專利名稱：一種脂質(zhì)體微囊劑的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備緩釋脂質(zhì)體的制備方法。具體得說是一種制備脂質(zhì)體微囊劑 的制備方法，它是將藥物包入脂質(zhì)體中后，與制備微囊劑的材料混合后，制備成W/0型乳劑 后，滴入進(jìn)含有固化劑的溶液中固化一定時間后，收集沉淀部分，洗滌，減壓干燥即得，它可 以在臨床中用作許多藥物的靶向制劑載體。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型囊泡。英國Rymen等人于 1971年開始制備脂質(zhì)體。后來人們根據(jù)脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體。粒徑 約為0. 2 0. 8 μ m。對于普通脂質(zhì)體，藥物可以包入脂質(zhì)體膜雙層中，也可以包入內(nèi)水相 中，對于脂溶性藥物，包封率可以達(dá)到很高的程度。將藥物制成脂質(zhì)體后，可以具有如下特 點(diǎn)1.靶向性和淋巴定向作用；2.緩釋性；3.提高細(xì)胞親和性和組織相容性；4.降低藥物 毒性；5.保護(hù)藥物提高穩(wěn)定性。將藥物包入脂質(zhì)體中，脂質(zhì)體一個致命弱點(diǎn)就是不太穩(wěn)定， 也難以持續(xù)緩慢地釋放藥物。微型包囊技術(shù)(microencapsulation)是近30年來應(yīng)用于藥物的新工藝、新 技術(shù)。成囊的制備過程稱為微型包囊術(shù)，簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材 料為囊材作為囊膜，將固體藥物或液體藥物做囊心物包裹而成藥庫型微小膠囊稱微囊 (microcapsule)。藥物微囊化后可達(dá)到如下目的掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?，提高藥物?穩(wěn)定性，防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性，使液態(tài)藥物固化便于制劑及貯存，減少 復(fù)方藥物的配伍變化，達(dá)到緩釋或控釋之目的。具緩釋及靶向作用是微囊制劑的一個突出優(yōu)點(diǎn)，近年來國內(nèi)外在這一領(lǐng)域進(jìn)行了 較多的研究并取得了一定的成果，研制成功了許多具有緩釋及靶向作用的微囊制劑，應(yīng)用 于臨床產(chǎn)生了較好的效果。漢防己甲素是漢防己的干燥根經(jīng)回流提取的芐基異喹啉類生物 堿。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為漢防己具行氣、泄下焦?jié)駸?、治水腫鼓脹、濕熱腳氣手足痙攣等功效?，F(xiàn)代 醫(yī)學(xué)研究證實(shí)漢防己甲素具有明顯的抗癌作用，對KB細(xì)胞、Hela &細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作 用，故臨床用其配合其他放、化療方法治療各種類型白血病有較好療效，可降低生物堿的毒 性，提高其抗癌作用。以明膠、CMC-Na為囊材制備漢防己微囊，并用雙波長薄層掃描法測定 其中漢防己甲素的含量。漢防己甲素肺靶向緩釋微囊給藥系統(tǒng)可將藥物靶向性地遞送至肺 部毛細(xì)血管床，隨著微囊的降解，漢防己甲素不斷從微囊釋放，釋放出的藥物經(jīng)肺部血流迅 速到達(dá)肺動脈血管。采用噴霧干燥-熱變性微囊化工藝制備了肺靶向漢防己甲素微囊，外 觀呈圓球形，粉末微囊的粒徑在2 IOym之間，在生理鹽水中可均勻分散。微囊的生理鹽 水混懸液于37 °C的恒溫水浴放置池后(模擬體內(nèi)環(huán)境)，微囊平均粒徑為7. 42 μ m,微囊的 載藥量為37.88%。紫杉醇是從紅豆杉屬植物中提取出的一種具高效抗腫瘤活性的天然物 質(zhì)。對卵巢癌、肺癌、乳腺癌等都具有較好的療效。