專利名稱：含有西羅多辛的透皮吸收制劑及其制備方法與藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含有西羅多辛的透皮吸收劑，及其制備方法 與其在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
西羅多辛(Silodosin)，化學(xué)名稱1_(3_ 羥丙基)_5 [ (2R) _2_ ({2_[2_ (2，2，2- 二 氟醚)苯氧基]乙烷基}氨基)丙烷基]_2，3-二羥基-IH-吲哚基-7-氨甲酰，分子式 C25H32F3N3O4,分子量 582. 65, CAS 登錄號 160970-54-7，分子結(jié)構(gòu)式西羅多辛能選擇性的拮抗α 1-腎上腺素受體，能明顯抑制去甲腎上腺素引起的人前列腺收縮；對良性前列腺肥大模型的膀胱活動亢進(jìn)有劑量依賴性的抑制作用，并能提 高膀胱收縮的壓力閾值，用于良性前列腺增生有關(guān)的排尿障礙有療效。口服用藥0. 5 6 小時后，被藥物結(jié)合的α 1受體比率在60% 90%范圍內(nèi)，24小時后降為40%。西羅多辛申請了美國專利US5387603(專利過期日Dec 1，2013)，公開了西羅多辛 的化合結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)，制法和用途；在中國沒有申請化合物專利。西羅多辛以口服制劑給藥時，不僅會產(chǎn)生首過效應(yīng)，使生物利用度降低，而且患者 往往會有失眠、PSA增加、鼻竇炎、腹部疼痛、虛弱、鼻液溢、昏厥、皮膚毒性爆發(fā)、紫癜病、黃 疸、轉(zhuǎn)氨酶等副反應(yīng)，有時嚴(yán)重的副作用限制了患者的繼續(xù)使用。綜上及相關(guān)檢索文獻(xiàn)，發(fā)明了西羅多辛外用透皮吸收方面的給藥組合配方及相關(guān) 劑型，用來降低西羅多辛副反應(yīng)的發(fā)生率和降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。附圖簡述

圖1 口服給藥血漿藥物濃度曲線，為口服常規(guī)劑量8mg西羅多辛后藥物代謝后血 漿總西羅多辛濃度變化曲線圖。圖2 使用本發(fā)明透皮吸收劑后，血漿藥物總濃度時間曲線變化圖。圖3，本發(fā)明所述的透皮給藥劑型不良反應(yīng)與口服不良反應(yīng)對比研究，不良反應(yīng)發(fā) 生率與不同程度不良反應(yīng)程度的對比研究。

發(fā)明內(nèi)容
西羅多辛能選擇性的拮抗α 1-腎上腺素受體，能明顯抑制去甲腎上腺素引起的 人前列腺收縮；對良性前列腺肥大模型的膀胱活動亢進(jìn)有劑量依賴性的抑制作用，并能提 高膀胱收縮的壓力閾值，用于良性前列腺增生有關(guān)的排尿障礙有療效。西羅多辛口服制劑給藥時存在不足之處，不僅會產(chǎn)生首過效應(yīng)，使生物利用度降 低，會有失眠、PSA增加、鼻竇炎、腹部疼痛、虛弱、鼻液溢、昏厥、皮膚毒性爆發(fā)、紫癜病、黃 疸、轉(zhuǎn)氨酶等副反應(yīng)，有時嚴(yán)重的副作用限制了患者的繼續(xù)使用。本發(fā)明的目的是提供一種含有西羅多辛的透皮吸收劑，利用透皮吸收技術(shù)，使藥 物經(jīng)皮膚吸收進(jìn)入體內(nèi)，而且可以直達(dá)膀胱逼尿肌之處，克服口服給藥途的不足，本發(fā)明還 提供了含有西羅多辛透皮吸收劑的制備方法和它的藥物應(yīng)用。
本發(fā)明含有西羅多辛透皮吸收劑包括凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑。本發(fā)明所述的西羅 多辛，還包括西羅多辛的鹽、衍生物、修飾化合物等。本發(fā)明的上述透皮吸收劑，其重點(diǎn)在于 西羅多辛能夠良好達(dá)到透皮吸收的目的，而影響其透皮吸收效果的因素很多，例如西羅多 辛的濃度、基質(zhì)的選擇、透皮性促進(jìn)劑的選擇等因素。 本發(fā)明人通過研究和實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，西羅多辛在透皮吸收劑中的濃度是影響其吸收的 主要因素，當(dāng)濃度進(jìn)小時，透過皮膚的效能大大減弱，幾乎不能達(dá)到其藥理作用，當(dāng)濃度過 大時，會妨礙透皮吸收劑的涂抹效果和分散皮膚的面積減小，利用率大大降低，發(fā)現(xiàn)當(dāng)西羅 多辛在透皮吸收劑中的質(zhì)量百分比含量為0. 30%時，吸收峰值較大。優(yōu)選西羅多辛 在透皮吸收劑中的質(zhì)量百分比含量為 18% ；優(yōu)選西羅多辛在透皮吸收劑中的質(zhì)量百 分比含量為3% 15%;優(yōu)選西羅多辛在透皮吸收劑中的質(zhì)量百分比含量為5% 13%;優(yōu) 選西羅多辛在透皮吸收劑中的質(zhì)量百分比含量為8% 12%。