 1° ,15. 5°和/ 或19. 5°的衍射角(2 θ 士0.2° )處的峰的晶體(I)；具有在X-射線粉末衍射峰中6.0°、 15.3°和/或24. 1°的衍射角(2 θ 士0.2° )處的峰的晶體(II)；具有在X-射線粉末衍 射峰中6. 7°、13.5°和/或16. 1°的衍射角(2 θ 士0.2° )處的峰的晶體(III)；具有在 X-射線粉末衍射峰中7. 1° ,11. 7°和/或14. 2。的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰的晶體 (IV)；具有在X-射線粉末衍射峰中6. 3°、6. 7°和/或14. 2°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處 的峰的晶體(V)。當(dāng)本發(fā)明的化合物(1)的晶體、其鹽或其鹽的晶體用作為藥用產(chǎn)品時(shí)，本發(fā)明的 化合物(1)的晶體、其鹽或其鹽的晶體一般與合適的添加劑混合并制劑化使用。然而，該說(shuō) 明書并不意圖排除本發(fā)明的化合物(1)的晶體或化合物(1)的鹽的晶體直接原樣地作為藥 物使用。通常作為藥物中使用的上述添加劑包括賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、 矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、加溶劑、助懸劑、張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑和抗氧化 劑，并且這些添加劑可以根據(jù)需要以合適的組合來(lái)進(jìn)行使用。上述賦形劑的例子包括乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠 凝淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、硅酸鋁、硅酸鈣、硅酸鋁鎂和磷酸氫鈣。上述粘合劑的例子包括聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、黃芪膠、 明膠、蟲膠、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和大粒凝膠 (macrogoal) 0上述潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉、聚乙二醇、 和膠態(tài)二氧化硅。上述崩解劑的例子包括結(jié)晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊 精、果膠、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧 甲基淀粉和羧甲基淀粉鈉。上述的著色劑的例子包括可添加入藥物產(chǎn)品的著色劑例如三氧化二鐵、黃色三 氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、胡蘿卜素、二氧化鈦、滑石粉、核黃素磷酸鈉和黃色鋁色淀 (yellow aluminium lake)。上述矯味矯臭劑的例子包括可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片和桂皮粉 (cinnamomi cortex pulveratus)0上述乳化劑或表面活性劑包括十八烷基三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基氨 基丙酸酯、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯。
上述加溶劑的例子包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸芐酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、 碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨醇酯80和煙酰胺。上述助懸劑的例子除上述的表面活性劑之外還包括親水聚合物例如聚乙烯醇、聚 乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。上述張力調(diào)節(jié)劑的例子包括葡萄糖、氯化鈉、甘露醇和山梨醇。上述緩沖劑的例子包括含有磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖液。上述防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫 氫乙酸和山梨酸。上述抗氧化劑的例子包括亞硫酸鹽、抗壞血酸和α-生育酚。此外，上述制劑的例子包括經(jīng)口劑例如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、錠劑 和吸入劑；外用制劑例如栓劑、軟膏劑、眼軟膏劑、硬膏劑、點(diǎn)眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、泥敷劑 和洗劑；和注射劑。上述經(jīng)口劑是根據(jù)需要與上述添加劑組合而配制的。根據(jù)需要，經(jīng)口劑可以進(jìn)一 步表面包衣。