現(xiàn)行用于臨床的紫杉醇制劑是將其溶于 聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇1 1的混合液中，臨用前稀釋靜脈注射。其保存期短，且其溶 劑蓖麻油和乙醇都是有毒的，尤其蓖麻油可產(chǎn)生強(qiáng)烈乃至致命的過敏反應(yīng)。經(jīng)藥效藥動學(xué)試驗(yàn)得知，紫杉醇在人體內(nèi)半衰期較短，而且其對腫瘤的治療濃度要大于全身的血藥濃度。 這些缺點(diǎn)對其抗腫瘤作用的發(fā)揮影響較大，成為該藥在臨床上推廣的“瓶頸”。為延長紫杉 醇在人體內(nèi)的半衰期及較精確的靶向定位給藥，減少藥物的不良反應(yīng)，有必要將紫杉醇制 成微囊劑。^iang等人制備的紫杉醇聚己內(nèi)酯(PCL)微囊，包封率為95%，可在兩個月內(nèi)釋 出10-15%的紫杉醇。該微囊不但可以抑制血管生成，而且使紫杉醇對腫瘤栓塞有一定的靶 向作用，較好的解決了上述問題。以分子量100000的聚L-乳酸為囊材，用改良的液中干燥法制備12-0-(對硝基苯 甲酰)二氫青蒿素微囊。經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)得知，制成微囊劑可使藥物達(dá)到緩釋之目的。三尖杉 酯堿是從榧屬植物中提取的具有抗癌活性的生物堿，對非淋巴性白血病療效好，但具有毒 性大、抑制骨髓以及消化道反應(yīng)等副作用。為提高療效，降低毒性，提高藥物的靶向性，以氰 丙烯酸丁酯為囊材，制備三尖杉酯堿毫微囊注射劑，并對其進(jìn)行了理化性質(zhì)及藥理學(xué)研究， 透析法測得成囊率為49.6%。三尖杉酯堿及其毫微囊注射劑的LD5tl分別為(3. 83士0.81) 和(4.80士1. 10)mg/kg，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三尖杉酯堿毫微囊的半數(shù)致死量大于三尖杉酯堿的 半數(shù)致死量，說明三尖杉酯堿毫微囊的毒性比三尖杉酯堿的毒性低。三尖杉酯堿和三尖杉 酯堿毫微囊對小白鼠肉瘤S18tl的腫瘤抑制率分別為17%和62. 12%，與空白組比較有顯 著性差異(P < 0. 05)，而且三尖杉酯堿毫微囊的腫瘤抑制率明顯高于三尖杉酯堿，從而可 以確定三尖杉酯堿毫微囊具有靶向性。斑蝥素為中藥斑蝥的主要有效成分，具有強(qiáng)烈的刺 激性，為抗癌的有效成分，特別用于治療肝癌和膀胱癌。斑蝥素對小鼠腹水型肝癌及網(wǎng)狀細(xì) 胞肉癌有抑制作用，它能抑制癌細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，從而抑制其生長、分化。但是斑蝥素毒 性很大，對表皮有強(qiáng)烈的刺激性。人體服用少量即能中毒，因此在人體內(nèi)，尤其在肝癌病變 部位很難達(dá)到有效血藥濃度，使治療效果不明顯。用傳統(tǒng)的單凝聚法把斑蝥素制成大小適 中的微囊，利用動脈栓塞法應(yīng)用于肝癌的治療有一定的療效。其優(yōu)點(diǎn)有二 其一，斑蝥素制 成微囊后，栓堵于肝癌病變區(qū)的小動脈內(nèi)，能定向作用于肝癌組織，很少損及其它正常的組 織器官，避免了斑蝥素強(qiáng)烈刺激性引起的不良反應(yīng)。其二，斑蝥素制成微囊后，加大了藥用 劑量，延緩了藥物的釋放，長時間維持有效血藥濃度，有利于徹底殺死癌細(xì)胞。從這里可以看出，微囊具有緩釋和靶向作用，能降低毒性和提高療效。將脂質(zhì)體與 微囊結(jié)合就成為一種全新的緩釋制劑，還沒有文獻(xiàn)報告，這種制劑的優(yōu)點(diǎn)就是結(jié)合了脂質(zhì) 體與微囊兩種制劑的優(yōu)點(diǎn)，這種制劑的一個顯著優(yōu)點(diǎn)就是，能將含藥的脂質(zhì)體傳遞到目標(biāo) 部位后，脂質(zhì)體釋放出來，通過脂質(zhì)體與目標(biāo)病變部位的緊密接觸，脂質(zhì)體與細(xì)胞膜的融合 等，將藥物傳遞到目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)，從而達(dá)到靶向治療的目的。