本發(fā)明分別提供含有西羅多 辛的凝膠劑，軟膏劑、乳膏劑、敘述如下含有西羅多辛的凝膠劑及制備方法本發(fā)明凝膠劑是指西羅多辛與能形成凝膠的輔料制成均一，混懸或乳狀液型制 劑。本發(fā)明含有的西羅多辛的透皮吸收制凝膠劑，由凝膠基質(zhì)，透皮促進(jìn)劑、保濕劑、 PH調(diào)節(jié)劑，增溶劑，防腐劑、抗氧劑與穩(wěn)定劑等組成。其中西羅多辛的透皮吸收制凝膠中的質(zhì)量百分比含量為0. 5% 20%。所述凝膠基質(zhì)選自殼聚糖、硫糖鋁、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基 纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一 種或多種以任何比例混合的混合物。透皮促進(jìn)劑為乙醇、丙二醇、異丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉葉油，冰片、尿素、油酸中 的一種或多種以任何比例混合的混合物。保濕劑為水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麥芽糖醇中一種或多種以任何比例 混合的混合物。pH調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉、氫氧化鈉、或氫氧化鉀、鹽酸、磷酸鹽、枸櫞酸及其鹽中的一 種或多種以任何比例混合析混合物。增溶劑為吐溫系列、司盤系列、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油、二甲亞砜 中的一種或多種以任何比例混合的混合物。防腐劑與抗氧劑為乙醇、氯甲酚、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙 酯、尼泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、二叔丁基甲苯中一種或多種以任 何比例混合的混合物。穩(wěn)定劑為金屬螯合劑乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鹽或二乙酸胺五乙 酸中的一種或多種以任何混合物。本發(fā)明的透皮凝膠，pH調(diào)節(jié)劑在凝膠中的用量以pH調(diào)節(jié)凝膠的pH值為3 10的
用量為宜。防腐劑與抗氧劑在凝膠中的質(zhì)量百分比含量為0 30%，優(yōu)選0. 01 20%。穩(wěn)定劑在凝膠劑中的質(zhì)量百分比含量為0% 0. 5%，優(yōu)選0. 01 0. 1%。本發(fā)明的透皮凝膠，以質(zhì)量百分比計含有
西羅多辛0. 30%，優(yōu)選8% 12% ；凝膠基質(zhì)0. 3 % 35 %，優(yōu)選0. 5 % 20 % ；透皮促進(jìn)劑0. 1 % 90 %，優(yōu)選50 % 75 % ；純水余量； 上述凝膠基質(zhì)選自殼聚糖、硫糖鋁、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基 纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一 種或多種以任何比例混合的混合物。透皮促進(jìn)劑為乙醇、丙二醇、異丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉葉油，冰片、尿素、油酸中 的一種或多種以任何比例混合的混合物。視需要可含有作為增溶劑的下列物質(zhì)為吐溫系列、司盤系列、十二烷基硫酸鈉、 聚氧乙烯氫化蓖麻油、二甲亞砜中的一種或多種以任何比例混合的混合物。視需要可含有作為PH調(diào)節(jié)劑的下列物質(zhì)碳酸氫鈉、氫氧化鈉、或氫氧化鉀、鹽 酸、磷酸鹽、枸櫞酸及其鹽中的一種或多種以任何比例混合析混合物。視需要可含有作為防腐劑與抗氧劑的下列物質(zhì)乙醇、氯甲酚、山梨酸鉀、三氯叔 丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、二叔 丁基甲苯中一種或多種以任何比例混合的混合物。本發(fā)明西羅多辛凝膠劑可采用以下方法制備(1)將水、乙醇、甘油、甘油單油酸酯制成混濁液，作為溶劑；(2)將西羅多辛溶入到(1)溶劑中，濃度0. 30%，(3)將凝膠基質(zhì)加入適量水中，使基質(zhì)完全溶解或溶脹，攪拌、得到空白凝膠基質(zhì)， 視需要，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH、加入防腐劑與抗氧劑、加入穩(wěn)定劑；(4)將上述(3)得到的西羅多辛溶液或混濁液加入(2)所得的空白凝膠基質(zhì)中，分裝。