專利名稱：：撲熱息痛溫度敏感凝膠及凝膠的制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種適用于腔道、皮膚以及口服給藥的撲熱息痛溫敏凝膠及其制備方法。在克服已有技術不足的基礎上，具有可使藥物與給藥部位充分接觸、不流淌、不污染衣物等優(yōu)點，適用于需要定位性給藥或單側(cè)給藥疾病的給藥，特別適用于腔道給藥，可提高患者用藥的順應性和藥物的生物利用度。本發(fā)明的技術方案概述如下—種撲熱息痛溫敏凝膠，由下述方法制成(l)按質(zhì)量百分比稱取1%20%的撲熱息痛，14%42%的膠凝劑，38%83%的水相，010%的粘度調(diào)節(jié)劑、030%的增溶劑、01%防腐劑；(2)將撲熱息痛與其余組分均勻混合。所述步驟(1)為按質(zhì)量百分比稱取2.5%20%的撲熱息痛，16%40%的膠凝劑，38%70%的水相，05%的粘度調(diào)節(jié)劑、020%的增溶劑、0%1%的防腐劑。所述步驟(2)為首先將粘度調(diào)節(jié)劑如氯化鈉、甘露醇等溶于水相中，待其全溶后在劇烈攪拌下將膠凝劑緩慢加入，最后加入過200目篩的撲熱息痛與增溶劑的混合物以及防腐劑，攪拌混合均勻并補足水相至全量，放置于04t:，使其成為均勻無氣泡凝膠溶液，即得。所述膠凝基質(zhì)包括但不限于泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物的一利任意組合，其中優(yōu)選泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合溶液。所述膠凝劑中泊洛沙姆407的質(zhì)量百比為14%26%，泊洛沙姆188的質(zhì)量百比為16%24%。所述水相包括但不限于純水，生理鹽水、pH值為38的緩沖溶液中的一種或一種以上，其中優(yōu)選PBS6.8緩沖液。所述粘度調(diào)節(jié)劑包括但不限于氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、聚卡波菲、海藻酸鈉的一種或任意組合，其中優(yōu)選氯化鈉，最佳濃度為1.0%。所述增溶劑包括但不限于聚乙二醇200600、1，2_丙二醇的一種或任意組合。所述防腐劑包括但不限于尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨中的一種或任意組合，其中優(yōu)選尼泊金乙酯，最佳濃度為0.05%。由于該制劑的劑量可以根據(jù)患者的需要方便地調(diào)整，所以尤其適合于嬰幼兒迅速退燒用，從而避免使用常用劑型如撲熱息痛片劑、撲熱息痛栓劑不能根據(jù)患者需要調(diào)整劑量的問題。因此，該溫敏凝膠的給藥途徑包括但不限于腔道給藥(如直腸、鼻腔等)、植入給藥、口服以及皮膚給藥。本發(fā)明的溫敏凝膠對溫度變化敏感，可在3337t:發(fā)生可逆性相變。而且其生產(chǎn)過程簡單，質(zhì)量穩(wěn)定易控，適合工業(yè)生產(chǎn)。與口服制劑比較，生物利用度高，避免了肝臟的首過效應，降低了撲熱息痛的毒副作用；與凝膠劑和灌腸劑比較，體溫下凝固，防止藥物泄漏；與固體栓劑相比，生物利用度高，劑量靈活，使用方便，患者用藥的順應性良好。根據(jù)權(quán)利要求1或IO，本發(fā)明溫敏凝膠制劑的制備方法具體包括如下步驟(1)在PBS6.8緩沖液中加入泊洛沙姆407，配制成30%w/w的凝膠儲備溶液，備用；(2)根據(jù)配方比例稱取各組分，首先將P188和粘度調(diào)節(jié)劑如氯化鈉、甘露醇等溶于PBS6.8緩沖液中，再加入防腐劑充分混勻，待其全溶后，再加入步驟(1)所制備的泊洛沙姆407凝膠儲備溶液，最后加入藥物混合均勻并補足水相至全量，所得的可自由流動的透明溶液即為本發(fā)明之溫敏凝膠制劑。圖1撲熱息痛S-40酯普通栓及溫敏凝膠的累積釋放曲線圖圖2撲熱息痛各種制劑的家兔血藥濃度_時間曲線圖具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例13不同制備方法對撲熱息痛溫敏凝膠性質(zhì)的影響相變溫度測定方法將樣品15g，置30mL玻璃容器內(nèi)，使用0.6cmX1.5cm攪拌子100rpm磁力攪拌。