專利名稱：一種超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于納米材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
磁性是物質(zhì)的基本屬性，磁性材料是古老而用途十分廣泛的功能材料，它與信息 化、自動化、機電一體化、國防和國民經(jīng)濟等方方面面都緊密相關(guān)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和 應(yīng)用的需要，人們對材料的興趣和研究也到越來越小的尺度范圍，磁性納米材料逐步產(chǎn)生、 發(fā)展、壯大而成為最富生命力并且應(yīng)用前景廣泛的新型磁性材料。 磁性納米材料的特性不同于常規(guī)的磁性材料，通常磁性材料的磁結(jié)構(gòu)是由許多磁 疇構(gòu)成的，疇與疇之間由疇壁分隔開，通過疇壁運動和磁矩轉(zhuǎn)動實現(xiàn)磁化。在納米材料中， 由于粒徑很小，幾乎每個晶粒都呈現(xiàn)單磁疇結(jié)構(gòu)。而磁性納米材料的磁學(xué)性質(zhì)之所以反常， 就是由于與磁相關(guān)的特征物理長度恰好處于納米量(l-100nm):磁單疇尺寸、超順磁性臨 界尺寸、交換作用長度、以及電子平均自由路程等，在1 100nm范圍內(nèi)時，納米材料就具有 了奇異的超順磁性和較高的矯頑力。 在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，磁共振成像(MRI)技術(shù)主要是利用生物體不同組織中水分子質(zhì) 子在外加磁場影響下產(chǎn)生不同的共振信號來成像，信號的強弱取決于組織內(nèi)水的含量和水 質(zhì)子的弛豫時間。水占人體總重的2/3以上，人體各種組織、器官的水含量存在著差異。許 多疾病的病變過程都會導(dǎo)致水含量的改變，并通過質(zhì)子共振成像表現(xiàn)出來。磁共振成像可 獲得豐富的診斷信息，與計算機斷層照相術(shù)(computer assisted tomogr即hy， CT)及核素 成像相比沒有放射引起的電離損害。同時磁共振成像由于還具有高分辨率、多成像參數(shù)、可 任意層面斷層等優(yōu)點，已經(jīng)得到了迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，將醫(yī)學(xué)成像技術(shù)推上了新的高峰， 成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)診斷最強有力的工具 磁共振成像造影劑(MRI contrast agent/media也叫磁共振成像對比劑)是一類 能夠提高MRI診斷的敏感性和特異性、增強信號對比度，并提高軟組織圖像分辨率的磁性 物質(zhì)。應(yīng)用于人體的MRI造影劑，首先必須滿足藥物的基本要求，如具有生物相容性、低毒 性、良好的水溶性和足夠的穩(wěn)定性等，此外，還應(yīng)具備以下特性1)高弛豫率，2)組織或器 官選擇性，3)低毒性，4)在體內(nèi)有適當(dāng)?shù)拇媪魰r間而又易于從體內(nèi)排除。
目前處于研究階段的磁共振成像造影劑有很多，如已應(yīng)用于臨床診斷的Gd-DTPA、 Feridxe (菲立磁)、Resovsti、Mn-DPDP等。鐵酸鹽類的磁性納米粒子在磁共振造影劑的研 究中也廣受歡迎。而超順磁性造影劑相對Gd-DTAP具有組織特異性更高，更安全的特點，是 近年來磁共振成像造影劑的研究熱點。 目前用于生物醫(yī)學(xué)上的絕大多數(shù)磁性納米粒子都是在堿性溶液中以鐵鹽為前軀 體通過共沉淀的方法制備得到的，但是，這種方法得到的納米粒子在物理性質(zhì)上存在缺點， 如寬的尺寸分布、差的晶態(tài)、低的飽和磁化率和極易團聚。在有機相中通過高溫降解的方法 則能制備出高晶態(tài)和窄尺寸分布的單分散的納米粒子，但是這種方法得到的磁性納米粒子