含有西羅多辛的軟膏劑及其制備方法本發(fā)明軟膏劑是指西羅多辛與油脂性或水溶性基質(zhì)混合制成的均勻的半固體外 用制劑。本發(fā)明含有西羅多辛的軟膏劑，包括以下技術(shù)方案本發(fā)明的西羅多辛軟膏劑，含有活性成分西羅多辛和軟膏基質(zhì)，其中西羅多辛的 質(zhì)量百分比含量為0. 30%。優(yōu)選西羅多辛在軟膏劑中的質(zhì)量百分比含量為 18%優(yōu)選西羅多辛在軟膏劑中中的質(zhì)量百分比含量為3% 15%優(yōu)選西羅多辛在軟膏劑中中的質(zhì)量百分比含量為5% 13%優(yōu)選西羅多辛在軟膏劑中中的質(zhì)量百分比含量為8% 12%軟膏基質(zhì)在軟膏劑中的質(zhì)量百分比含量為10% 90%。本發(fā)明所述的軟膏基質(zhì)包括油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)，其中油脂性基質(zhì)優(yōu)選為 硬脂酸，單硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯單硬脂酸酯，石蠟、液體石蠟、凡士林、羊毛脂、十六醇、 十八醇、司盤系列、蜂蠟、植物油脂中的一種或多種以任何比例混合的混合物。其中水溶性基質(zhì)甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐溫系列、十二烷基硫酸 鈉、尿素、平平加、乙醇、二甲亞砜中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
并且，視需要還可以作防腐劑與抗氧劑的下列物質(zhì)乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金 丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、二叔丁基甲苯中一種或多種以任何比例混 合的混合物；視需要不可以含有作為透皮促進(jìn)劑的下列物質(zhì)月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷 醇、薄荷油、桉葉油，冰片、異丙醇、尿素、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物。優(yōu)選如下含有西羅多辛的軟膏劑，以質(zhì)量百分比計含有西羅多辛 20%，膽固醇0 5%，硬脂酸或十六醇或十八醇 0% 10%，液體石蠟70% 100%，甘油5% 20%，純水適量，質(zhì)量百分比之和為100%進(jìn)一步提供如下西羅多辛軟膏劑制備技術(shù)與方法(1)將油脂性基質(zhì)于室溫到82°C的溫度下，熔融并攪拌均勻，得到空白油性基質(zhì)；(2)將水溶性基質(zhì)于室溫到82°C的溫度下，攪拌使溶解，并攪拌均勻，視需要加入 透皮促進(jìn)劑，防腐劑與抗氧劑，得到空白水性基質(zhì)；(3)將西羅多辛加入(2)中，攪拌使溶解或溶散，并混合均勻；(4)將⑴與(3)混合，攪拌均勻，自然冷卻，包裝，即得。含有西羅多辛的乳膏劑及其制備方法本發(fā)明西羅多辛的乳膏劑是指西羅多辛溶解或分散乳狀液型基質(zhì)中形成的均勻 的半固體外用制劑。本發(fā)明的西羅多辛乳膏劑，含有活性成分西羅多辛和乳膏基質(zhì)，其中西羅多辛質(zhì) 量百分比含量為0. 30%。優(yōu)選西羅多辛在軟膏劑中的質(zhì)量百分比含量為 18%優(yōu)選西羅多辛在軟膏劑中中的質(zhì)量百分比含量為3% 15%優(yōu)選西羅多辛在軟膏劑中中的質(zhì)量百分比含量為5% 13%優(yōu)選西羅多辛在軟膏劑中中的質(zhì)量百分比含量為8% 12%所述的乳膏基質(zhì)包括油相和水相，其中油相優(yōu)選為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯，聚氧 乙烯單硬脂酸酯，石蠟、液體石蠟、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盤系列、蜂蠟、植物油 脂中的一種或多種以任何比例混合的混合物。其中水相優(yōu)選為甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐溫系列、十二烷硫酸鈉、平平加、OP乳 化劑、乙醇、聚乙二醇系列、尿素、二甲亞砜中的一種或多種以任何比例混合的混合物。并且，視需要還可以含有作為透皮促進(jìn)劑的下列物質(zhì)月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、 薄荷醇、薄荷油、桉葉油，冰片、異丙醇、尿素、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合 物。視需要還可以作為pH調(diào)節(jié)劑是三乙醇胺，二乙醇胺、碳酸胍、氨基丁三醇、乙二 胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、或氫氧化鉀、鹽酸、磷酸鹽、枸櫞酸、及 其鹽中的一種或多種以任何比例混合析混合物。
