專利名稱：含有活性物質(zhì)芬太尼的透皮治療體系(tts)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種內(nèi)含活性物質(zhì)芬太尼的透皮治療體系(TTS)。
芬太尼及芬太尼類似物衍生物，例如薩芬太尼(Sulfentanyl)、卡芬太尼(Carfentanyl)、羅芬太尼(Lofentanyl)及阿芬太尼(Alfentanyl)是非常有效的止痛藥。其低劑量及其物理化學(xué)性質(zhì)如正辛醇/水分布系數(shù)、熔點及分子量使其能以有效量透皮供應(yīng)此類物質(zhì)，而其藥代動力學(xué)性質(zhì)如快速代謝及較狹窄的治療指數(shù)是透皮供給所理想的。
事實上以芬太尼作為活性物質(zhì)的TTS已上市多年。此體系為所謂的儲庫體系(Reservoirsystem)。對于儲庫體系的理解為一種透皮治療體系，其將含有活性物質(zhì)的液體或凝膠狀制劑包囊于由不滲透性薄膜及可滲透活性物質(zhì)的膜形成的囊袋中。不滲透性薄膜充當(dāng)背層以避免液體或凝膠狀活性物質(zhì)制劑從囊袋的遠(yuǎn)離皮膚的一側(cè)滲出。所述可滲透膜充當(dāng)調(diào)節(jié)囊袋向皮膚側(cè)釋放活性物質(zhì)的速率。在該側(cè)，所述膜另外附有粘貼層用于將整個透皮治療體系固定于皮膚上。
在此特定案例中(Durogesic-TTS)，芬太尼溶于乙醇和水的混合溶液中。此體系進(jìn)一步的細(xì)節(jié)可參見專利案US 4,588,580或DE 35 26339，兩者對此均有詳細(xì)的描述。
然而，儲庫體系有一個主要的缺點，即含活性物質(zhì)制劑的藥囊的滲漏現(xiàn)象(例如簡單機(jī)械力損壞、切割或撕裂、接合縫的爆裂等)，以致于大片皮膚區(qū)域會與活性物質(zhì)接觸，此接觸的結(jié)果會造成劑量的吸收過度。尤其是當(dāng)使用芬太尼及芬太尼類似物衍生物時，此缺點可能是致命的，因為劑量過大會迅速導(dǎo)致呼吸抑制且由此造成致死事件。許多此類致死或瀕死事件已描述于Clinical Pharmacokinet.2000，38(1)，59-89。
本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供一種含有活性物質(zhì)芬太尼和/或芬太尼類似物衍生物的透皮治療體系，其針對吸收意外過高劑量而為使用者提供經(jīng)提高的安全性。
此目標(biāo)是以提供一種透皮治療體系的方式而實現(xiàn)的，其包含背層、活性物質(zhì)層及于使用前移除的保護(hù)層。該活性物質(zhì)層由合并大量液體微型儲庫的聚合物組成。此類微型儲庫含有活性物質(zhì)。
研究發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)含于活性物質(zhì)層的液體制劑內(nèi)，即使在遭逢機(jī)械損害(切割、拉撕、磨耗等)時該層絕對不會滲漏。因此使用者并不會因意外或事先的活性物質(zhì)層破損而面臨釋放失控或意外的劑量過大的危險。
單純的以外觀而言，此透皮治療體系與第二種主要的TTS類型(基質(zhì)體系)之間并無不同。
本發(fā)明TTS，內(nèi)部的活性物質(zhì)層結(jié)構(gòu)僅可在顯微鏡下察覺。液體微型儲庫是以小液滴的形式包埋在(優(yōu)選者自行粘著)活性物質(zhì)層中。(此類液滴為近似球形的構(gòu)造)以此方式構(gòu)筑活性物質(zhì)層的透皮治療體系在下文中稱為“微儲庫體系”。
此類液體微型儲庫的平均直徑約5-50μm。不過，它們必須小于活性物質(zhì)層的厚度，否則活性物質(zhì)液體會溢出。選擇適當(dāng)液體及調(diào)節(jié)某些制備參數(shù)可影響微型儲庫的大小。