3由于表面包裹著疏水的表面配體，僅僅溶于非極性溶劑，這樣就限制了其在生物領(lǐng)域的應(yīng) 用。為了成功地解決合成更好的磁性納米粒子的問題，有必要發(fā)展一種新的制備適合生物 醫(yī)學(xué)應(yīng)用的水溶性磁鐵礦納米粒子的合成技術(shù)。 已有研究指出，通過多元醇制備出水溶性的磁性納米粒子，其尺寸小于10nm，具有 窄的尺寸分布和高的磁化率。這種方法是在多元醇中通過加熱鹽得到磁性納米粒子。不像 在有機相中高溫降解的方法得到的磁性納米粒子，由于其表面配位有親水的多元醇分子， 這種新的方法制備的磁性納米粒子相當(dāng)穩(wěn)定，不用任何的表面修飾，就可以長期穩(wěn)定存在 于水溶液中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，提供一種水溶性鐵酸錳納米粒 子，這種納米粒子分散性好、粒徑小且粒徑均一、飽和磁化率高、馳豫能力強、生物兼容性 好，又具有制備方法作簡便、成本低廉和環(huán)保等優(yōu)點。 本發(fā)明的另一個目的在于將上述水溶性鐵酸錳納米粒子應(yīng)用于制備超順磁性磁 共振造影劑。 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下 —種水溶性鐵酸錳納米粒子，通過高溫液相熱解法制備，包括如下步驟 (1)將以苯環(huán)為核的聚酰胺-胺類樹枝狀聚合物溶解于多元醇中，配制成濃度為
1 50mmol/L的模板劑溶液； (2)將摩爾比為(1. 8 2. 2) : 1的有機鐵化合物和有機錳化合物加入模板劑溶 液中，有機錳化合物的摩爾數(shù)為模板劑摩爾數(shù)的1 20倍； 進行無氧操作，將反應(yīng)體系在惰性氣體保護下加熱到100 13(TC并保溫1 1. 5h以排去反應(yīng)器中水份；繼續(xù)升溫至200 22(TC，保溫反應(yīng)1. 5 2. 5h ;再將溫度升到 245 265t:時，保溫反應(yīng)0. 5 1. 5h ;惰性氣體可選用氮氣、氦氣或氬氣；
(3)冷卻后，離心分離反應(yīng)體系，取沉淀。 將得到的沉淀用洗滌，并于15 3(TC真空干燥10 20小時?？捎脽o水乙醇洗 滌。 作為模板劑的是苯環(huán)為核的聚酰胺-胺類樹枝狀聚合物，其三維結(jié)構(gòu)如圖l所示， 主要結(jié)構(gòu)包括內(nèi)層核心(引發(fā)核，即苯環(huán))、中間枝和末端基團，其中，中間枝以酰胺基團為 支化單元向外擴展，酰胺基團的重復(fù)單元數(shù)為4 8 (表示苯環(huán)為核的聚酰胺_胺類樹枝狀 聚合物的代數(shù))，即第四代產(chǎn)品(4G)至第八代產(chǎn)品(8G)樹枝狀聚合物中的任一種。表面的 末端基團為胺基。 聚酰胺-胺類樹枝狀聚合物(PAMAM)為近年來Tomalia等人首先合成的一類新 的大分子化合物。PAMAM樹枝狀聚合物具有1)納米級尺寸、完美的單分散性和規(guī)整的三 維結(jié)構(gòu)；2)分子內(nèi)部有大量的酰胺基團；3)末端的氨基基團與酯基基團(易于結(jié)構(gòu)改造和 改性)等特性，對其的研究已涉及納米材料、分子催化、電致和光子發(fā)光、分子器件、免疫分 析、生物傳感器等方面。 所述多元醇既為溶劑又是還原劑，選自丙三醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇中的任一 種，優(yōu)選四甘醇。
所述有機鐵化合物選自三乙酰丙酮鐵、二乙酰丙酮鐵、草酸鐵和乙酸鐵中的任一 種，優(yōu)選三乙酰丙酮鐵。所述有機錳化合物選自二乙酰丙酮錳、草酸錳和乙酸錳中的任一 種，優(yōu)選二乙酰丙酮錳。
有機鐵化合物和有機錳化合物優(yōu)選為同一類型的有機鹽。即有機錳化合物為二
乙酰丙酮錳，有機鐵化合物為三乙酰丙酮鐵或二乙酰丙酮鐵；或者有機錳化合物為草酸錳，
有機鐵化合物為草酸鐵；或者有機錳化合物為草酸錳，有機鐵化合物為草酸鐵。 本發(fā)明以苯環(huán)為核的樹枝狀聚合物為模板劑，利用樹枝狀聚合物內(nèi)部的氮原子和
氧原子與金屬離子產(chǎn)生配位作用，將金屬離子引入到樹枝狀聚合物的內(nèi)部空腔及其表面，
得到粒徑較小的金屬納米粒子。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果 1)本發(fā)明通過使用以苯環(huán)為核的樹枝狀聚合物為模板劑及梯度加熱和分段反應(yīng) 相結(jié)合的工藝，制得了平均粒徑在4 10nm、分散性好、表現(xiàn)出較好的超順磁性的尖晶石結(jié) 構(gòu)的鐵酸錳納米粒子。 2)本發(fā)明的制備方法簡單、原料易得、成本低廉、條件溫和、對設(shè)備的要求低及生 產(chǎn)過程環(huán)保、副產(chǎn)物無公害，可大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為以苯環(huán)為核的聚酰胺_胺類樹枝狀聚合物的三維模型圖； 圖2為以苯環(huán)為核的聚酰胺-胺類樹枝狀聚合物的第四代產(chǎn)品(4G)的化學(xué)結(jié)構(gòu)