視需要還可以作防腐劑與抗氧劑的下列物質(zhì)乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸鉀、苯 甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、 亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、二叔丁基甲苯中一種或多種以任何比例混合的混 合物。本發(fā)明優(yōu)選含有西羅多辛的乳膏劑，以質(zhì)量百分比計含有西羅多辛0.2% 5%， 油相硬脂酸或十六醇或十八醇 2% 20%，甘油單油酸酯0% 10%，聚羧乙烯0.1% 5%，油酸0% 10%，對羥基苯甲酸丙酯0% 0.5%，凡士林2% 10%，水相甘油或丙二醇5% 15%，硬脂酸鈉1% 5%，二 甲硅油0.05% 2%，純水適量加至100%。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備西羅多辛乳膏劑的方法，包括(1)將油相成分中的固體物質(zhì)于室溫至88°C的溫度下，熔融、攪拌并與液體物質(zhì) 混合均勻，得到油相新備用；(2)將水相成分于室溫至88°C的溫度下，攪拌使溶解，并攪拌均勻，得到水相備 用；(3)將西羅多辛加入(2)中，攪拌使混合均勻；(4)將⑴與(3)混合，攪拌均勻，視需要加入透皮促進(jìn)劑，防腐劑與抗氧劑，自然 冷卻至室溫，包裝，即得。本發(fā)明從以上三上方面分別提供了含有西羅多辛的凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑，以及 它們的制備方法。更進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了上述凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑在制備在制備 治療尿急、失禁和尿頻為癥狀的膀胱過度活動癥方面的應(yīng)用；在制備治療膀胱逼尿肌張力 遲緩，功能紊亂等方面的應(yīng)用。本發(fā)明含有西羅多辛的透皮吸收劑，在治療疾病方面的應(yīng)用，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)西羅多辛經(jīng)過皮膚涂抹而被吸收，藥物不經(jīng)過胃腸道吸收，避免了肝臟的首過 反應(yīng)，避免或減輕了西羅多辛的不良反應(yīng)。(2)其有效成分西羅多辛可通過皮膚直達(dá)病變區(qū)域，使用方便，起效快。(3)對機(jī)體無損傷，特別適合口服給藥有困難的病人；攜帶應(yīng)用方便。
實(shí)施例西羅多辛口服制劑給藥時會產(chǎn)生首過效應(yīng)，使生物利用度降低，副反應(yīng)多，且有時 因嚴(yán)重的副反應(yīng)而停藥。本發(fā)明提供了以下透皮吸收制劑的實(shí)施例，所述的西羅多辛透皮 吸收劑為給藥組合配方及相關(guān)劑型、藥物應(yīng)用等，本發(fā)明利用透皮吸收技術(shù)，使藥物經(jīng)皮膚 吸收進(jìn)入體內(nèi)，避免口服引起的首過效應(yīng)，可以直達(dá)膀胱逼尿肌之處，克服口服給藥途的不足。擴(kuò)大藥物的應(yīng)用范圍，降低西羅多辛副反應(yīng)的發(fā)生率和降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。實(shí)施例1 西羅多辛德凝膠劑及其制備配方西羅多辛IOg甘油5g