上述外用劑是根據(jù)需要與上述添加劑特別是賦形劑、粘合劑、矯味矯臭劑、乳化 劑、表面活性劑、加溶劑、助懸劑、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或吸收促進(jìn)劑組合 而制劑的。上述注射劑是根據(jù)需要與上述添加劑特別是乳化劑、表面活性劑、加溶劑、助懸 劑、張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或吸收促進(jìn)劑組合而制劑的。本發(fā)明的藥物的施用劑量根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、年齡、性別、體重、施用形式、鹽的 類型、對(duì)藥物的敏感度不同、疾病的特定類型等變化，但是在經(jīng)口施用中，本發(fā)明的藥物的 施用劑量一般是每一成人一天大約30yg至IOg(優(yōu)選的是Img至Ig)的化合物(1)的晶 體、其鹽或其鹽晶體；在外用制劑的形式中，本發(fā)明的藥物的施用劑量一般是每一成人一天 30yg至20g(優(yōu)選的是IOOyg至IOg)的化合物(1)的晶體、其鹽或其鹽晶體；在以注射 制劑形式的1日單次施用或兩次至六次的分開(kāi)施用中，本發(fā)明的藥物的施用劑量一般是每 一成人一天30 μ g至Ig(優(yōu)選的是100 μ g至500mg)的化合物(1)的晶體或其鹽晶體。發(fā)明的效果本發(fā)明的化合物(1)的晶體、其鹽或其鹽晶體具有好的物理性質(zhì)和Αβ產(chǎn)生減少 作用，并適合用作有效治療由Αβ引起的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病或唐氏綜合征的治 療劑或預(yù)防劑的有效成分，另外也適合用作為這些醫(yī)藥品的原料藥。用于實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的化合物⑴、化合物⑴的晶體和化合物⑴的鹽晶體可以通過(guò)例如描述 于以下的制造例和實(shí)施例中的方法來(lái)制造。然而，這些僅是例示，并且無(wú)論在任何情況下， 本發(fā)明的化合物并不限于以下特定的例子。制造例1磷酸一氫1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亞基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪嗶-3-氮輸甲酯三氟乙酸鹽
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在氮?dú)夥罩?，?E)-1-[(1S)-1_(4-氟苯基)乙基]_3-[3_甲氧基_4-(4_甲 基-IH-咪唑-1-基)苯亞甲基]哌啶-2-酮(CAS#870843-42-8, 200mg)加入到氯甲基二 叔丁基磷酸酯(CAS號(hào)229625-50-7，185mg)、碘化鈉(214mg)和二異丙基乙胺(21 μ L)的丙 酮溶液(4ml)中。將反應(yīng)溶液在60°C攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，并加入亞甲 基氯(0. 2mL)和三氟乙酸(0. 3mL)至所獲得的殘余物。將所獲得的溶液在室溫?cái)嚢?. 5小 時(shí)。將反應(yīng)溶液濃縮。將獲得的殘余物的25%乙腈水溶液進(jìn)行反相C18硅膠柱層析(展開(kāi) 劑含0. 三氟乙酸的30%乙腈水溶液)。濃縮目的級(jí)分并凍干產(chǎn)生247mg的標(biāo)題化合 物。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) :1.58(d，J = 7. 2Hz，3H)，1. 63—1. 90 (m，2H)， 2. 53 (s，3H)，2. 80-2. 90 (m, 2H)，2. 95-3. 05 (m, 1H)，3. 35-3. 42 (m, 1H)，3. 92 (s, 3H)，5. 94 (d, J = 12. 8Ηζ，2Η)，6· 08 (q, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 10 (t, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 22 (d, J = 8. 0，1H)， 7. 32 (s，1H)，7. 38 (dd, J = 8. 8，5. 2Hz,2H)，7. 58 (d, J = 8. 0，1H)，7. 68 (d, J=L 6Hz, 1H)， 7. 80 (s，1H) ,9. 42 (d, J=L 6Hz, 1H) · 制造例2磷酸一氫1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亞基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪嗶-3-氮輸甲酯將在制造例1中獲得的磷酸一氫l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙 基]-2-氧代哌啶-3-亞基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮甲酯三氟乙 酸鹽(150mg)的水溶液(4mL)進(jìn)行反相C18硅膠柱層析(展開(kāi)劑水一35%乙腈水溶液)。 將濃縮目的級(jí)分并凍干產(chǎn)生112mg的標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) :1.59(d，J = 7. 