專利名稱：洛伐他汀納米結(jié)晶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種洛伐他汀納米結(jié)晶制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血脂癥是一種全身性疾病，是指血中膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過高或 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為血脂異常。目前已經(jīng)公認(rèn)高血脂癥，包 括高膽固醇血癥(Hypercholesterolemia)、高甘油三月旨血癥(Hypertriglyceridemia)及 二者都高的復(fù)合性高血脂癥。該病對(duì)身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的。它的直 接損害是加速全身動(dòng)脈粥樣硬化，因?yàn)槿淼闹匾鞴俣家揽縿?dòng)脈供血、供氧，一旦動(dòng)脈 被粥樣斑塊堵塞，就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。動(dòng)脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高血脂癥密切相 關(guān)。大量研究資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨(dú)立而重要的危險(xiǎn) 因素。目前其防治措施主要有控制飲食、科學(xué)的生活方式等。對(duì)于一些高血脂患者，藥物治 療是必不可少的。目前常用的藥物主要為他汀類藥物，如洛伐他汀、辛伐他汀等。洛伐他汀為甲基羥 戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇合成，為血脂調(diào)節(jié)劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 表明洛伐他汀能降低TritonWR-1339所引起的高脂血癥大鼠的血清膽固醇(TC)，甘油三酯 (TG)，低密度脂蛋白(LDL)及肝臟TC濃度，升高高密度脂蛋白(HDL)水平。能降低由高脂 飼料引起的高脂血癥家兔血清及肝臟的TC濃度。本品副作用較輕，而且短暫，常見消化不 良，肌痛，皮疫，疲乏和口干等。但是由于本品水溶性極差，導(dǎo)致其口服吸收差，生物利用度 低，急需高生物利用度制劑的出現(xiàn)。納米結(jié)晶混懸液(nanocrystalline suspensions)是一種不用載體材料，只 在少量表面活性劑的水溶液中將藥物直接分散制備成的納米膠體給藥系統(tǒng)，其主要 制備方法是粉碎，即將晶型或無定型藥物，通過濕磨(wet milling)、高壓乳勻(high pressurehomogenization)、微流態(tài)化(microfluidization)等方法制成。與其他納米制 劑相比，口服納米結(jié)晶制劑有其自身的優(yōu)點(diǎn)適用于水油都不溶的化合物，解決了非溶解必 需的藥物傳送問題；凍干納米結(jié)晶混懸液可解決物理或化學(xué)不相容問題，重建后粒子能恢 復(fù)原始粒徑；致密的固體粒子載藥量大，適合大劑量給藥，而且同時(shí)高載藥量可減少給藥體 積；既可以提高溶出度也可以提高溶解度，還可以增加粘附性，能解決許多與口服生物利用 度低相關(guān)的問題；形成亞穩(wěn)定型或無定型以及消除粒子大小差異產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象使物理 化學(xué)穩(wěn)定性得以提高。此外，通過對(duì)穩(wěn)定劑的選擇可以得到表面性質(zhì)不同的微粒，尤其適合 于大劑量的難溶性藥物的口服吸收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種洛伐他汀納米結(jié)晶制劑及其制備方法。術(shù)語(yǔ)說明高壓乳勻法將含有藥物的脂質(zhì)分散在高溫表面活性劑溶液中，用攪拌器攪拌形
3成初乳，然后在脂質(zhì)熔點(diǎn)以上進(jìn)行高壓乳勻，最后降溫形成納米結(jié)晶制劑。本發(fā)明是由如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的納米級(jí)的洛伐他汀，用的表面活性劑選自吐溫80、泊洛沙姆、磷脂酞膽堿 或卵磷脂、聚乙烯毗洛烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、泰洛沙姆、 膽酸鈉、牛黃膽酸鈉或聚乙二醇中的一種或多種。本發(fā)明的納米級(jí)的洛伐他汀的制備方法如下(1)將表面活性劑0. 25-10重量份溶解于100體積份蒸餾水中作為分散介質(zhì)，得溶 液A ；(2)將洛伐他汀0. 5-10重量份分散于步驟(1)制得的水相分散介質(zhì)中，得混懸液 B ；(3)將混懸液B IOOOrpm高速剪切l(wèi)_3min，得初乳C ；(4)將初乳C采用高壓乳勻法在1000bar-2000bar下分別循環(huán)2_10次，即得洛伐 他汀納米結(jié)晶混懸液。(5)將上述納米結(jié)晶混懸液進(jìn)行微孔濾膜過濾后，再加入0. 5-10重量份凍干，保 護(hù)劑凍干即得納米級(jí)的洛伐他汀。凍干保護(hù)劑選自下列之一葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖。為了改善洛伐他汀的口服吸收，提高其生物利用度，本發(fā)明選擇適當(dāng)?shù)谋砻婊钚?劑將其制備成納米結(jié)晶。所采用的表面活性和凍干保護(hù)劑均為藥劑學(xué)上廣泛應(yīng)用的藥劑輔 料，具有無毒、無刺激性、生物相容性好的的特性。