乙醇75ml羥乙基纖維素Ig純水余量；制備將水、乙醇、甘油制成混濁液，作為溶劑；將西羅多辛溶入到溶劑中，濃度 0. 30% ；將凝膠基質(zhì)加入適量水中，使基質(zhì)完全溶解或溶脹，攪拌、得到空白凝膠基 質(zhì)，視需要，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至5-7、加入防腐劑與抗氧劑、加入穩(wěn)定劑；將上述得到的 西羅多辛溶液或混濁液加入所得的空白凝膠基質(zhì)中，使終濃度達(dá)到10%，分裝。實(shí)施例2 西羅多辛德凝膠劑及其制備配方西羅多辛IOg單油酸甘油酯Ig甘油5g乙醇35ml丙二醇Ig羥乙基纖維素Ig純水加至IOOg制備將水、乙醇、甘油、甘油單油酸酯制成混濁液，作為溶劑；將西羅多辛溶入到 溶劑中，濃度0. 30% ；將凝膠基質(zhì)加入適量水中，使基質(zhì)完全溶解或溶脹，攪拌、得到 空白凝膠基質(zhì)，視需要，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至5-7、加入防腐劑與抗氧齊IJ、加入穩(wěn)定劑；將 上述得到的西羅多辛溶液或混濁液加入所得的空白凝膠基質(zhì)中，使終濃度達(dá)到10%，分裝。實(shí)施例3.西羅多辛凝膠劑及其制備配方西羅多辛IOg卡波姆Ig氫氧化鈉Ig丙二醇IOg甘油5g乙醇35ml純水加至IOOg制備取卡波姆加入35ml純化水使其充分溶脹后，攪拌均勻，得到上學(xué)波姆溶液， 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液PH值至6.0 7.0，攪勻，得到空白凝膠；另取西羅多辛溶散于乙醇 中，攪勻后加入丙二醇、甘油，攪拌均勻，然后將藥液緩緩加入到上學(xué)波姆基質(zhì)中，邊加邊攪 拌均勻，最后加純化水至100g，得西羅多辛凝膠劑，包裝于袋內(nèi)，每支100g，即得。實(shí)施例4.西羅多辛凝膠劑及其制備配方西羅多辛IOg殼聚糖1.5g氫氧化鈉Ig
甘油8g月桂氮卓酮2g乙醇35ml蒸餾水加至IOOg制備取西羅多辛、甘油加入35ml乙醇，攪拌均勻，加入50ml蒸餾水溶解稀釋，將殼聚糖撒于液體表面，使之充分溶脹后，攪勻，加入月桂氮卓酮，攪勻，再加入氫氧化鈉，調(diào) 節(jié)溶液PH值至6. 0 7. 0，充分?jǐn)嚢瑁麴s水加至100g，攪拌均勻，得西羅多辛凝膠劑，包裝取得。實(shí)施例5.西羅多辛凝膠劑及其制備配方；西羅多辛IOg羧甲基纖維素納Ig甘油35g乙醇35ml枸櫞酸鈉Ig純水至IOOg制備取純化水25ml，依次加入殼聚糖、羧甲基纖維素鈉，使其自然膠溶，攪勻，再 加入枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)溶液PH值至6. 0 7. 0，攪拌均勻，得到空白凝膠液，另取西羅多辛加入 甘油、乙醇，攪勻，得到空白凝膠液，將空白凝膠與西羅多辛溶液混合均勻，加水至100g，攪 勻，得西羅多辛凝膠劑，包裝即得。實(shí)施例6.西羅多辛凝膠劑及其制備配方西羅多辛IOg甲基纖維素Ig叔丁醇0. Ig甘油35g加純水至IOOg制備取甲基纖維素均勻撒于50ml純化水表面，使其自然溶脹后，攪拌均勻，另取 西羅多辛在甘油中研磨并溶散于其中，加入甲基纖維素溶液，攪勻，再加入叔丁醇在適量水 中的溶液，攪拌均勻，加水至I00g，攪勻，得西羅多辛凝膠劑，包裝即得。實(shí)施例7.西羅多辛凝膠劑及其制備配方西羅多辛IOg羥乙基纖維素Ig異丙醇5g尼泊金丙酯0. Ig碳酸氫鈉Ig加純水至IOOg制備取西羅多辛、異丙醇、羥乙基纖維素在蒸餾水中攪拌分散，在攪拌下加熱至 成澄清的粘稠液，待溫度降至40°C時加入尼泊金丙酯，碳酸氫鈉調(diào)節(jié)溶液PH值至6. 0 7. 0，攪拌均勻，加水至100g，攪勻，得西羅多辛凝膠劑，包裝即得。實(shí)施例8.西羅多辛凝膠劑及其制備
配方西羅多辛IOg乙基纖維素Ig丙二醇35g甘油5g 碳酸氫鈉Ig加蒸餾水至IOOg制備將乙基纖維素用蒸餾水適量配制成溶液丙二醇、甘油溶液用NaOH溶液 調(diào)節(jié)pH至6. 5 7，將兩者混合均勻，再加入西羅多辛，攪伴均勻，得西羅多辛凝膠劑，包裝 即得。實(shí)施例9.西羅多辛軟膏劑及其制備配方西羅多辛IOg膽固醇5g硬脂酸或十六醇或十八醇 5g液體石蠟60g甘油5g純水加至IOOg制備將油脂性基質(zhì)硬脂酸、液體石蠟于室溫到85°C的溫度下，熔融并攪拌均勻， 得到空白油性基質(zhì)；將水溶性基質(zhì)甘油于85°C的溫度下，攪拌使溶解，并攪拌均勻，得到空 白水性基質(zhì)；將西羅多辛加入水溶性基質(zhì)中，攪拌使溶解或溶散，并混合均勻；將空白油性 基質(zhì)與西羅多辛水溶性基質(zhì)混合，攪拌均勻，自然冷卻，包裝，即得。實(shí)施例10.西羅多辛軟膏劑及其制備配方西羅多辛IOg單硬脂酸甘油酯20g白凡士林15g十二烷基硫酸鈉1.5g甘油IOg蒸餾水加至IOOg制備將西羅多辛與液體石蠟研勻，加入單硬脂酸甘油酯、白凡士林，加熱至80°C 使融化，保溫；另將十二烷基硫酸鈉、甘油溶于水中，加熱至80°C，攪拌下將油相倒入水相 中，繼續(xù)攪拌至室溫，包裝即得。實(shí)施例11.西羅多辛乳膠劑及其制備配方西羅多辛IOg單硬脂酸甘油酯IOg卡波姆Ig液狀石蠟15g月桂氮舊酮2.5g乙醇15ml甘油IOg純水加至IOOg