控制溫度于2(TC開始，以0.5°C/min的速度升溫，當攪拌子停止轉(zhuǎn)動時，此時溫度即為此樣品的相變溫度。發(fā)生相變后，將樣品置室溫下觀察是否恢復為液體，判斷相變是否可逆。處方泊洛沙姆40721g泊洛沙姆18818g撲熱息痛10gPBS6.8緩沖液至全量100g實施例1:將撲熱息痛過200目篩，與泊洛沙姆188及粘度調(diào)節(jié)劑混合后加入至PBS6.8緩沖液形成均勻溶液后加入泊洛沙姆407固體顆粒，補足水相至全量，攪拌后置于04t:條件下至形成均勻無氣泡溶液。實施例2:將撲熱息痛過200目篩，與泊洛沙姆188混合后溶解于PBS6.8緩沖液，待其完全溶脹后攪拌混合均勻，再于攪拌下加入預先配制的泊洛沙姆407凝膠儲備液，補足水相至全量，攪拌后置于04t:條件下至形成均勻無氣泡溶液。表1外觀相變溫度是否可逆.實施例i^)^麗3—4:rc可逆實施例2均勻溶液34.3°C可逆實施例310加入調(diào)節(jié)劑的撲熱息痛溫敏凝膠相變溫度測定方法同實施例12。制備方法同實施例2。表25<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2021222324252627撲熱息痛3124679泊洛沙姆4071618181820212424泊洛沙姆18802304444尼泊金乙酯0.050.050.20.05苯扎氯銨0.10.020.020.02生理鹽水77.879.9PBS，pH=6.878.9576.9571.9568.9864.9862.98相變溫度rc)36,836.736.936.837.036.737.136.2對照栓劑的制備稱取17.6gS-40脂，加入1.76g甘油后，置于水浴上使其熔融。熔融完全后，加入2g撲熱息痛粉末和適量氮酮，攪勻后灌注于栓模中，冷藏2h后開啟栓模，即得S-40脂栓劑。另稱取20g37型單硬脂酸甘油酯同法制備普通基質(zhì)栓劑。撲熱息痛凝膠劑的制備將3g乙基纖維素撒于適量水面上，放置12h，使其充分溶脹。加入10g撲熱息痛粉末，攪勻，加水至100g，即得。藥物體外釋放實驗采用無膜溶出法進行體外釋藥實驗。稱取實例6含藥凝膠約2g(含撲熱息痛200mg)于稱量瓶中(釋藥面積12.56ci^)，置于37。C水浴15min，使充分膠凝，然后投入500mL37t:溶出介質(zhì)中(PBS，pH=6.8)，釋藥面向上，采用漿法(50rmp)。分別于5、10、15、30、45、60、90、120min取樣5mL，立即用0.80ym濾膜過濾，并向溶出杯中補充等溫等體積的釋放介質(zhì)。過濾液用(PBS，pH=6.8)適當稀釋后，于243nm進行測定。同法測定S-40酯普通對照栓，結(jié)果見圖1。由圖1可知，本發(fā)明實施例6撲熱息痛溫敏凝膠和S-40酯普通栓的體外釋放速率沒有差異，經(jīng)計算相似因子f2=68.7%也證明了這一點。體內(nèi)藥動學評價各取3只重2.53kg的新西蘭白兔作為模型動物，雌雄不限。實驗開始前于控制條件下喂養(yǎng)一周。實驗前24h禁食但不禁水，使用動物的所有實驗均符合實驗用動物管理方案的要求。按30mg/kg分別給藥，并分別于給藥后0、20、40、60、90、120、180、240、360、480min后耳緣靜脈取血約lml，室溫放置約2h，3000rpm離心20min，取上層血清，加入等體積色譜純乙腈，渦旋混合30s，同樣條件離心，取上清液用0.22ym濾頭過濾，量取10yL，注入液相色譜儀進行測定，血藥濃度曲線見圖2。由圖2可知，不同的基質(zhì)不同的給藥途徑家兔血清中撲熱息痛的濃度不同，但總的來說，達各自最大血藥濃度的時間兒乎無差別，均為2040min左右。其中相比于普通凝膠和普通栓劑基質(zhì)(如37型單硬脂酸甘油酯)栓劑相比，普通凝膠直腸給藥、灌胃給藥以及普通基質(zhì)栓劑直腸給藥最高血藥濃度較低且彼此血藥濃度_時間曲線差異很??；而以S-40酯為基質(zhì)的栓劑和本發(fā)明的溫敏凝膠經(jīng)直腸給藥則具有較高的血藥濃度，且二者Cmax有顯著性差異(P=0.01)，撲熱息痛溫敏凝膠的Cmax是S-40酯栓劑的1.4倍，是普通栓劑基質(zhì)的2.2倍。說明溫敏凝膠的基質(zhì)有促進撲熱息痛吸收的作用。