因此本發(fā)明將羥基喜樹堿制成了 脂質(zhì)體微囊劑，可以用于靶向制劑的目的，尤其是胃腸道靶向，效果更佳。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備羥基喜樹堿的脂質(zhì)體微囊劑的方法。為了實(shí)現(xiàn)上面的目的，本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了如下設(shè)計首先將藥物制成脂質(zhì) 體制劑，參照現(xiàn)在流行的制備脂質(zhì)體的方法，主要包括1.注入法。將磷脂和膽固醇，羥基 喜樹堿等，溶于乙醇(乙醚)溶液中，或者是在其中加入其他半極性或者極性溶劑(丙酮， 氯仿、乙醚等)。2.薄膜分散法，這種方法主要是將藥物與膜材一起溶于甲醇/氯仿溶液 中，成膜于干凈的燒瓶壁上。用適宜的溶劑溶解薄膜，并使其高度分散于分散介質(zhì)中，這種介質(zhì)主要是水或者是緩沖溶液。3.將磷脂及膽固醇等溶于氯仿、乙醚中，加入待包封的水溶 液(水溶液有機(jī)溶劑=1 3 1 6)進(jìn)行短時超聲，形成穩(wěn)定的W/0型乳劑，減壓蒸 發(fā)除去有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，滴加緩沖溶液，旋轉(zhuǎn)使器壁的凝膠脫落，減壓繼續(xù)蒸發(fā)，制得 脂質(zhì)體水性混懸液。將制備好的含藥脂質(zhì)體與一定濃度的海藻酸鈉溶液混合均勻后，滴加入液體石蠟 中，高速攪拌使其分散成為均勻成穩(wěn)定的W/0型乳劑，將該乳劑快速滴入一定濃度的二價 或者三價陽離子溶液(比如CaCl2)中，攪拌使迅速分散，固化一定時間后，離心分離即得含 藥的脂質(zhì)體微囊劑。藥物可以是脂溶性的，也可以是水溶性的。對于脂溶性藥物，主要包封 于脂質(zhì)體雙層膜中，包封率和載藥相對較高。對于水溶性藥物，由于在脂質(zhì)體包封率相對較 低，所以在脂質(zhì)體微囊劑中，載藥也不太高，容易發(fā)生藥物的泄漏現(xiàn)象，而且在釋藥時存在 突釋現(xiàn)象，另外如果用脂質(zhì)體包封水溶性藥物，可以減慢藥物的釋放速率，使藥物具有靶向 釋藥的特點(diǎn)。所以脂質(zhì)體微囊劑型對水溶性藥物和脂溶性藥物，均有其獨(dú)特的優(yōu)勢。實(shí)施例1步驟一脂質(zhì)體的制備將磷脂4份，膽固醇1份，10-羥基喜樹堿適量，溶解于適量的無水乙醇中，使完全 溶解成澄清溶液，磁力攪拌下注入磷酸緩沖溶液中，使均勻分散后，減壓蒸除乙醇后，依次 擠過0. 8、0. 45、0. 2 μ m的微孔濾膜后，備用。步驟二 脂質(zhì)體與囊材的混合將10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體與一定濃度的海藻酸鈉混合，混合均勻成混合溶液。步驟三W/0型乳劑的制備將上述混合溶液，滴入含乳化劑的液體石蠟中，劇烈攪拌，使乳化成均勻的W/0乳 劑。脂質(zhì)體與囊材溶液為水相，液體石蠟為油相。步驟四脂質(zhì)體微囊劑的固化將上述W/0乳劑滴入高速攪拌下的5% CaCl2溶液中，固化一定M小時。步驟五脂質(zhì)體微囊劑的收集將上述混懸液離心，收集沉淀部分，分散于水溶液中，過濾收集沉淀，干燥即得脂 質(zhì)體微囊劑。實(shí)施例2步驟一脂質(zhì)體的制備將磷脂3份，膽固醇0.5份，紫杉醇適量，溶于適量的氯仿甲醇(3 1)混合溶 液中，加入水溶液中，超聲使分散成W/0型乳劑，減壓蒸除有機(jī)溶劑使其成凝膠狀，加入水 或者磷酸緩沖溶液，旋轉(zhuǎn)使分散，繼續(xù)減壓蒸除有機(jī)溶劑后，超聲使分散成均勻得脂質(zhì)體混 懸液，依次擠過0. 8、0. 45、0. 2 μ m的微孔濾膜得粒徑均勻的脂質(zhì)體，備用。步驟二 脂質(zhì)體與囊材的混合將紫杉醇脂質(zhì)體與一定濃度的海藻酸鈉混合，使成均勻的混合溶液。步驟三W/0型乳劑的制備將上述混合溶液，滴入一定量的乳化劑(如司盤80)蓖麻油，劇烈攪拌，使乳化成 均勻的W/0乳劑。此乳劑中，脂質(zhì)體囊材溶液為水相，蓖麻油為油相。步驟四脂質(zhì)體微囊劑的固化