制備稱取處 方量卡波姆，加適量蒸餾水，放置，使其完全溶脹后，依次加入甘油、 三乙醇胺、月桂氮卓酮攪拌均勻。備用。另取西羅多辛，加乙醇及適量蒸餾水，混和均勻。將 此液緩慢加入卡波姆的凝膠基質(zhì)中，邊加邊攪拌，包裝即得。實(shí)施例12.西羅多辛的乳膏劑及其制備配方西羅多辛IOg油相硬脂酸或十六醇或十八醇 20g甘油單油酸酯IOg聚羧乙烯5g油酸IOg對羥基苯甲酸丙酯0. 5g凡士林IOg水相甘油或丙二醇15g硬脂酸鈉5g二甲硅油2g純水適量加至IOOg制備將油相成分中的固體物質(zhì)于室溫至90°C的溫度下，熔融、攪拌并與液體物 質(zhì)混合均勻，得到油相備用；將水相成分于室溫至90°C的溫度下，攪拌使溶解，并攪拌均 勻，得到水相備用；將西羅多辛加入水相備用中，攪拌使混合均勻；西羅多辛水相油相混 合，攪拌均勻，自然冷卻至室溫，包裝，即得。實(shí)施例13.西羅多辛的乳膏劑及其制備配方西羅多辛IOg硬脂酸12g凡士林20g甘油5g氫氧化鈉Ig尼泊金乙酯0. 2g蒸餾水加至IOOg制備取硬脂酸、凡士林作為油相，另取甘油、氫氧化鈉、尼泊金乙酯及適量蒸餾水 作為水相，西羅多辛加入水相關(guān)溶解，將兩相分別置適宜容器中，加熱至熔化或溶解，并保 持溫度70°C左右，在攪拌下將水相緩緩加入油相中，并按同一方向攪拌至凝，即得。實(shí)施例14.西羅多辛的乳膏劑及其制備配方西羅多辛IOg單硬脂酸甘油酯3g硬脂酸6g液體石蠟25g吐溫-805g碳酸氫鈉Ig尼泊金乙酯0. Ig甘油20g
二甲基硅油0. 5g
純化水加至100g。制備取單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液體石蠟、司盤加熱至80 90°C，保溫，作為 油相備用；另取吐溫-80和適量純化水，加熱至80 90°C，作為水相A ；將水相A加入到油 相中，攪拌，制成W/0型溶液。另取適量純化水、碳酸氫鈉、甘油、尼泊金乙酯，加熱至80 900C，作為水相B ；將已制成的W/0型溶液加入水相B中，邊加邊攪拌，待冷至50°C左右時加 入西羅多辛，邊加邊攪拌至成穩(wěn)定均勻的乳膏，包裝即得。實(shí)施例15.實(shí)施例1至實(shí)施例14所制備的西羅多辛凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑在制備治療尿急、 失禁和尿頻為癥狀的膀胱過度活動癥，治療膀胱逼尿肌張力遲緩，功能紊亂等方面的應(yīng)用。 使用時將艾西羅多辛膠劑、軟膏劑或乳膏劑涂抹在下腹部，大腿部位或上臂部位的皮膚表 面上，每日涂抹1-2次或以上，每次涂抹量以皮膚面積大小而定，需要時可適度揉搓以加速 藥物透皮吸收。
權(quán)利要求
1.一種含有西羅多辛的透皮吸收制劑，包括凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑，其中西羅多辛 為西羅多辛在藥學(xué)上可接受的鹽或其混合物，其在透皮吸收制劑中的質(zhì)量百分比含量為 35%。
2.權(quán)利要求1所述的透皮吸收劑，其中西羅多辛在透皮吸收劑中的質(zhì)量百分比含量為 5% 20%。優(yōu)選西羅多辛在透皮吸收劑中的質(zhì)量百分比含量為5% 18% 優(yōu)選西羅多辛在透皮吸收劑中的質(zhì)量百分比含量為8% 15% 優(yōu)選西羅多辛在透皮吸收劑中的質(zhì)量百分比含量為9% 11%
3.一種含有西羅多辛的透皮吸收制凝膠劑，由凝膠基質(zhì)，透皮促進(jìn)劑、保濕劑、PH調(diào)節(jié) 齊U，增溶劑，防腐劑、抗氧劑與穩(wěn)定劑等組成。其中西羅多辛的透皮吸收制凝膠中的質(zhì)量百 分比含量為5% 20%。所述凝膠基質(zhì)選自殼聚糖、硫糖鋁、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纖維 素，乙基纖維素，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或 多種以任何比例混合的混合物。透皮促進(jìn)劑為乙醇、丙二醇、異丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉葉油，冰片、尿素、油酸中的一 種或多種以任何比例混合的混合物。保濕劑為水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麥芽糖醇中一種或多種以任何比例混合 的混合物；PH調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉、氫氧化鈉、或氫氧化鉀、鹽酸、磷酸鹽、枸櫞酸及其鹽中的一種或 多種以任何比例混合析混合物。增溶劑為吐溫系列、司盤系列、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油、二甲亞砜中的 一種或多種以任何比例混合的混合物；防腐劑與抗氧劑為乙醇、氯甲酚、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼 泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、二叔丁基甲苯中一種或多種以任何比 例混合的混合物；穩(wěn)定劑為金屬螯合劑乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鹽或二乙酸胺五乙酸中 的一種或多種以任何混合物。