通過處方篩選和優(yōu)化，選擇適當(dāng)?shù)谋砻婊?性劑及濃度，在適當(dāng)?shù)膲毫ο卵h(huán)數(shù)次即可形成洛伐他汀納米結(jié)晶。取洛伐他汀納米結(jié)晶混懸液適量，滴加于銅網(wǎng)上，用2%磷鎢酸溶液進(jìn)行負(fù)染，自 然干燥后在透射電鏡下(TEM)下觀察，為圓整的類球形實(shí)體粒子，表面光滑，粒徑70-200nm 之間，根據(jù)粒子的大小和形態(tài)可以判定該制劑為納米結(jié)晶。洛伐他汀在水中的溶解度很低，本發(fā)明所選擇的表面活性劑將其制備成納米結(jié)晶 后，在水中的溶解度顯著提高(大于50倍)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的闡述，但不限于這些具體記載的實(shí)施例。實(shí)施例1 精密稱取洛伐他汀60g，吐溫-80 20g，加至2000ml蒸餾水中，超聲分散均勻，采用 高速剪切機(jī)9000rpm剪切3min，制得初乳。然后將初乳在高壓乳勻機(jī)中150bar下循環(huán)2 次，500bar下循環(huán)2次，1500bar或1300bar 20次，即得洛伐他汀納米結(jié)晶混懸液。取混懸液適量，滴加于銅網(wǎng)上，用2%磷鎢酸溶液進(jìn)行負(fù)染，自然干燥后在透射電 鏡下(TEM)下觀察，為圓整的類球形實(shí)體粒子，表面光滑，粒徑70 200nm之間。以上制備的混懸液加入IOg甘露醇后裝入西林瓶中，冷凍干燥，即得納米級(jí)的洛 伐他汀。實(shí)施例2 精密稱取洛伐他汀15g，泊洛沙姆(F68)2g，加至200ml蒸餾水中，超聲分散均勻， 采用高速剪切機(jī)9000rpm剪切3min，制得初乳。然后將初乳在高壓乳勻機(jī)中150bar下循環(huán)2次，500bar下循環(huán)2次，1500bar或1300bar 20次，即得洛伐他汀納米結(jié)晶混懸液。以上 制備的混懸液加入1. 2g葡萄糖后裝入西林瓶中，冷凍干燥，即得納米級(jí)的洛伐他汀。實(shí)施例3 精密稱取洛伐他汀12g，聚乙烯毗洛烷酮(PVP) 2g，加至IOOml蒸餾水中，超聲分散 均勻，采用高速剪切機(jī)9000rpm剪切aiiin，制得初乳。然后將初乳在高壓乳勻機(jī)中150bar 下循環(huán)2次，500bar下循環(huán)2次，1500bar或1300bar 20次，即得洛伐他汀納米結(jié)晶混懸液。 以上制備的混懸液裝入西林瓶中，冷凍干燥，即得納米級(jí)的洛伐他汀。實(shí)施例4 稱取通過實(shí)施例1制備的納米級(jí)洛伐他汀50g，加入IOOg淀粉、300g微晶纖維素、 50g羧甲基淀粉鈉，混合均勻，以50%乙醇溶液為粘合劑濕法制粒，40°C減壓干燥，加入5g 硬脂酸鎂，壓片，每片片重為98 105mg，控制硬度為6 ^cg。實(shí)施例5:稱取通過實(shí)施例2制備的納米級(jí)洛伐他汀10g，加入2g乳糖、8g微晶纖維素、2g羧 甲基淀粉鈉，混合均勻，以75%乙醇溶液為粘合劑濕法制粒，40°C減壓干燥，整粒后，裝入2
號(hào)膠囊。
權(quán)利要求
1.一種洛伐他汀納米結(jié)晶制劑，其特征在于這種納米結(jié)晶制劑是由納米級(jí)的洛伐他汀 和醫(yī)藥學(xué)上可以接受的賦形劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的一種洛伐他汀納米結(jié)晶制劑主要包括片劑、膠囊劑、混懸劑等 口服劑型。
3.如權(quán)利要求1所述的納米級(jí)的洛伐他汀是由微米級(jí)的洛伐他汀與適量的表面活性 劑通過高壓乳勻、濕磨、微射流制備的。
4.如權(quán)利要求1、3所述納米級(jí)的洛伐他汀，其選用的表面活性劑選自吐溫80、泊洛沙 姆、磷脂酞膽堿或卵磷脂、聚乙烯毗洛烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素 (MC)、泰洛沙姆、膽酸鈉、牛黃膽酸鈉或聚乙二醇中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1、2所述的洛伐他汀納米結(jié)晶制劑中所含有的洛伐他汀的量為5 30mg，優(yōu)選為 10mg、20mg。
6.如權(quán)利要求1、3、4所述的納米級(jí)的洛伐他汀的制備方法，其特征在于步驟如下(1)將表面活性劑0.25-10重量份溶解于100體積份蒸餾水中作為分散介質(zhì)，得溶液A；(2)將洛伐他汀0.5-10重量份分散于步驟(1)制得的水相分散介質(zhì)中，得混懸液B ；(3)將混懸液BIOOOrpm高速剪切l(wèi)_3min，得初乳C ；(4)將初乳C采用高壓乳勻法在1000bar-2000bar下分別循環(huán)2-10次，即得洛伐他汀納米結(jié)晶混懸液。(5)將上述納米結(jié)晶混懸液進(jìn)行微孔濾膜過濾后，再加入0.5-10重量份凍干，保護(hù)劑 凍干即得納米級(jí)的洛伐他汀。
7.如權(quán)利要求6所述的的制備方法，其特征在于步驟(5)所述的凍干保護(hù)劑選自下列之一葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種洛伐他汀納米結(jié)晶制劑及其制備方法。該制劑由洛伐他汀、表面活性劑等組成，可制成凍干粉并用于口服給藥。該制劑可以增加洛伐他汀溶解度，促進(jìn)其在胃腸道的吸收，從而提高其生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/366GK102085181SQ200910231558
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者劉振平, 張大偉, 王起偉 申請(qǐng)人:劉振平