8權(quán)利要求一種撲熱息痛溫敏凝膠，其特征在于由下述方法制成(1)按質(zhì)量百分比稱取1％～20％的撲熱息痛，14％～42％的膠凝劑，38％～85％的水相，0～10％的粘度調(diào)節(jié)劑、0～30％的增溶劑、0～2％防腐劑。(2)將撲熱息痛與其余組分均勻混合制成，或磁力攪拌制成，或機械攪拌制成。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種撲熱息痛溫敏凝膠，其特征在于所述步驟(1)為按質(zhì)量百分比稱取2.5%20%的撲熱息痛，16%40%的膠凝劑，38%70%的水相，05%的粘度調(diào)節(jié)劑、020%的增溶劑、0%1%的防腐劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種撲熱息痛溫敏凝膠，其特征在于所述膠凝劑包括但不限于泊洛沙姆、聚乙二醇_聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種撲熱息痛溫敏凝膠，其特征在于所述膠凝劑優(yōu)選泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種撲熱息痛溫敏凝膠，其特征在于所述膠凝劑中泊洛沙姆407的質(zhì)量百比為16%26%，泊洛沙姆188的質(zhì)量百比為0%24%。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種撲熱息痛溫敏凝膠，其特征在于所述水相包括但不限于水、生理鹽水、pH為38的緩沖溶液中的一種或任意組合。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種撲熱息痛溫敏凝膠，其特征在于所述粘度調(diào)節(jié)劑包括但不限于氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、聚卡波菲、海藻酸鈉的一種或任意組合。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種撲熱息痛溫敏凝膠，其特征在于所述增溶劑包括但不限于聚乙二醇200600、1，2-丙二醇的一種或任意組合。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種撲熱息痛溫敏凝膠，其特征在于所述防腐劑包括但不限于尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨中的一種或任意組合。10.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一種撲熱息痛溫敏凝膠，其特征是用下述方法制成首先按質(zhì)量百分比將粘度調(diào)節(jié)劑如氯化鈉、甘露醇等溶于水相中，待其全溶后在劇烈攪拌下將膠凝劑緩慢加入，最后加入過200目篩的撲熱息痛與增溶劑的混合物及防腐劑，攪拌混合均勻并補足水相至全量，放置于04t:，使其成為均勻無氣泡凝膠溶液，即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種撲熱息痛溫敏凝膠制劑及其制備方法。該制劑由撲熱息痛、泊洛沙姆溶液及防腐劑等組成。本發(fā)明熱敏凝膠制劑對溫度敏感，在常溫下呈可流動的液體，而在接近體溫的33～37℃時發(fā)生可逆性相變，形成凝膠直接作用于給藥部位，既可用于局部給藥又可透過黏膜吸收發(fā)揮全身治療作用，可以方便有效地施用于口腔、鼻腔、直腸和陰道等人體腔道黏膜及皮膚表面，從而起到解熱鎮(zhèn)痛作用。由于該制劑可以根據(jù)患者的需要方便地調(diào)整使用劑量，所以尤其適合于嬰幼兒迅速退燒用，從而避免使用常用劑型如撲熱息痛片劑、撲熱息痛栓劑給藥不便以及難以根據(jù)患者需要調(diào)整劑量的問題。文檔編號A61K9/00GK101703463SQ20091022868公開日2010年5月12日申請日期2009年11月25日優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日發(fā)明者仲博,劉曉輝,張莉,王曉輝,王雪超,申去非,胡霞,袁園,陳莉申請人:中國人民武裝警察部隊醫(yī)學院