2Hz，3H)，1. 63—1. 90 (m，2H)， 2. 53 (s，3H)，2. 78-2. 85 (m, 2H)，2. 95-3. 04 (m, 1H)，3. 35-3. 42 (m, 1H)，3. 96 (s, 3H)，5. 88 (d, J = 12. 8Hz,2H) ,6. 09 (q, J = 7·2Ηζ，1Η)，7· 10 (t, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 21 (dd, J = 8· 0， 1. 2Hz, 1Η)，7· 31(d，J = 1. 2Hz, 1Η)，7. 38(dd, J = 8. 8,5. 2Ηζ，2Η)，7· 59(d, J = 8. OHz, 1Η)， 7. 65 (d, J=L 6Hz, 1Η)，7· 80 (s, 1Η)，9· 38 (d, J=L 6Hz, 1Η).制造例3 磷酸一氫1-{4-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亞基丨甲基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪唑-3-氮鎮(zhèn)甲酯(備詵方法)
在氮?dú)夥罩?，?E)-1-[(1S)-1_(4-氟苯基)乙基]_3-[3_甲氧基_4-(4_甲 基-IH-咪唑-1-基)苯亞甲基]哌啶-2-酮(CAS#870843-42-8，3. Og)和二異丙基乙胺 (0. 3ImL)按順序加入到氯甲基二叔丁基磷酸酯(CAS號(hào)229625-50-7，2. 77g)的丙酮溶液 (36mL)中。將反應(yīng)溶液在加熱下回流1小時(shí)50分鐘。將反應(yīng)溶液水冷并在減壓下濃縮。 將乙酸乙酯(40mL)、水(40mL)和IN氫氧化鈉水溶液(0. 72mL)加入到獲得的殘余物中并 攪拌，且將水層分相。將獲得的水層進(jìn)行反相C18硅膠柱層析(展開(kāi)劑5%乙腈水溶液 —35%乙腈水溶液)。濃縮目的級(jí)分，并用水/丙酮將獲得的殘余物結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾獲得 晶體，并在減壓下干燥以產(chǎn)生3. 36g的標(biāo)題化合物。獲得的產(chǎn)物的1H-NMR與在制造例2中 獲得的產(chǎn)物的1H-NMR —致。實(shí)施例1磷酸一氫1-{4-「(E)-丨1_「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亞基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪嗶-3-氮鎮(zhèn)甲酯延胡索酸鹽的晶體將ImL 0. IN富馬酸的甲醇溶液加入到磷酸一氫1_ {4_[ (E) - {1_[ (IS) (4_氟苯 基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亞基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮饋 甲酯(53mg，0. 1 Ommol)的甲醇(1. OmL)溶液中，然后將溶劑在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)，將甲苯(2mL) 加入到殘余物中，并加熱混合物到60°C。將溶液自然冷卻至室溫并攪拌，且通過(guò)過(guò)濾收集析 出的晶體。用庚烷洗滌晶體并在減壓下干燥以產(chǎn)生白色晶體形式的標(biāo)題化合物。1H-NMR (600MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :1· 50 (d, J = 7. OHz，3Η)，1. 58-1. 62 (m, 1Η)， 1. 74-1. 78 (m, 1Η)，2. 42 (s,3H)，2. 75-2. 79 (m, 2H)，2. 86-2. 90 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)， 3. 89(s，3H)，5· 75 (d, J = 12. OHz, 2H) ,5. 97 (q, J = 7. OHz, 1H)，6· 60(s，2H)，7· 17 (dd, J = 9. 0,9. 0Ηζ，2Η)，7· 20 (dd, J=L 0,9. OHz, 1Η)，7· 35 (dd, J = 6. 0,9. 0Ηζ，2Η)，7· 37 (d, J = 1. OHz, 1Η)，7· 59 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7· 73 (s, 1Η)，7· 79 (s, 1Η)，9· 62 (d, J = 2. OHz, 1Η)實(shí)施例2磷酸一氫1-{4-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亞基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪唑-3-氮輸甲酯馬來(lái)酸鹽的晶體將ImL 0. 1馬來(lái)酸的甲醇溶液加入到磷酸一氫1_ {4_ [ (E) - {1_[ (IS) (4_氟苯 基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亞基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮饋甲 酯(53mg，0. 