專利名稱：黃豆苷元預乳化注射劑的專用溶劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制劑的制備方法和用途，特別涉及一種黃豆苷元 預乳化濃縮液及其注射制劑和腸溶制劑的制備方法及用途。
背景技術：
中藥葛根的主要有效成分黃豆苷元是異黃酮類的主要組成之一，可通過化學合成 或中藥提取分離技術制備。黃豆苷元具有擴張冠、股、腦動脈，增加腦血流量，明顯改善頭 痛、頭暈、頸項強痛等高血壓病癥、降壓、顯著緩解心絞痛、改善心功能、減少心肌耗氧量、抗 心律失常、改善心率、抗氧化、增強機體免疫力、加強四肢血流循環(huán)、微循環(huán)和末梢血流量， 降低TXA2/PGI2和血液黏度、抑制血小板聚集，減弱血管阻力、解除血管痙攣、改變血液流 變學、改善更年期癥候群、強化鈣質(zhì)吸收等功效。主要用于治療高血壓、冠心病及腦神經(jīng)性 疾病，還可用于防治突發(fā)性耳聾、治療婦女更年期綜合癥、預防心絞痛、心肌梗塞、形成腦血 栓的及老年癡呆、骨質(zhì)疏松等癥。此外，黃豆苷元毒性低，適合長期用藥。黃豆苷元屬于異黃酮結(jié)構(gòu)，水溶性差，脂溶性也不理想。目前市售的制劑僅有口服 的片劑和膠囊，吸收差，顯效慢，一般需服一至三周才能顯效，生物利用度很低。近年來，國 家標準在片劑和膠囊劑的檢查項目中均增加了以水為溶劑的溶出度檢查，且限度為標識量 的70%，增加了片劑和膠囊劑生產(chǎn)的難度。因此，增加其水溶性，改善劑型和擴大給藥途徑， 提高其療效成為目前研究的難題。為改善其溶解度，提高水溶性和生物利用度，石朝周等通過對黃豆苷元進行結(jié)構(gòu) 改造來改善其溶解度，即以甲氧基、羥基、氨基、乙酰氨基、酯基等基團對異黃酮的4位或7 位進行取代，但所得到的衍生物的生物活性均受到不同程度的影響(同濟醫(yī)科大學學報 1990,19(3) :188-203)。也有學者采用制劑技術增加黃豆苷元的溶解度，如采用PVPK30 和固體分散技術制備分散片(黃綺紅等，廣東藥學院學報，2001,17 ) :87-88)、液體膠 囊(宋楊等，沈陽藥科大學學報，2008,25 ) :96-100)或半固態(tài)膠囊(宋楊等，中國藥 房，2007，1W22) :1716-1718),或采用固體脂質(zhì)技術制備納米粒(趙鵬等，中國新藥雜志， 2007,16(12) :955-958)，這些實驗均取得了一定的效果，然而由于眾所周知的原因，這些技 術目前并不能實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，這也是導致目前尚無黃豆苷元新制劑申報的主要原因。沈琦等 人公開了可自乳化的黃豆苷元口服制劑組合物專利，其所述方法為將藥物溶于潛溶劑(即 文中所屬的助乳化劑)后再加入油相與乳化劑，事實上，在其所述的幾種潛溶劑中，黃豆苷 元的溶解度根本達不到5%以上(亦即在其所述的組合物中的含量不可能達到2%以上)， 藥物含量低于2%時就不能滿足臨床的給藥劑量要求，所以該發(fā)明的實用價值值得商榷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種黃豆苷元預乳化濃縮液及其制劑；本發(fā)明的目的還在于 提供了黃豆苷元預乳化濃縮液及其制劑的制備方法；本發(fā)明另一個目的在于提供該黃豆苷 元預乳化濃縮液及其制劑的用途。
本發(fā)明目的通過如下技術方案實現(xiàn)本發(fā)明黃豆苷元預乳化濃縮液的原料組成為黃豆苷元2-8重量份油相 5-30重量份乳化劑 25-55重量份潛溶劑 30-60重量份堿0.00005-1重量份 抗氧化劑 0.005-4重量份本發(fā)明黃豆苷元預乳化濃縮液的原料組成優(yōu)選為黃豆苷元3重量份油相 25重量份乳化劑 40重量份潛溶劑 35重量份堿0.005重量份抗氧化劑0.8重量份本發(fā)明黃豆苷元預乳化濃縮液的原料組成優(yōu)選為黃豆苷元4重量份油相 15重量份乳化劑 40重量份潛溶劑 45重量份堿0.01重量份抗氧化劑1重量份本發(fā)明黃豆苷元預乳化濃縮液的原料組成優(yōu)選為黃豆苷元5重量份油相 20重量份乳化劑 40重量份潛溶劑 40重量份堿0.1重量份抗氧化劑1.5重量份本發(fā)明黃豆苷元預乳化濃縮液的原料組成優(yōu)選為黃豆苷元6重量份油相10重量份乳化劑 30重量份潛溶劑 60重量份堿0.5重量份抗氧化劑2重量份本發(fā)明黃豆苷元預乳化濃縮液的原料組成優(yōu)選為黃豆苷元3重量份油相 25重量份乳化劑 30重量份潛溶劑 50重量份堿0.0001重量份抗氧化劑0.5重量份本發(fā)明黃豆苷元預乳化濃縮液的原料優(yōu)選為黃豆苷元7重量份油相10重量份乳化劑 50重量份潛溶劑 40重量份堿1重量份抗氧化劑3重量份本發(fā)明黃豆苷元預乳化濃縮液的制備方法包括如下步驟將黃豆苷元加入到由油相、表面活性劑、潛溶劑、堿、抗氧化劑組成的混合物中， 600C -100°C水浴攪拌溶解，即得預乳化濃縮液。