式； 圖3為實施例1所制備的水溶性的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的透射電子 顯微鏡(TEM)照片； 圖4為實施例1 3所制備的水溶性的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的X-射 線衍射(XRD)譜圖； 圖5為實施例1所制備的水溶性的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子在25 °C時的 磁滯回線圖； 圖6為實施例1所制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的磁共振成像測試結(jié) 果，即不同濃度的MnFe204納米粒子水溶液的T2加權(quán)成像圖； 圖7為實施例1所制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的水溶性照片；
圖8為以苯環(huán)為核的聚酰胺-胺類樹枝狀聚合物的第五代產(chǎn)品(5G)的化學(xué)結(jié)構(gòu) 式； 圖9為實施例2所制備的水溶性的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的透射電鏡 (TEM)照片; 圖10為以苯環(huán)為核的聚酰胺-胺類樹枝狀聚合物的第六代產(chǎn)品(6G)的化學(xué)結(jié)構(gòu) 式； 圖11為實施例3所制備的順磁性水溶性MnFe204納米粒子的透射電鏡(TEM)照 片； 圖12為實施例4所制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的透射電鏡(TEM)照 片；
圖13為實施例5所制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的透射電鏡(TEM)照 片。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容而 非限制本發(fā)明的保護范圍。 作為模板劑的是苯環(huán)為核的聚酰胺-胺類樹枝狀聚合物，其三維結(jié)構(gòu)如圖l所示， 主要結(jié)構(gòu)包括內(nèi)層核心(引發(fā)核，即苯環(huán))、中間枝和末端基團(端基反應(yīng)基團)，其中，中 間枝的酰胺基團的重復(fù)單元數(shù)為4 8 (表示苯環(huán)為核的聚酰胺_胺類樹枝狀聚合物的代 數(shù))，即第四代產(chǎn)品(4G)至第八代產(chǎn)品(8G)樹枝狀聚合物中的任一種。
實施例1 (1)稱取0.25mmo1第四代(4G，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖2所示)以苯環(huán)為核的聚酰 胺_胺類樹枝狀聚合物，加入20ml四甘醇中，在室溫超聲攪拌使其完全溶解，配制成濃度為 12. 5mmol/L的模板劑溶液； (2)然后將2mmo1的三乙酰丙酮鐵和lmmol的二乙酰丙酮錳加入上述模板劑溶液 中；進行無氧操作，在惰性氣體(氮氣)保護下加熱反應(yīng)體系，當(dāng)溫度升到100 11(TC時， 氮氣排水lh ;接著繼續(xù)升溫，當(dāng)溫度升到200 21(TC時，保溫反應(yīng)2h ;再接著繼續(xù)升溫，當(dāng) 溫度升到245 255"時，保溫反應(yīng)1. 5h小時； (3)反應(yīng)完成，自然冷卻到室溫，離心分離反應(yīng)體系，將得到的沉淀用無水乙醇進
行淋洗再離心，直至離心后的上清液澄清；最后將得到的沉淀于25t:真空干燥20小時。 制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的透射電鏡(TEM)照片如圖3所示，由圖
可見，所制備的鐵酸錳納米粒子的平均粒徑為7士lnm，且分散性好、無團聚。 X-射線衍射(XRD)譜圖如圖4，由圖可見所制備的產(chǎn)物為尖晶石結(jié)構(gòu)的MnFe204
納米粒子。 在25t:室溫條件下的磁滯回線圖如圖5，由圖可見本實施例所制備的MnFe204納 米粒子表現(xiàn)出超順磁性。 圖6為本實施例所制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的磁共振成像測試結(jié) 果，即不同濃度的MnFeA納米粒子水溶液的T2加權(quán)成像圖，從圖中可以看出隨著濃度的增 大，T2加權(quán)成像的信號逐漸增大，即圖像逐漸變暗。 圖7為本實施例所制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的水溶性照片，由圖可 見，這種納米粒子有很好的水溶性，可在水中形成淺黃色到淺棕色溶液，如圖7b ;而且該納 米粒子不溶于環(huán)己烷，將水、環(huán)己烷與該納米粒子混合，待分層后，納米粒子溶解于水相，形 成淺黃色到淺棕色溶液，而上層的有機相為無色透明，如圖7c ;且溶于水中的納米粒子在 磁體吸附的情況下向磁體的方向靠攏聚集，液體變?yōu)榻跓o色透明，如圖7a。