如同基質(zhì)體系一般，本發(fā)明的微儲庫體系的最簡單形式是由三層構(gòu)造組成活性物質(zhì)無法滲透的背層、含微型儲庫的自粘層以及在使用前移除的保護(hù)層。該體系如

圖1所示。
然而在某些情況下即使是微儲庫體系也必須限制在某些時間內(nèi)透皮治療體系釋放活性物質(zhì)的量。這可以通過一種在活性物質(zhì)層的皮膚側(cè)鄰接的膜實現(xiàn)，其可以另外帶有粘貼層用于附著在皮膚上。此皮膚側(cè)粘貼層可于制備期間加入限制量的活性物質(zhì)，在施用該微儲庫體系后，所述粘貼層的活性物質(zhì)以所述膜所不能控制的方式向皮膚并由此向生物體中釋放。此方法的目的是縮短達(dá)到血漿治療量的時間(所謂的“延遲時間(Iag-time)”)。具有膜的微儲庫體系展示于圖2。
適當(dāng)?shù)幕钚晕镔|(zhì)包括芬太尼和/或芬太尼類似物衍生物，優(yōu)選考慮薩舒芬太尼、卡芬太尼、羅芬太尼及阿芬太尼。優(yōu)選活性物質(zhì)是游離堿的形式，其也可以以醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類或游離堿與該堿的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類的混合物使用。作為鹽類考慮例如氯化氫、溴化氫、硫酸鹽、硫酸氫鹽、檸檬酸鹽及酒石酸鹽。
如上所述，芬太尼以及芬太尼類似物衍生物的治療指數(shù)狹窄。因此對于內(nèi)含芬太尼或芬太尼類似物的透皮治療體系，其釋放活性物質(zhì)的速率必須非常精確地控制。
研究中發(fā)現(xiàn)，這些使活性物質(zhì)層具有內(nèi)聚性且其中包埋著微型儲庫的聚合物或聚合物混合物，必須滿足某些對于活性物質(zhì)溶解容量及與形成微型儲庫的液體可混性方面的需求。據(jù)此，應(yīng)壓低對于活性物質(zhì)的溶解容量，以便使多數(shù)的活性物質(zhì)位于微型儲庫內(nèi)而非在聚合物本身之中。此外，聚合物實質(zhì)上應(yīng)與形成微型儲庫的液體不可互混。通過這種措施首先一方面如此才能確保形成微型儲庫，另一方面則是使活性物質(zhì)在聚合物相中的溶解容量不會太高。
適當(dāng)?shù)木酆衔锸怯H水性的聚合物，優(yōu)選為具有壓敏粘著性的。此類聚合物包括聚異丁烯類及硅氧烷類(聚硅氧烷類)。耐胺型聚硅氧烷類被證明是特別適用的。根據(jù)溶解度研究發(fā)現(xiàn)此類聚合物中活性物質(zhì)的溶解度很低。例如堿形式的芬太尼在此類聚合物中的溶解度少于0.5重量％。
出產(chǎn)此類耐胺聚合物的廠家例如Dow Corning，商品名為BIO-PSA。此類聚合物的粘性可介于無粘性至中強(qiáng)粘性至強(qiáng)粘性，在此適當(dāng)?shù)恼承砸部梢酝ㄟ^各種類型混合和/或添加低分子量物質(zhì)如硅油來調(diào)節(jié)。
耐胺聚硅氧烷的優(yōu)點在于其不具有游離硅氧烷醇基團(tuán)，因此在堿性活性物質(zhì)或堿性活性物質(zhì)的鹽類存在下不會導(dǎo)致縮合反應(yīng)而對于粘合強(qiáng)度有不良影響。此外，其與活性物質(zhì)分子的極性基團(tuán)的相互作用也較小。
用于所述聚合物的溶劑包括低極性和/或疏水性溶劑。耐胺型聚硅氧烷可在各種溶劑體系中被提供。最適用于本發(fā)明透皮治療體系的制備的溶劑是正庚烷以及類似的烴，微型儲庫的液體與此類溶劑可混性差。
因此，于制備期間，微型儲庫液體內(nèi)的活性物質(zhì)溶液分散于聚硅氧烷溶液中，以便用攪拌條件就可以控制待涂覆組合物中的微型儲庫大小。在本說明文中，分散是一種由連續(xù)相(由聚合物構(gòu)成)及彼此不互相接觸的微型儲庫(由液體液滴構(gòu)成)組成的體系。
所述液體(構(gòu)成微型儲庫的重要成分)應(yīng)能與水及有機(jī)溶劑至少部分溶混。因此亦可稱為兩性劑。