4.權(quán)利要求3所述的透皮凝膠，pH調(diào)節(jié)劑在凝膠中的用量以pH調(diào)節(jié)凝膠的pH值為 3 10的用量為宜；防腐劑與抗氧劑在凝膠中的質(zhì)量百分比含量為0 30%，優(yōu)選0. 01 20% ；穩(wěn)定劑在凝膠劑中的質(zhì)量百分比含量為0% 0.5%，優(yōu)選0.01 0. 1%。
5.一種含有西羅多辛的凝膠劑，以質(zhì)量百分比計含有 西羅多辛0. 30%，優(yōu)選8% 12%凝膠基質(zhì)0. 3% 35%，優(yōu)選0. 5% 20%透皮促進(jìn)劑 0. 90%，優(yōu)選0. 5% 75% 純水余量所述凝膠基質(zhì)選自殼聚糖、硫糖鋁、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纖維 素，乙基纖維素，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或 多種以任何比例混合的混合物。透皮促進(jìn)劑為乙醇、丙二醇、異丙醇、薄荷醇、薄荷油、桉葉油，冰片、尿素、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
6.制備權(quán)利要求3至5所述的任何一項(xiàng)西羅多辛凝膠劑的方法，它包括(1)將水、乙醇、甘油、甘油單油酸酯制成混濁液，作為溶劑；(2)將西羅多辛溶入到(1)溶劑中，濃度O. 30%，(3)將凝膠基質(zhì)加入適量水中，使基質(zhì)完全溶解或溶脹，攪拌、得到空白凝膠基質(zhì)，視需 要，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH、加入防腐劑與抗氧劑、加入穩(wěn)定劑；(4)將上述(3)得到的西羅多辛溶液或混濁液加入(2)所得的空白凝膠基質(zhì)中，分裝。
7.一種含有西羅多辛的軟膏劑，含有活性成分西羅多辛和軟膏基質(zhì)，其中西羅多辛的 質(zhì)量百分比含量為 35%，軟膏基質(zhì)的質(zhì)量百分比含量為10% 90%。所述的軟膏基質(zhì)包括脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)，其中油脂性基質(zhì)優(yōu)選為硬脂酸，單硬脂 酸甘油酯，聚氧乙烯單硬脂酸酯，石蠟、液體石蠟、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盤系 列、蜂蠟、植物油脂中的一種或多種以任何比例混合的混合物。其中水溶性基質(zhì)甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐溫系列、十二烷基硫酸鈉、尿 素、平平加、乙醇、二甲亞砜中的一種或多種以任何比例混合的混合物。并且，視需要還可以作防腐劑與抗氧劑的下列物質(zhì)乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸鉀、 苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙 酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、二叔丁基甲苯中一種或多種以任何比例混合 的混合物；視需要不可以含有作為透皮促進(jìn)劑的下列物質(zhì)月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄 荷油、桉葉油，冰片、異丙醇、尿素、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
8.一種含有西羅多辛的軟膏劑，以質(zhì)量百分比計含有 西羅多辛 20%，膽固醇0 5%，硬脂酸或十六醇或十八醇0% 10%， 液體石蠟70% 100%，甘油5% 20%，純水適量，質(zhì)量百分比之和為100%