1 Ommol)的甲醇(LOmL)溶液中，然后將溶劑在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)，將甲苯(2mL)加 入到殘余物中，并加熱混合物到60°C。將溶液自然冷卻至室溫并攪拌，且通過(guò)過(guò)濾收集析出 的晶體。用庚烷洗滌晶體并在減壓下干燥以產(chǎn)生白色晶體形式的標(biāo)題化合物。1H-WlUeOOMHz, DMSO-Cl6) δ (ppm) 1. 50 (d, J = 7. 0Hz，3H)，1. 58-1. 62 (m，1H)， 1. 74-1. 78 (m, 1H)，2. 42 (s,3H)，2. 75-2. 79 (m, 2H)，2. 86-2. 90 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)，3. 89(s，3H)，5· 75 (d, J = 12. OHz, 2H) ,5. 97 (q, J = 7. OHz, 1H)，6· 34 (d, J = 8. OHz, 1Η)，
6.37 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 17 (dd, J = 9. 0，9. ΟΗζ，2Η)，7. 20 (dd，J = 1. 0，9. ΟΗζ，1Η)，
7.35 (dd, J = 6. 0,9. 0Ηζ，2Η)，7· 37 (d, J=L ΟΗζ, 1Η)，7. 59 (d, J = 8. ΟΗζ, 1Η)，7. 73 (s, 1Η)，7· 79 (s，1Η)，9· 62 (d, J = 2. ΟΗζ, 1Η)實(shí)施例3磷酸一氫1-{4-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亞基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪唑-3-氮織甲酯氫溴酸鹽的晶體將12. Ιμ 的氫溴酸溶液和甲醇(ImL)力卩入到磷酸一氫 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亞基}甲基]-2-甲氧基苯 基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮錯(cuò)甲酯(55. 5mg，0. IOmrnol)中。在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)溶劑后，將 2_ 丁酮(3mL)加入到殘余物中。室溫?cái)嚢枞芤?，且通過(guò)過(guò)濾收集析出的晶體。用2-丁酮洗 滌晶體并在減壓下干燥以產(chǎn)生白色晶體形式的標(biāo)題化合物。1H-WlUeOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) 1. 50 (d, J = 7. 0Hz，3H)，1. 58-1. 62 (m，1H)， 1. 75-1. 79 (m, 1H)，2. 44 (s,3H)，2. 76-2. 80 (m, 2H)，2. 87-2. 91 (m, 1H)，3. 28-3. 32 (m, 1H)， 3. 90(s，3H)，5· 96 (d, J = 12. ΟΗζ, 2H) ,5. 98 (q, J = 7. ΟΗζ, 1Η)，7· 18 (dd, J = 9. 0,9. ΟΗζ, 2Η)，7· 23 (dd, J=L 0,9. ΟΗζ, 1Η)，7. 35 (dd, J = 6. 0,9. 0Ηζ，2Η)，7· 40 (d, J=L ΟΗζ, 1Η)， 7. 60 (d, J = 8. ΟΗζ, 1Η)，7. 74 (s, 1Η)，7. 90 (s, 1Η)，9. 60 (d, J = 2. ΟΗζ, 1Η)實(shí)施例4磷酸一氫1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶3_亞基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪嗶-3-氮輸甲酯的晶體(I)在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)磷酸一氫1- {4- [ (E) - {1- [ (IS)-1-(4_氟苯基)乙基]_2_氧代哌 啶-3-亞基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮錯(cuò)甲酯(53mg，0. IOmmol) 的甲醇(LOmL)溶液的溶劑后，將2-丁酮(2mL)加入到殘余物中并加熱混合物至60°C。將 溶液自然冷卻至室溫并攪拌，且通過(guò)過(guò)濾收集析出的晶體。用庚烷洗滌晶體并在減壓下干 燥以產(chǎn)生白色晶體形式的標(biāo)題化合物。1H-WlUeOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) :1.50(d，J = 7. 0Hz，3H)，1· 58-1. 62 (m，1H)， 1. 74-1. 78 (m, 1H)，2. 41 (s,3H)，2. 75-2. 79 (m, 2H)，2. 86-2. 90 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)， 3. 89(s，3H)，5· 74 (d, J = 12. ΟΗζ, 2H) ,5. 