此外，所述液體對活性物質(zhì)應(yīng)具有良好的溶解力，以便在常規(guī)TTS活性物質(zhì)層厚度約30-300μm內(nèi)容納所需量的活性物質(zhì)，其相當(dāng)于30-300g/m2的涂敷重量。
已經(jīng)證實雙丙甘醇、二甘醇一乙醚、二甘醇二乙醚、二甘醇一甲醚、二甘醇二甲醚、1，3-丁二醇、2，2-二甲基-4-羥甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷、2-吡咯烷酮及N-甲基吡咯烷酮特別適合。除了單獨使用上述物質(zhì)，當(dāng)然也可使用其混合物。
表1展示芬太尼在各種適用作為微型儲庫的不同液體中所測得的飽和溶解度。
表1芬太尼在不同液體中的飽和溶解度
*二甘醇一乙醚據(jù)此，堿形式的芬太尼的溶解度在微型儲庫液體中比在聚硅氧烷聚合物中高出約20-50倍。此溶解度遠(yuǎn)遠(yuǎn)足以使所必須量的活性物質(zhì)包埋在厚度在200μm以下的微型儲庫基質(zhì)且具有可接受的面積大小的體系中。
高芬太尼溶解度的微型儲庫液體與同時低芬太奴溶解度的聚硅氧烷聚合物還致使芬太尼的極大部分實質(zhì)上是溶于微型儲庫內(nèi)而非溶于聚合物相中。
在施用本發(fā)明TTS之前，在TTS中的全部活性物質(zhì)的50％以上優(yōu)選處于微型儲庫內(nèi)，否則因為在聚合物中的溶解度差而造成活性物質(zhì)層太厚，并使所制成的體系的使用性質(zhì)變差。
活性物質(zhì)層中活性物質(zhì)的總濃度僅介于2-5重量％之間，即約為活性物質(zhì)在聚合物中的飽和濃度。這意味著，雖然濃度低，活性物質(zhì)的熱力活性卻最大，即略小于或等于1。
活性物質(zhì)層中微型儲庫部分可多至40重量％，然而不超過30重量％是有利的。
據(jù)研究證實，此類液體中添加提高其粘度的物質(zhì)是有利的。在此，該物質(zhì)可涉及能與液體形成凝膠的聚合物。例舉并且也使用于實施例中的是乙基纖維素和羥丙基纖維素。借助此措施可增進(jìn)聚合物溶液中液體的分散性，亦可使微型儲庫的直徑較小。
對于具有膜的本發(fā)明微儲庫體系，可使用多微孔膜或所謂的分散膜(Verteilungsmembran)。多微孔膜可提供細(xì)微的孔隙或通道。活性物質(zhì)實質(zhì)上是經(jīng)由此類孔隙或通道運送，因此其中必須充滿著可供活性物質(zhì)擴(kuò)散的介質(zhì)(例如液體、氣體、凝膠或其它材料)?；钚晕镔|(zhì)的釋放(滲透速率)主要是由孔隙數(shù)目、內(nèi)表面積、孔隙大小以及孔隙或通道充填物的物理化學(xué)性質(zhì)來決定。
分散膜不具有任何孔隙，即活性物質(zhì)必須經(jīng)由膜材料本身擴(kuò)散。因此使用此類膜時，膜的厚度、活性物質(zhì)的溶解度及在膜材料中的擴(kuò)散系數(shù)均決定活性物質(zhì)的釋放。特別適宜的分散膜被證明是基于乙烯和醋酸乙烯酯共聚物(EVA)的分散膜。此類膜可以各種不同厚度及不同組合物獲得。通常厚度范圍介于20-150μm之間，醋酸乙烯酯(VA)的含量介于2-25重量％之間。
由于VA含量影響活性物質(zhì)在EVA聚合物中的溶解度以及擴(kuò)散系數(shù)，其在此類材料的膜的應(yīng)用中是另一個重要的膜特性參數(shù)。實施例中是使用50μm厚，VA含量為9重量％的膜。使用此類膜時可通過使用較薄的膜或VA含量較高的膜提高滲透速率。當(dāng)然使用較厚的膜并降低VA含量則有相反的效應(yīng)。