將上述W/0乳劑滴入高速攪拌下的5% CaCl2溶液中，固化一定48小時。步驟五脂質(zhì)體微囊劑的收集將上述混懸液離心，收集沉淀部分，并使分散于水溶液中，過濾收集沉淀，干燥即 得脂質(zhì)體微囊劑。實(shí)施例3將上述含藥的脂質(zhì)體微囊劑表面采取包入腸溶衣，可以使該制劑能夠在小腸或者 是十二指腸、結(jié)腸中溶解并釋放藥物，達(dá)到胃腸道靶向釋藥的目的。實(shí)施例4將上述含藥的脂質(zhì)體微囊劑裝入腸溶膠囊中，經(jīng)口服給藥后，在腸部(小腸、十二 指腸、結(jié)腸等)溶解，并釋放藥物。實(shí)施例5將上述脂質(zhì)體微囊劑，經(jīng)過高速流能磨，研磨成粒徑納米或者微米級脂質(zhì)體微囊， 將它分散于無菌注射液中，可以靜脈注射。另外也可以在制備脂質(zhì)體微囊劑的過程中，超聲 處理，高速攪拌或者高速剪切，使之制成納米級或者微米級的脂質(zhì)體微囊劑，這些制劑都可 以采取靜脈或者介入療法打入體內(nèi)，從而達(dá)到靶向治療的目的。
權(quán)利要求
1.一種脂質(zhì)體微囊劑的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于先將目標(biāo)藥物制成含藥脂質(zhì)體 后，與適當(dāng)?shù)妮o料混合，將該混合液乳化制成W/0型乳劑，迅速滴入含有固化劑的溶液，經(jīng) 一段時間固化后，收集微粒部分即得含藥脂質(zhì)體微囊劑，該制劑采取適當(dāng)方法處理使成為 能口服或者注射給藥的靶向制劑。
2.權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于它包括抗腫瘤藥物、降血壓藥、降糖藥、抗菌藥、 抗病毒藥、抗癲癇藥、利尿藥、平喘藥、激素類藥等。
3.權(quán)力要求1所述的含藥脂質(zhì)體，其特征在于將藥物與磷脂、膽固醇、表面活性劑等采 取乙醇(或乙醚)注入法、薄膜分散法及逆相蒸發(fā)法等方法制備而成。
4.權(quán)力要求1所述的適當(dāng)?shù)妮o料混合，其特征在于將制備好的脂質(zhì)體與1 10%海藻 酸鈉溶液混合。
5.權(quán)力要求1所述的乳化制成W/0型乳劑，其特征在于水相(W)為海藻酸鈉與脂質(zhì)體 的混合溶液；油相(0)為液體石蠟、植物油、醇類等。
6.權(quán)力要求1所述的固化液，其特征在于它由濃度范圍為1 60%的二價或者三價離 子(ca2+、cu2+、!^2+、ai2+、i^3+、Ai3+等)溶液組成。
7.權(quán)力要求6所述的植物油，其特征在于它包括蓖麻油，棉籽油、鯨蠟醇、硬脂醇，羊毛 酯、蜂蠟等。
8.權(quán)利要求1所述的適當(dāng)方法，其特征在于它包括在脂質(zhì)體微囊劑表面包腸溶衣或薄 膜衣，或者是將之裝進(jìn)特定胃腸道部位溶解釋放的膠囊中，使之具有一定靶向作用的制劑。
9.權(quán)利要求1所述的能注射給藥的靶向制劑，其特征在于這些靶向微粒制劑的粒徑為 納米級或微米級，能夠在血液循環(huán)中自由流動，也能在特定血管栓塞，能在靶標(biāo)部位局部持 續(xù)緩慢釋放藥物。
10.權(quán)利8所述特定胃腸道部位，其特征在于它包括胃、小腸、十二指腸、結(jié)腸等。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種脂質(zhì)體微囊劑的制備方法及其臨床應(yīng)用，該制劑是將藥物制成含藥的脂質(zhì)體，并與一定微囊膜材溶液混合均勻后，滴入油相中使乳化成均勻分散的W/O型乳劑，將該乳劑攪拌下迅速滴入含有固化劑的溶液中，固化一定時間后，離心收集沉淀，用適當(dāng)溶劑洗滌數(shù)次后，減壓真空干燥即得含藥脂質(zhì)體微囊。這種脂質(zhì)體微囊可以在其表面包衣或裝入特制膠囊中，使制成具有一定靶向作用的制劑。
文檔編號A61K45/00GK102058533SQ200910193950
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者張涵, 索緒斌 申請人:張涵, 索緒斌