97 (q, J = 7. ΟΗζ, 1Η)，7· 17 (dd, J = 9. 0,9. ΟΗζ, 2Η)，7· 20 (dd, J=L 0,9. ΟΗζ, 1Η)，7· 34 (dd, J = 6. 0,9. 0Ηζ，2Η)，7· 37 (d, J=L ΟΗζ, 1Η)， 7. 60 (d, J = 8. ΟΗζ, 1Η)，7· 72 (s, 1Η)，7· 79 (s, 1Η)，9· 64 (d, J = 2. ΟΗζ, 1Η)實(shí)施例5磷酸一氫1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亞基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪嗶-3-氮輸甲酯的晶體(II)在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)磷酸一氫1- {4- [ (E) - {1- [ (IS)-1-(4-氟苯基)乙基]_2_氧代哌 啶-3-亞基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮饋甲酯(53mg，0. IOmmol) 的甲醇(LOmL)溶液的溶劑后，將乙腈(2mL)加入到殘余物中并加熱混合物至60°C。將溶 液自然冷卻至室溫并攪拌，且通過(guò)過(guò)濾收集析出的晶體。用庚烷洗滌晶體并在減壓下干燥 以產(chǎn)生白色晶體形式的標(biāo)題化合物。1H-WlUeOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) :1.50(d，J = 7. 0Hz，3H)，1· 58-1. 62 (m，1H)，1.74-1. 78 (m, 1H)，2. 41 (s,3H)，2. 75-2. 79 (m, 2H)，2. 86-2. 90 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)， 3. 89(s，3H)，5· 74 (d, J = 12. OHz, 2H) ,5. 97 (q, J = 7. OHz, 1H)，7. 17 (dd, J = 9. 0,9. OHz, 2H) ,7. 20 (dd, J=L 0,9. OHz, 1H)，7. 35 (dd, J = 6. 0,9. OHz, 2H) ,7. 37 (d, J=L OHz, 1H)， 7. 59 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 73 (s, 1H)，7. 79 (s, 1H) ,9. 63 (d, J = 2. OHz, 1H)實(shí)施例6磷酸一氫1-{4-「(E)-丨1_「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亞基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪唑-3-氮鐵甲酯的晶體(III)攪拌下將丙酮(IlmL)加入至凍干的磷酸一氫1_{4_[ (E) -{1_[ (IS) + (4_氟苯 基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亞基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮饋甲 酯(305mg，0. 576mmol)的1-丙醇(2. OmL)溶液中。觀察到晶體的析出后，再將丙酮(3. OmL) 加入到溶液中。攪拌溶液10分鐘后，通過(guò)過(guò)濾收集晶體。用1-丙醇丙酮=1 7的混 合溶劑洗滌晶體并在減壓下干燥以產(chǎn)生白色晶體形式的標(biāo)題化合物(277mg，0. 523mmol, 90.8%產(chǎn)率)。獲得的化合物具有以下的性質(zhì)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) :1.59(d，J = 7. 2Hz，3H)，1· 63—1. 90 (m，2H)，
2.53 (s，3H)，2. 78-2. 85 (m, 2H)，2. 95-3. 04 (m, 1H)，3. 35-3. 42 (m, 1H)，3. 96 (s, 3H)，5. 88 (d, J = 12. 8Hz,2H) ,6. 09 (q, J = 7·2Ηζ，1Η)，7· 10 (t, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 21 (dd, J = 8· 0， 1. 2Hz, 1Η)，7. 31(d，J = 1. 2Hz，1Η)，7. 38(dd, J = 8. 8,5. 2Ηζ，2Η)，7. 59(d, J = 8. OHz, 1Η)， 7. 65 (d, J=L 6Hz, 1Η)，7· 80 (s, 1Η)，9· 38 (d, J=L 6Hz, 1Η).實(shí)施例7磷酸一氫1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亞基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪唑-3-氮輸甲酯的晶體(IV)攪拌下將丙酮(6. 5mL)加入到實(shí)施例6中獲得的磷酸一氫 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亞基}甲基]-2-甲氧基苯 基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮輸甲酯(255mg，0. 