尤其是在未使用膜控制的體系時，所吸收的活性物質(zhì)，即經(jīng)皮膚真正被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的由TTS釋放的活性物質(zhì)的量，亦取決于皮膚的滲透性。特別是最外的皮膚層，角質(zhì)層，形成活性物質(zhì)滲透的主要屏障。通過使用所謂的強(qiáng)化劑可降低此屏障作用，從而提高活性物質(zhì)的吸收量。強(qiáng)化劑為技術(shù)人員所熟知的，為了避免在本說明的揭示中重復(fù)說明，請參見例如David W.Osborne和Jill J.Henke，ViroTex Corporation公開的“Skin penetration enhancers cited in thetechnical literature”及網(wǎng)際網(wǎng)絡(luò)http//www.pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm。
對于本發(fā)明透皮治療體系特別有利的是使用脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇或甘油酯作為強(qiáng)化劑，尤其是當(dāng)使用芬太尼作為活性物質(zhì)時。
用于活性物質(zhì)層的制備，將活性物質(zhì)溶于形成微型儲庫的液體，將此溶液分散于聚合物溶液中。將此分散液涂覆于適當(dāng)?shù)幕|(zhì)(通常是含粘著涂層的聚酯薄膜)上，并將聚合物溶劑干燥移除。干燥條件應(yīng)選擇不能或僅能移除小部分微型儲庫的溶劑。已經(jīng)表明優(yōu)選如此選擇液體及溶劑，即所選用溶劑的沸點至少約低于液體沸點30°，特別優(yōu)選至少低50°。
將經(jīng)干燥的基質(zhì)膜與體系的背層(通常為不滲透活性物質(zhì)的薄膜，厚度約15-30μm)粘合，然后將如此獲得的整體層積品模壓取得單個的透皮治療體系。
具有膜的相應(yīng)微儲庫體系的制備則略為復(fù)雜，但涂層及層壓和粘合過程則與制備具有相同的涂層順序的已知體系并無不同。實施例中會詳細(xì)描述具有和不具有膜的微儲庫體系的制備。
在使用人類表皮及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的Franz擴(kuò)散細(xì)胞下，對本發(fā)明提供三種透皮治療體系，即具有及不具有膜的微儲庫體系，進(jìn)行滲透研究。組合物及結(jié)果總結(jié)于表2-5，其制備詳細(xì)描述于實施例中。
表2不具有膜的微儲庫體系組合物
*高粘合強(qiáng)度的耐胺型聚硅氧烷粘合劑**二甘醇一乙醚表3制劑A、B以及C的滲透研究結(jié)果
*n＝3的平均值表4具有控制膜的體系的組合物
*高粘合強(qiáng)度的耐胺型聚硅氧烷粘合劑**二甘醇一乙醚表5制劑D、E以及F滲透研究的結(jié)果
*n＝3的平均值比較具有及不具有膜的微儲庫體系的滲透結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，盡管含活性物質(zhì)層的相同組成，于72小時后膜體系的活性物質(zhì)滲透量較低。此現(xiàn)象歸因于膜的控制效應(yīng)，其使活性物質(zhì)的釋放限于最大值而與各種皮膚的具體性質(zhì)無關(guān)。
附圖(圖3和4)也表明，通過使用膜，滲透形態(tài)呈線性并由此使活性物質(zhì)的活體吸收在使用期間是均勻進(jìn)行的。這在制劑C的情況下特別明顯，其顯示出最高的滲透速率。
市場上的TTS(Durogesic)有4種強(qiáng)度，其平均釋放速率為25、50、75及100μm/h。參考這些圖及滲透的研究結(jié)果可輕易的計算出體系的表面積。結(jié)果總結(jié)于表6。
表6計算制劑A-F體系的表面積
計算所得的表面積全落于可接受范圍內(nèi)。具有膜的微儲庫體系的大小可以通過使用較薄的膜或VA含量較高的膜而制得更小，然而在這種情況下，膜控制活性物質(zhì)的釋放的效果較低。