本發(fā)明所述黃豆苷元預乳化濃縮液，其中油相是指中鏈脂肪酸酯、長鏈脂肪酸甘 油酯、聚乙二醇甘油酯的一種或幾種，中鏈脂肪酸酯是指脂肪酸碳鏈長度在C8-Cw范圍的脂 肪酸酯，如辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯，癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸 酸甘油三酯，辛酸癸酸甘油單酯、辛酸癸酸甘油二酯和/或辛酸癸酸甘油三酯；所述的長鏈 脂肪酸甘油酯是油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、向日葵油甘油酯中的一種或幾 種；所述的聚乙二醇甘油酯是油酰聚乙二醇甘油酯、亞油酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚氧甘 油酯中的一種或幾種。
所述乳化劑為聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、α-生育酚、聚乙二醇 甘油酯中的一種或幾種；所述的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯60(Tween60)和聚山梨醇酯 80 (Tween 80)中的一種或幾種；所述的聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物是指聚氧乙烯35蓖麻 油及純化級、聚氧乙烯40蓖麻油及純化級、聚氧乙烯40氫化蓖麻油及純化級、聚氧乙烯60 氫化蓖麻油及純化級中的一種或幾種；所述的α-生育酚是指α-生育酚聚丁二酸乙二醇 酯(維生素E TPGS)、α -生育酚棕櫚酸酯和α -生育酚乙酸酯；所述的聚乙二醇甘油酯是 指聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、椰子油聚乙 二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯0 甘油三油酸酯和聚乙二醇十二羥 基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中的一種或幾種。所述堿是指二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、碳酸氫鈉、乙酸鈉、磷酸氫二鈉、乙醇胺 中的一種或幾種。所述的潛溶劑是指聚乙二醇、乙醇、丙二醇、二乙二醇單乙基醚中的一種或幾種； 其中聚乙二醇的平均分子量為200-10000，優(yōu)選分子量為200、300、400、600。所述的抗氧化劑指半胱氨酸。本發(fā)明的黃豆苷元預乳化濃縮液可進一步按注射劑常規(guī)制備方法過濾、除熱源、 分裝、滅/除菌等后，制得注射劑。該注射劑使用時為防止藥物析出，應采用專用溶劑進行 預稀釋。該注射劑的專用溶劑由堿金屬化合物和/或醇類助溶劑和注射用水組成，其重量 體積比如下堿金屬化合物 2%-10%(W/V)醇類助溶劑0%-20%(W/V)注射用水余量專用溶劑組成的重量體積比優(yōu)選為堿金屬化合物5 %，注射用水余量專用溶劑組成的重量體積比優(yōu)選為堿金屬化合物2. 5 % (W/V)，醇類助溶劑20 % (W/V)，注射用水余量專用溶劑組成的重量體積比優(yōu)選為堿金屬化合物8% (W/V)；醇類助溶劑5% (W/V)；注射用水余量。專用溶劑的配制方法如下按重量配比稱取相應化合物置于容器中，加入總重量 80 %的注射用水，攪拌使其溶解并混合均勻，調(diào)節(jié)溶液pH值為7. 0-11. 0，過濾，灌裝于安瓿 瓶中，封口，滅菌，質(zhì)檢，包裝即得。專用溶劑配制的過濾步驟，可以用注射用水定容至全量，經(jīng)砂棒、濾球和0.22μπι 微孔濾膜過濾；也可加入活性炭，攪拌30分鐘后，用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G8垂 熔玻璃漏斗精濾。其中專用溶劑中所述堿金屬化合物是指碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫 氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、枸櫞酸鈉中的一種 或幾種。所述醇類助溶劑是指聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇中 的一種或幾種。專用溶劑的pH值調(diào)節(jié)范圍為7. 0-11.0。