實施例2 本實施例所用的模板劑為0. 25mmo1的第五代(5G，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖8所示)以 苯環(huán)為核的聚酰胺-胺類樹枝狀聚合物，加入20ml丙三醇中，在室溫超聲攪拌使其完全溶 解，配制成濃度為12. 5mmol/L的模板劑溶液；其余同實施例1。 圖9為本實施例所制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的透射電鏡(TEM)照
6片，由圖可見，得到平均粒徑為7士lnm，且分散性好、無團聚的MnFe204納米粒子。X-射線衍 射(XRD)譜圖如圖4。
實施例3 本實施例的制備方法與實施例1所述相同，不同之處只是所用的模板劑為 0. 25mmol的第六代(6G，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖10所示)以苯環(huán)為核的聚酰胺_胺類樹枝狀聚 合物。 圖11為本實施例所制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的透射電鏡(TEM)照 片，由圖可見本實施例可以得到平均粒徑為7± lnm，且分散性好、無團聚的MnFe204納米粒 子。X-射線衍射(XRD)譜圖如圖4。
實施例4 本實施例的制備方法與實施例1所述相同，不同之處只是所用的模板劑為 0.25rnmo1的第七代(7G)以苯環(huán)為核的聚酰胺_胺類樹枝狀聚合物。 圖12為本實施例所制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的透射電鏡(TEM)照 片，由圖可見本實施例可以得到平均粒徑為7士lnm，且分散性好、無團聚的鐵酸錳納米粒子。 實施例5 本實施例的制備方法與實施例1所述相同，不同之處只是所用的模板劑為 0.25mmo1的第八代(8G)以苯環(huán)為核的聚酰胺_胺類樹枝狀聚合物。 圖13為本實施例所制備的超順磁性水溶性MnFe204納米粒子的透射電鏡(TEM)照 片，由圖可見本實施例可以得到平均粒徑為6士lnm，且分散性好、無團聚的MnFe^納米粒子。 實施例6 本實施例的制備方法與實施例1所述相同，不同之處只是四甘醇用量為10ml，配 制的模板劑溶液的濃度為25mmol/L。透射電鏡檢測結(jié)果表明本實施例可以得到平均粒徑 為7士lnm，且分散性好、無團聚的鐵酸錳納米粒子。
實施例7
本實施例的制備方法與實施例1所述相同，不同之處只是，四甘醇用量為5ml，配 制的模板劑溶液的濃度為50mmol/L。透射電鏡檢測結(jié)果表明本實施例可以得到平均粒徑 為6. 5士lnm，且分散性好、無團聚的鐵酸錳納米粒子。
實施例8 本實施例的制備方法與實施例1所述相同，不同之處只是有機錳化合物的摩爾數(shù) 為模板劑摩爾數(shù)的8倍，S卩模板劑的用量為O. 25mmol，三乙酰丙酮錳的用量為2mmol，三乙 酰丙酮鐵的用量為4mmo1。 透射電鏡檢測結(jié)果表明本實施例可以得到平均粒徑為8士lnm，且分散性好、無
團聚的鐵酸錳納米粒子。 實施例9 本實施例的制備方法與實施例1所述相同，不同之處只是有機錳化合物的摩爾數(shù) 為模板劑摩爾數(shù)的10倍，即模板劑的用量為0. 25mmol，三乙酰丙酮錳的用量為2. 5mmo1， 三乙酰丙酮鐵的用量為5mmo1。
透射電鏡檢測結(jié)果表明本實施例可以得到平均粒徑為7. 5士lnm，且分散性好、
無團聚的鐵酸錳納米粒子。
實施例10 本實施例的制備方法與實施例1所述相同，不同之處只是有機錳化合物的摩爾數(shù) 為模板劑摩爾數(shù)的12倍，即模板劑的用量為0. 25mmol，三乙酰丙酮鐵的用量為3mmol，三 乙酰丙酮鐵的用量為6mmo1。 透射電鏡檢測結(jié)果表明本實施例可以得到平均粒徑為7. 5士lnm，且分散性好、
無團聚的鐵酸錳納米粒子。
實施例11 本實施例的制備方法與實施例1所述相同，不同之處只是有機錳化合物的摩爾數(shù) 為模板劑摩爾數(shù)的14倍，即模板劑的用量為0. 25mmol，三乙酰丙酮錳的用量為3. 5mmo1， 三乙酰丙酮鐵的用量為7mmo1。 透射電鏡檢測結(jié)果表明本實施例可以得到平均粒徑為8士lnm，且分散性好、無 團聚的鐵酸錳納米粒子。 另外，實驗結(jié)果表明上述各個實施例中所用的四甘醇可被丙三醇、二甘醇或三甘 醇等同替代；氮氣可被氬氣、氖氣或氦氣等同替代；三乙酰丙酮鐵可被二乙酰丙酮鐵、草酸 鐵或乙酸鐵等同替代，二乙酰丙酮錳可被草酸錳或乙酸錳等同替代；且有機鐵化合物和有 機錳化合物優(yōu)選為同一類型的有機鹽。