因此本發(fā)明所提供的微儲庫體系顯示非常良好的滲透速率，其不含控制膜而導(dǎo)致TTS的面積小并適宜貼敷。同時絕對沒有任何由于泄漏使患者過量吸收活性物質(zhì)的風(fēng)險。
當(dāng)微儲庫體系帶有膜時，通過膜(限制活性物質(zhì)釋放的膜控制)會使貼片較大，但仍可接受。
總而言之，用于芬太尼及芬太尼類似物衍生物的微儲庫體系因此在貼敷舒適和患者安全方面比已知的現(xiàn)有技術(shù)具有重要的進(jìn)步。
以下制備實施例描述具有和不具有膜的微儲庫體系的制備。
實施例11，3-丁二醇液體(制劑A)的微儲庫體系將1g芬太尼堿溶于9g用3％羥丙基纖維素增稠的1，3-丁二醇。在此溶液中加入54.8g的73％強(qiáng)度的耐胺型聚硅氧烷粘合劑的正庚烷溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)，將活性物質(zhì)溶液快速攪拌分散于聚硅氧烷粘合劑溶液中。然后用刮板將分散液涂覆于經(jīng)粘著性涂敷的薄膜(此為在使用的前移除的保護(hù)層(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度為在去除正庚烷后于30℃經(jīng)15分鐘干燥下，涂層重量為135g/m2。經(jīng)干燥的薄膜層與一層活性物質(zhì)不滲透性背層(Scotchpak1220，3M)粘合，將產(chǎn)生的整體層積品模壓成透皮治療體系成品。
實施例2雙丙甘醇液體(制劑B)的微儲庫體系將1g的芬太尼鹽溶于4.6g用2％羥丙基纖維素增稠的雙丙甘醇中。在此溶液中加入30.5g的73％強(qiáng)度耐胺型聚硅氧烷粘合劑的正庚烷溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)，將活性物質(zhì)溶液快速攪拌分散于聚硅氧烷粘合劑溶液中。然后用刮板將分散液涂覆于經(jīng)粘著性涂敷的薄膜(此為在使用的前移除的保護(hù)層(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度為在去除正庚烷后于30℃經(jīng)15分鐘干燥下，涂層重量為85g/m2。經(jīng)干燥的薄膜層與一層活性物質(zhì)不滲透性背層(Scotchpak1220，3M)粘合，將產(chǎn)生的整體層積品模壓成透皮治療體系成品。
實施例3Transcutol液體(制劑C)的微儲庫體系將1g的芬太尼堿(堿)溶于3g用4％乙基纖維素增稠的Transcutol中。在此溶液中加入22g的73％強(qiáng)度的耐胺型聚硅氧烷粘合劑的正庚烷溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)，將活性物質(zhì)溶液快速攪拌分散于聚硅氧烷粘合劑溶液。然后用刮板將分散液涂覆于經(jīng)粘著性涂敷的薄膜(此為在使用的前移除的保護(hù)層(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度為在去除正庚烷后于30℃經(jīng)15分鐘干燥下，涂層重量為65g/m2。經(jīng)干燥的薄膜層與一層活性物質(zhì)不滲透性背層(Scotchpak1220，3M)粘合，將產(chǎn)生的整體層積品模壓成透皮治療體系成品。
實施例4-6具有膜(制劑D，E及F)的微儲庫體系將耐胺型聚硅氧烷粘合劑溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)用刮板將分散液涂覆于經(jīng)粘著性涂敷的薄膜(此為在使用的前移除的保護(hù)層(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度為在去除正庚烷后于30℃經(jīng)15分鐘干燥下，涂層重量為20g/m2。經(jīng)干燥的薄膜層與一層膜(EVA，50μm，9％VA，3M)粘合。