本發(fā)明的黃豆苷元預乳化濃縮液還可進一步制成腸溶制劑。本發(fā)明所述黃豆苷元預乳化濃縮液乳化后平均粒徑在IO-IOOOnm范圍。本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足，以自(微)乳化技術為手段，提供一種操作 簡單、重現(xiàn)性好、易于工業(yè)化生產(chǎn)的黃豆苷元制劑的制備工藝，以制備出生物利用度高、服 用方便的黃豆苷元制劑，以促進吸收，減少用量，達到速效、高效的目的。本發(fā)明從增加黃豆苷元溶解度入手，發(fā)明了使用PH調(diào)節(jié)劑即堿的方法來增溶，同 時為避免黃豆苷元在堿性環(huán)境被氧化，又使用了抗氧化劑來加以保護。通過上述方法不僅 成功提高黃豆苷元溶解度到2%以上，可以滿足臨床給藥劑量要求，而且保證了藥物的穩(wěn)定 性，具有較高的實用價值。本發(fā)明人經(jīng)過大量研究，通過系列實驗對油相、乳化劑、潛溶劑這三個重要的變量 進行了盡可能的優(yōu)化，創(chuàng)造發(fā)明了一系列優(yōu)良的黃豆苷元預乳化濃縮液，即將黃豆苷元均 勻分散在由油相、乳化劑、潛溶劑和PH調(diào)節(jié)劑組成的混合物中，通過加熱和調(diào)節(jié)酸堿度使 藥物充分溶解。該預乳化濃縮液水溶性好，可在溫和攪拌下在水相介質(zhì)中進行自乳化或自 微乳化，形成粒徑在IO-IOOOnm范圍的乳滴。且該預乳化濃縮液具有制備簡單、使用方便、 穩(wěn)定性好、起效快等顯著特點，便于貯存和運輸，具有極好的應用前景。該系統(tǒng)可進一步發(fā)展為藥學上可接受的稀釋劑中的基本由上述預乳化濃縮液組 成的可經(jīng)口給予的腸溶藥用組合物，在藥學上可接受的稀釋劑中的基本上由本發(fā)明的預乳 化濃縮液組成的可胃腸外注射的藥用組合物。該發(fā)明可進一步制備成注射制劑，豐富了黃 豆苷元的臨床應用，擴大了黃豆苷元的臨床給藥途徑。以及本發(fā)明的預乳化濃縮液在增加 黃豆苷元施給受體時的口服生物利用度中的應用。該發(fā)明對解決發(fā)展黃豆苷元制劑所存在 的問題具有重要意義。下面實驗例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例1黃豆苷元在輔料中的溶解度研究1、不同輔料對藥物的溶解度影響取適量黃豆苷元于5mL離心管中，分別加入適量體積的各種成分，超聲30min，平 衡Mh，IOOOOr · min-1離心lOmin，取上清液計算各種輔料中的藥物含量。結(jié)果見表1。表1藥物在輔料中的溶解度
輔料1 234 567 89 10 11 12 13藥物溶解 度(％)0, 79 0. 534. 021. 48 2. 521. 281. 04 2. 270. 04 0. 02 0. 45 0. 02 0. Ol 注1 乙醇；2 丙二醇；3 聚乙二醇；4 聚氧乙烯蓖麻油；5 聚氧乙烯氫化蓖麻 油；6 吐溫80 ；7 吐溫20 ；8 聚乙二醇甘油三酯；9 磷脂；10 中鏈脂肪酸甘油三酯；11 油酸乙酯；12:蓖麻油；13:花生油實驗過程中發(fā)現(xiàn)黃豆苷元在植物油中幾乎不溶、檢測困難，因此表中僅列出2種 以作代表。由表1可知，不同輔料對藥物的溶解差異較大，但整體都較低。因此應當考慮其它 增溶方法。2、加堿對黃豆苷元溶解度的影響研究
將本發(fā)明藥物組合物，按實施例1-6制備樣品(堿和抗氧化劑不加)，再分別制備 加入堿的樣品六份，按溶解度測定法測定。結(jié)果見表2。表2加堿對黃豆苷元溶解度的影響
權利要求
1.一種黃豆苷元預乳化注射劑的專用溶劑，其特征在于該溶劑由以下成分配比組成 堿金屬化合物2^-10% (W/V)醇類助溶劑 0^-20% (W/V) 注射用水余量；所述的黃豆苷元預乳化注射劑是由如下方法制成將黃豆苷元加入到由油相、表面活 性劑、潛溶劑、堿、抗氧化劑組成的混合物中，60°C -100°C水浴攪拌溶解，即得預乳化濃縮 液，黃豆苷元預乳化濃縮液按注射劑常規(guī)制備方法過濾、除熱源、分裝、滅/除菌等后，制得 黃豆苷元預乳化注射劑；其中所述油相是指中鏈脂肪酸酯、長鏈脂肪酸甘油酯、聚乙二醇甘油酯的一種或幾種， 中鏈脂肪酸酯是指脂肪酸碳鏈長度在C8-C14范圍的脂肪酸酯，如辛酸甘油單酯、辛酸甘 油二酯、辛酸甘油三酯，癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯，辛酸癸酸甘油單酯、 