9.制備權(quán)利要求8所述的任何一種西羅多辛軟膏劑的方法，它包括(1)將油脂性基質(zhì)于室溫到85°C的溫度下，熔融并攪拌均勻，得到空白油性基質(zhì)；(2)將水溶性基質(zhì)于室溫到85°C的溫度下，攪拌使溶解，并攪拌均勻，視需要加入透皮 促進(jìn)劑，防腐劑與抗氧劑，得到空白水性基質(zhì)；(3)將西羅多辛加入(2)中，攪拌使溶解或溶散，并混合均勻；(4)將⑴與(3)混合，攪拌均勻，自然冷卻，包裝，即得。
10.一種含有西羅多辛的乳膏劑，含有活性成分西羅多辛和乳膏基質(zhì)，其中西羅多辛的 含量百分比為 35%。所述的乳膏基質(zhì)包括油相和水相，其中油相優(yōu)選為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯 單硬脂酸酯，石蠟、液體石蠟、凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盤系列、蜂蠟、植物油脂中 的一種或多種以任何比例混合的混合物。其中水相優(yōu)選為甘油、丙二醇、三乙醇胺、吐溫系列、十二烷硫酸鈉、平平加、OP乳化劑、乙醇、聚乙二醇系列、尿素、二甲亞砜中的一種或多種以任何比例混合的混合物。并且，視需要還可以含有作為透皮促進(jìn)劑的下列物質(zhì)月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷 醇、薄荷油、桉葉油，冰片、異丙醇、尿素、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物。視需要還可以作為PH調(diào)節(jié)劑是三乙醇胺，二乙醇胺、碳酸胍、氨基丁三醇、乙二胺、二 乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、或氫氧化鉀、鹽酸、磷酸鹽、枸櫞酸、及其鹽中 的一種或多種以任何比例混合析混合物。視需要還可以作防腐劑與抗氧劑的下列物質(zhì)乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸鉀、苯甲 酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亞 硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、二叔丁基甲苯中一種或多種以任何比例混合的混合 物；
11.一種含有西羅多辛的乳膏劑，以質(zhì)量百分比計含有 活性成分西羅多辛 20%，油相硬脂酸或十六醇或十八醇2% 20%， 甘油單油酸酯0% 10%，聚羧乙烯0. 5%，油酸0% 10%，對羥基苯甲酸丙酯0% 0. 5%，凡士林2% 10%，水相甘油或丙二醇5% 15%，硬脂酸鈉1% 5%，二甲硅油0.05% 2%，純水適量加至100%。并且，視需要還可以含有作為透皮促進(jìn)劑的下列物質(zhì)月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷 醇、薄荷油、桉葉油，冰片、異丙醇、尿素、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物。
12.制備權(quán)利要求11西羅多辛乳膏劑的方法，它包括(1)將油相成分中的固體物質(zhì)于室溫至90°C的溫度下，熔融、攪拌并與液體物質(zhì)混合 均勻，得到油相新備用；(2)將水相成分于室溫至90°C的溫度下，攪拌使溶解，并攪拌均勻，得到水相備用；(3)將西羅多辛加入(2)中，攪拌使混合均勻；(4)將(1)與(3)混合，攪拌均勻，視需要加入透皮促進(jìn)劑，防腐劑與抗氧劑，自然冷卻 至室溫，包裝，即得。
13.權(quán)利要求1、2、3、4、5、7、8、10、11所述的任何一項(xiàng)含有西羅多辛的透皮吸收劑，在 以下方面的應(yīng)用治療良性前列腺增生方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及提供一種含有西羅多辛的透皮吸收制劑，包括凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑，以降低西羅多辛不良反應(yīng)率，減輕嚴(yán)重不良反應(yīng)程度。其中西羅多辛在透皮吸收劑中的質(zhì)量百分比含量為1％～35％時，優(yōu)選西羅多辛在透皮吸收劑中的質(zhì)量百分比含量為9％～11％，并且公開了透皮吸收劑在配方配伍與配比方面的要求，以及該透皮吸收劑的制備方法與藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號A61K47/32GK102048679SQ20091021033
公開日2011年5月11日 申請日期2009年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月30日
發(fā)明者王大璋, 王梅, 郝心宇 申請人:北京隆旗生物科技有限公司