將得自實施例1-3的層積品移除保護(hù)層，并將由活性物質(zhì)層及背層組成的層積品粘合在此膜上。然后將產(chǎn)生的整體層積品(制劑D、E及F)模壓成的透皮治療體系成品。
圖中展示的組件如下1＝背層2＝具有微型儲庫的活性物質(zhì)層3＝微型儲庫4＝控制膜5＝與皮膚接觸層6＝可去除的保護(hù)層
權(quán)利要求
1.一種包含活性物質(zhì)不滲透的背層、活性物質(zhì)層和使用前移除的保護(hù)層的透皮治療體系(TTS)，其中活性物質(zhì)為芬太尼和/或芬太尼類似物衍生物和/或芬太尼鹽和/或芬太尼類似物衍生物的鹽，其特征在于，該活性物質(zhì)層包含具有微型儲庫分散其間的聚合物。
2.如權(quán)利要求1所述的TTS，其特征在于，所述聚合物是壓敏粘著性聚合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的TTS，其特征在于，所述聚合物是耐胺型聚硅氧烷。
4.如一項或多項上述權(quán)利要求所述的TTS，其特征在于，所述微型儲庫含有液體。
5.如一項或多項上述權(quán)利要求所述的TTS，其特征在于，所述活性物質(zhì)完全溶于微型儲庫中。
6.如一項或多項上述權(quán)利要求所述的TTS，其特征在于，TTS中的活性物質(zhì)的至少50％含于微型儲庫內(nèi)。
7.如一項或多項上述權(quán)利要求所述的TTS，其特征在于，所述液體包含雙丙甘醇、二甘醇一乙醚、二甘醇二乙醚、二甘醇一甲醚、二甘醇二甲醚、1，3-丁二醇、2，2-二甲基-4-羥甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷、2-吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮或其組合。
8.如一項或多項上述權(quán)利要求的TTS，其特征在于，所述液體包含可增加粘度的添加劑，優(yōu)選乙基纖維素或羥丙基纖維素。
9.如一項或多項上述權(quán)利要求所述的TTS，其特征在于，所述活性物質(zhì)層內(nèi)活性物質(zhì)的濃度低于5重量％，優(yōu)選低于4重量％。
10.如一項或多項上述權(quán)利要求所述的TTS，其特征在于，每單位面積的活性物質(zhì)層的重量介于30-300g/m2之間。
11.如一項或多項上述權(quán)利要求所述的TTS，其特征在于，包含膜及視需要粘貼層。
12.如權(quán)利要求11的TTS，其特征在于，所述膜由乙烯-醋酸乙烯酯共聚物或基于聚乙烯或聚丙烯的多微孔薄膜構(gòu)成。
13.如權(quán)利要求12的TTS，其特征在于，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物由2-25％醋酸乙烯酯組成，且厚度介于20-150μm之間。
14.如一項或多項上述權(quán)利要求所述的TTS，其特征在于，所述活性物質(zhì)層還包含一種可提高透過人類皮膚的滲透速率的物質(zhì)。
15.如權(quán)利要求14的TTS，其特征在于，所述物質(zhì)屬于脂肪酸類、脂肪酸酯類、脂肪醇類及甘油酯類。
全文摘要
本發(fā)明揭示一種含有活性物質(zhì)芬太尼或芬太尼類似物衍生物的透皮治療體系。為了排除因受損引起的活性物質(zhì)釋放失控所造成的意外過量，而將活性物質(zhì)裝入充有液體的微型儲庫的活性物質(zhì)層中。視需要，活性物質(zhì)層可附有膜。
文檔編號A61K47/34GK1545407SQ02816427
公開日2004年11月10日 申請日期2002年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月24日
發(fā)明者W·米勒, W 米勒 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司