辛酸癸酸甘油二酯和/或辛酸癸酸甘油三酯；所述的長鏈脂肪酸甘油酯是油酸山梨醇酯、 油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、向日葵油甘油酯中的一種或幾種；所述的聚乙二醇甘油酯是油 酰聚乙二醇甘油酯、亞油酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚氧甘油酯中的一種或幾種；所述乳化劑為聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、α -生育酚、聚乙二醇甘油酯 中的一種或幾種；所述的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯60(Tween60)和聚山梨醇酯80(Tween 80)中的一種或幾種；所述的聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物是指聚氧乙烯35蓖麻油及純化 級、聚氧乙烯40蓖麻油及純化級、聚氧乙烯40氫化蓖麻油及純化級、聚氧乙烯60氫化蓖麻 油及純化級中的一種或幾種；所述的α-生育酚是指α-生育酚聚丁二酸乙二醇酯(維生 素E TPGS)、α -生育酚棕櫚酸酯和α -生育酚乙酸酯；所述的聚乙二醇甘油酯是指聚乙二 醇辛酸癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、椰子油聚乙二醇甘油 酯、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯0 甘油三油酸酯和聚乙二醇十二羥基硬脂酸 酯(Solutol HS 15)中的一種或幾種；所述堿是指二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、碳酸氫鈉、乙酸鈉、磷酸氫二鈉、乙醇胺中的 一種或幾種；所述的潛溶劑是指聚乙二醇、乙醇、丙二醇、二乙二醇單乙基醚中的一種或幾種；其中 聚乙二醇的平均分子量為200-10000，優(yōu)選分子量為200、300、400、600 ； 所述的抗氧化劑指半胱氨酸。
2.如權利要求1所述的專用溶劑，其特征在于該溶劑由以下成分配比組成 堿金屬化合物5% (W/V)注射用水余量。
3.如權利要求1所述的專用溶劑，其特征在于該溶劑由以下成分配比組成 堿金屬化合物2. 5%(W/V)醇類助溶劑 20% (W/V) 注射用水 余量。
4.如權利要求1所述的專用溶劑，其特征在于該溶劑由以下成分配比組成 堿金屬化合物8% (W/V)醇類助溶劑 5% (W/V) 注射用水 余量。
5.如權利要求1所述的專用溶劑，其特征在于所述堿金屬化合物為碳酸氫鈉、碳酸鈉、 碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫 鉀、枸櫞酸鈉中的一種或幾種。
6.如權利要求1所述的專用溶劑，其特征在于所述醇類助溶劑為聚乙二醇200、聚乙二 醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇中的一種或幾種。
7.如權利要求1-6任一所述的專用溶劑，其特征在于pH值調(diào)節(jié)范圍為7.0-11. 0。
8.如權利要求1-7任一所述的專用溶劑的制備方法為按重量配比稱取相應化合物置于容器中，加入總重量80%的注射用水，攪拌使其溶解 并混合均勻，調(diào)節(jié)溶液值為7. 0-11. 0，過濾，灌裝于安瓿瓶中，封口，滅菌，質(zhì)檢，包裝即得。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于專用溶劑配制的過濾步驟，可以用注射 用水定容至全量，經(jīng)砂棒、濾球和0. 22 μ m微孔濾膜過濾；也可加入活性炭，攪拌30分鐘后， 用無菌抽濾漏斗濾過，再用經(jīng)滅菌的G8垂熔玻璃漏斗精濾。
10.如權利要求1-7任一所述的專用溶劑在制備黃豆苷元注射液中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種黃豆苷元預乳化濃縮液及其注射制劑和腸溶制劑的制備方法和用途，本發(fā)明藥物組合物主要由黃豆苷元、油相乳化劑、潛溶劑、堿、抗氧化劑等藥物按常規(guī)方法配制而成，對各種心腦血管疾病的患者均有顯著療效，具有制備簡單、使用方便、穩(wěn)定性好、起效快等顯著特點，便于貯存和運輸，具有極好的應用前景。
文檔編號A61K9/107GK102114245SQ20091021754
公開日2011年7月6日 申請日期2009年12月31日 優(yōu)先權日2009年12月31日
發(fā)明者蔡勤 申請人:四川科倫藥物研究有限公司