482mmol)的水(0. 5mL)溶液中。觀察到 晶體的析出后，再將丙酮(3. OmL)加入到溶液中。攪拌溶液10分鐘后，通過(guò)過(guò)濾收集晶體。 用水丙酮=1 19的混合溶劑洗滌晶體并在減壓下干燥以產(chǎn)生白色晶體形式的標(biāo)題化 合物(225mg，0. 425mmol,88. 2%產(chǎn)率)?；衔锏?H-NMR與實(shí)施例6的化合物的1H-NMR — 致。實(shí)施例8磷酸一氫1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亞基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪嗶-3-氮輸甲酯的晶體(V)在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)磷酸一氫1- {4- [ (E) - {1- [ (IS) (4_氟苯基)乙基]_2_氧代哌 啶-3-亞基}甲基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮錯(cuò)甲酯(49. 4mg, 0. 09mmol) 的甲醇(l.OmL)溶液的溶劑后，將乙腈(2mL)加入到殘余物中。室溫?cái)嚢枞芤?，且通過(guò)過(guò)濾 收集析出的晶體。用乙腈洗滌晶體并在減壓下干燥以產(chǎn)生白色晶體形式的標(biāo)題化合物。1H-WlUeOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) :1.50(d，J = 7. 0Hz，3H)，1· 58-1. 62 (m，1H)， 1. 74-1. 78 (m, 1H)，2. 41 (s,3H)，2. 75-2. 79 (m, 2H)，2. 86-2. 90 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)，
3.89(s，3H)，5· 73 (d, J = 12. OHz, 2H) ,5. 97 (q, J = 7. OHz, 1H)，7. 17 (dd, J = 9. 0,9. OHz, 2H) ,7. 20 (dd, J=L 0,9. OHz, 1H)，7. 35 (dd, J = 6. 0,9. OHz, 2H) ,7. 37 (d, J=L OHz, 1H)，7. 59 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 73 (s, 1H)，7. 79 (s, 1H) ,9. 62 (d, J = 2. OHz, 1H)X-射線粉末衍射圖譜的測(cè)定在以下條件下測(cè)定在實(shí)施例1至實(shí)施例8中獲得的各晶體的X-射線粉末衍射圖 譜。

圖1至圖8顯示在實(shí)施例1至實(shí)施例8中獲得的各晶體的X-射線粉末衍射圖譜。此 外，表1至表8顯示實(shí)施例1至實(shí)施例8的各晶體的特征性衍射角(2 θ )的峰。實(shí)施例1至實(shí)施例5和實(shí)施例8中的測(cè)定條件樣品儲(chǔ)蓄器鋁靶銅檢測(cè)器閃爍計(jì)數(shù)器管電壓50kV管電流300mA狹縫DS 0. 5mm(高度限制的狹縫2mm)，SS打開(kāi)的，RS打開(kāi)的掃描速度5° /分
鐘進(jìn)樣間隔0. 02°掃描范圍5°至35°測(cè)角器水平測(cè)角器實(shí)施例6和實(shí)施例7中的測(cè)定條件樣品儲(chǔ)蓄器玻璃靶銅檢測(cè)器閃爍計(jì)數(shù)器管電壓40kV管電流200mA狹縫DS1/2°，SS 1/2°，RS 0. 3mm掃描速度5° /分鐘進(jìn)樣間隔0. 02°掃描范圍5°至40°測(cè)角器垂直測(cè)角器[表1]表1 在實(shí)施例1晶體的X射線衍射圖譜中的代表性峰 [表 2]
表2 在實(shí)施例2晶體的X射線衍射圖譜中的代表性峰 [表 3]表3 在實(shí)施例3晶體的X射線衍射圖譜中的代表性峰 [表 4]表4 在實(shí)施例4晶體的X射線衍射圖譜中的代表性峰 [表 5]表5 在實(shí)施例5晶體的X射線衍射圖譜中的代表性峰 [表 6]表6 在實(shí)施例6晶體的X射線衍射圖譜中的代表性峰 [表 7]表7 在實(shí)施例7晶體的X射線衍射圖譜中的代表性峰 [表 8]表8 在實(shí)施例8晶體的X射線衍射圖譜中的代表性峰 工業(yè)實(shí)用性通過(guò)本發(fā)明，能夠提供具有A β產(chǎn)生減少作用且對(duì)治療由Αβ引起的神經(jīng)變性疾 病如阿爾茨海默病或唐氏綜合征有用的化合物的前體藥物的晶體或其鹽或者其鹽晶體。附圖簡(jiǎn)述[圖1]圖1是顯示在實(shí)施例1中獲得的晶體的X射線粉末衍射圖譜的圖；[圖2]圖2是顯示在實(shí)施例2中獲得的晶體的X射線粉末衍射圖譜的圖；[圖3]圖3是顯示在實(shí)施例3中獲得的晶體的X射線粉末衍射圖譜的圖；[圖4]圖4是顯示在實(shí)施例4中獲得的晶體的X射線粉末衍射圖譜的圖；[圖5]圖5是顯示在實(shí)施例5中獲得的晶體的X射線粉末衍射圖譜的圖；[圖6]圖6是顯示在實(shí)施例6中獲得的晶體的X射線粉末衍射圖譜的圖；[圖7]圖7是顯示在實(shí)施例7中獲得的晶體的X射線粉末衍射圖譜的圖；和[圖8]圖8是顯示在實(shí)施例8中獲得的晶體的X射線粉末衍射圖譜的圖。