權(quán)利要求
一種超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子，其特征在于，制備方法包括如下步驟(1)將以苯環(huán)為核的聚酰胺-胺類樹枝狀聚合物溶解于多元醇中，配制成濃度為1～50mmol/L的模板劑溶液；(2)將摩爾比為(1.8～2.2)∶1的有機鐵化合物和有機錳化合物加入模板劑溶液中，有機錳化合物的摩爾數(shù)為模板劑摩爾數(shù)的1～20倍；將反應(yīng)體系在惰性氣體保護下加熱到100～130℃并保溫反應(yīng)1～1.5h；繼續(xù)升溫至200～220℃，保溫反應(yīng)1.5～2.5h；再將溫度升到245～265℃時，保溫反應(yīng)0.5～1.5h；(3)冷卻后，離心分離反應(yīng)體系，取沉淀。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子的制備方法，其特征在于， 所述以苯環(huán)為核的聚酰胺-胺類樹枝狀聚合物，包括內(nèi)層的引發(fā)核、中間枝和末端基團，中 間枝的酰胺基團的重復(fù)單元數(shù)為4 8。
3. 權(quán)利要求1所述的超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子，其特征在于，所述多元醇為丙 三醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇中的任一種。
4. 權(quán)利要求1所述的超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子，其特征在于，所述有機鐵化合 物為三乙酰丙酮鐵、二乙酰丙酮鐵、草酸鐵和乙酸鐵中的任一種；所述有機錳化合物為二乙 酰丙酮錳、草酸錳和乙酸錳中的任一種。
5. 權(quán)利要求1或4所述的超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子，其特征在于，所述有機錳化 合物為二乙酰丙酮錳，所述有機鐵化合物為三乙酰丙酮鐵或二乙酰丙酮鐵。
6. 權(quán)利要求1或4所述的超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子，其特征在于，所述有機錳化 合物為草酸錳，所述有機鐵化合物為草酸鐵。
7. 權(quán)利要求1或4所述的超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子，其特征在于，所述有機錳化 合物為乙酸錳，所述有機鐵化合物為乙酸鐵。
8. 權(quán)利要求l所述的超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子，其特征在于，步驟(1)所述的惰 性氣體選自氮氣、氬氣、氖氣或氦氣。
9. 權(quán)利要求l所述的超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子，其特征在于，將步驟(3)得到的 沉淀洗滌，并于15 3(TC真空干燥10 20小時。
10. 權(quán)利要求1 9所述的超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子，在制備超順磁性磁共振造 影劑方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種超順磁性水溶性鐵酸錳納米粒子，利用高溫液相熱解法制備，是通過使用以苯環(huán)為核的樹枝狀聚合物為模板劑，多元醇既作為有機溶劑又作為表面活性劑，使有機鐵化合物和有機錳化合物溶于模板劑的多元醇溶液中，進行梯度加熱和分段反應(yīng)，制得了平均粒徑在5～8nm、分散性好、表現(xiàn)出較好的超順磁性的尖晶石結(jié)構(gòu)的鐵酸錳納米粒子。本發(fā)明的制備方法簡單、原料易得、成本低廉、條件溫和、對設(shè)備的要求低及生產(chǎn)過程環(huán)保、副產(chǎn)物無公害，可大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K49/06GK101708866SQ20091019888
公開日2010年5月19日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者張翠俠, 楊仕平, 楊紅, 田啟威 申請人:上海師范大學(xué)