1權(quán)利要求
磷酸一氫1 {4 [(E) {1 [(1S) 1 (4 氟苯基)乙基] 2 氧代哌啶 3 亞基}甲基] 2 甲氧基苯基} 4 甲基 1H 咪唑 3 氮甲酯的鹽。FPA00001186990300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，所述鹽是有機(jī)酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的鹽，所述鹽是延胡索酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的鹽，所述鹽是馬來(lái)酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，所述鹽是無(wú)機(jī)酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5的鹽，所述鹽是氫溴酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的延胡索酸鹽的晶體，所述延胡索酸鹽的晶體具有在X-射線粉末衍 射峰中11.3°、19.0°和/或23.2°的衍射角(2 θ 士 0. 2° )處的峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的馬來(lái)酸鹽的晶體，所述馬來(lái)酸鹽的晶體具有在X-射線粉末衍射峰 中5. 9° ,14. 7°和/或19.4°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的氫溴酸鹽的晶體，所述氫溴酸鹽的晶體具有在X-射線粉末衍射峰 中9. 3°、19. 9°和/或21. 8°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰。
10.磷酸一氫1-{4-[(Ε)-{1-[(IS)-I-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亞基}甲 基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮饋甲酯的晶體(I)，其具有在X-射線粉末 衍射峰中11. 1° >15. 5°和/或19. 5°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰。
11.磷酸一氫l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亞基}甲 基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮鎮(zhèn)甲酯的晶體(II)，其具有在X-射線粉末 衍射峰中6.0°、15. 3°和/或24. 1°的衍射角(2 θ 士0.2° )處的峰。
12.磷酸一氫l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]_2_氧代哌啶-3-亞基}甲 基]-2-甲氧基苯基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮錯(cuò)甲酯的晶體(III)，其具有在X-射線粉 末衍射峰中6. 7° ,13. 5°和/或16. 1°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰。
13.磷酸一氫l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]_2_氧代哌啶-3-亞基}甲 基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮輸甲酯的晶體(IV)，其具有在X-射線粉末 衍射峰中7. 1° ,11. 7°和/或14. 2°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰。
14.磷酸一氫1-{4-[(Ε)-{1-[(IS)-I-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亞基}甲 基]-2-甲氧基苯基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮錯(cuò)甲酯的晶體(V)，其具有在X-射線粉末 衍射峰中6. 3°、6. 7°和/或14. 2°的衍射角(2 θ 士0. 2° )處的峰。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(1)所代表的化合物的晶體、其鹽或者其鹽晶體，其中式(1)所代表的化合物具有Aβ產(chǎn)生減少作用且是對(duì)治療Aβ引起的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、唐氏綜合征等的疾病有效的化合物的前體藥物。它們作為醫(yī)藥品的原料是特別有用的。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101925607SQ20098010329
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月28日
發(fā)明者佐藤義明, 佐藤信明, 櫛田郁雄 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司