專利名稱：一種治療腦卒中的口服制劑及其制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，具體涉及一種醒腦靜口服制劑及其制備方法與用于腦卒 中恢復(fù)期神經(jīng)功能缺損恢復(fù)用藥的用途。
背景技術(shù)：
腦卒中，俗稱中風，現(xiàn)已成為當今人類死亡率最高的三大疾病之一，也是幾大疾病 中發(fā)展最快、恢復(fù)最慢、死亡最多、致殘最重的病種，給患者及社會帶來了嚴重危害。腦中風是由于腦部血管病變而導(dǎo)致的身體部分功能喪失的突發(fā)性病變，分為缺血 性中風和出血性中風兩大類，其中以缺血性中風為主，約占總數(shù)的70%。中風按照其發(fā)病 和治療的不同階段，分為中風急性發(fā)作期、中風恢復(fù)期、中風后遺癥期和中風先兆期四個階 段。目前，臨床上治療腦卒中主要是采用多種化學藥物聯(lián)合治療，雖然療效快，但對人 體有一定程度的不良反應(yīng)和副作用，且其重點是針對疾病的急性發(fā)作期，對于病人中風恢 復(fù)期和中風后遺癥期的治療還缺乏安全有效的治療藥物，因此，尋找和開發(fā)安全有效的腦 卒中恢復(fù)期治療藥物具有十分重要的意義。醒腦靜注射液組方源自安宮牛黃丸，主要由麝香、郁金、冰片、桅子四味中藥組成， 采用水蒸氣蒸餾工藝以四味藥中揮發(fā)性成分入藥制成注射液，用于腦卒中急性期的搶救治 療，具有較好的臨床效果，但其為注射劑，只適于急性期的治療，不適于中風后恢復(fù)期的長 期治療。隨著天然麝香資源日漸稀少，價格昂貴，還有國家對天然麝香作為用藥原料的管 制，醒腦靜注射液的使用日益受到資源與費用的制約。人工麝香為國家一類藥材，其標準號 為WS-210(Z-32)-93。人工麝香與天然麝香具有化學成分類同、藥理作用一致、理化性質(zhì)近 似的特點(人工麝香的研究[J].于德泉，醫(yī)學研究通訊，2000，29 (3) :16-17)。申請?zhí)枮?00410097167的專利公開了一種醒腦靜滴丸及其制備方法，其采用水 蒸氣蒸餾法只提取揮發(fā)油入藥，未使藥材得到充分利用。申請?zhí)枮?00610072942的專利 公開了一種醒腦靜固體分散體的制備方法，對藥材只采用簡單的醇提工藝進行了提取，并 未對有效組分進行進一步的精制純化，有效成分的含量不高，且采用天然麝香入藥，資源有 限，價格較高。因此，尋找、開發(fā)價格低、療效好、適于中風恢復(fù)期長期用藥的藥物仍是人們的需 求，具有廣闊的市場前景。

發(fā)明內(nèi)容
針對腦卒中恢復(fù)期用藥，特別是對腦卒中后神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)與修復(fù)缺乏安全 有效的治療藥物，本發(fā)明人采用人工麝香代替天然麝香入藥，根據(jù)醒腦靜組方方中藥味所 含化學成分理化性質(zhì)與藥理活性成分的不同，分別采用超臨界流體萃取技術(shù)和溶劑提取、 大孔吸附樹脂純化技術(shù)，對方中藥材進行了有效合理的提取、純化，分別得到揮發(fā)油和提取物。對人工麝香、郁金、桅子分別采用超臨界流體技術(shù)提取揮發(fā)油，提取揮發(fā)油后的桅子、郁 金藥材分別采用一定濃度的乙醇溶液提取，提取液上大孔吸附樹脂進行精制純化，得桅子 提取物、郁金提取物。上述提取物與揮發(fā)油共同組成醒腦靜藥物組合物(以下對本藥物組 合物均稱之為醒腦靜藥物組合物)，輔以藥劑學上可接受的輔料，加工制成口服制劑，用于 腦卒中后的恢復(fù)治療，克服了醒腦注射劑價格高，不適于長期用藥的缺點。本發(fā)明的目的在于提供一種安全有效用于腦卒中恢復(fù)期神經(jīng)功能缺損治療的藥 物。本發(fā)明的又一目的在于公開該藥物的制備方法。本發(fā)明的目的還在于公開該藥物組合物在制備腦卒中后神經(jīng)功能缺損治療藥物 上的應(yīng)用的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的藥物組合物由以下重量份的藥材為原料制備而成人工麝香1-5份、郁 金8-16份、桅子8-16份、冰片0. 1-0. 4份。本發(fā)明的藥物組合物更具體的由以下述重量份的藥材為原料制備而成人工麝香 7. 5份、郁金30份、桅子30份、冰片1份。超臨界提取物、本發(fā)明的藥物組合物由人工麝香揮發(fā)油、郁金和桅子揮發(fā)油、郁金和桅子的大孔 吸附樹脂純化提取物、冰片組成。人工麝香揮發(fā)油以及郁金和桅子揮發(fā)油既可采用超臨界流體技術(shù)進行萃取，也可 采用水蒸氣蒸餾進行提取。本發(fā)明的藥物組合物制成口服制劑應(yīng)用于腦卒中恢復(fù)期和后遺癥期效果顯著，特 別是針對恢復(fù)期和后遺癥期，在改善神經(jīng)功能缺損癥狀如語言障礙、感覺障礙、肢體癱瘓、 顱神經(jīng)麻痹方面的效果尤為突出。本發(fā)明的藥物組合物應(yīng)用藥劑學上可接受的輔料，可制成片劑、膠囊、含片、軟膠 囊、凍干含片、口服液、顆粒等口服制劑，優(yōu)選口服液。本發(fā)明可通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)1、揮發(fā)油的提取制備人工麝香超臨界流體萃取物取人工麝香加入到超臨界流體萃取釜中，萃取壓力 為15-50MPa，優(yōu)選30MPa，溫度30°C _60°C，優(yōu)選40°C，萃取2_5小時，得人工麝香揮發(fā)油。桅子、郁金揮發(fā)油取桅子、郁金藥材顆粒，加入到超臨界流體萃取釜中，萃取壓力 控制在15-50MPa，優(yōu)選30MPa，溫度30°C -60°C，優(yōu)選40°C，萃取2_5小時，得桅子揮發(fā)油、郁 金揮發(fā)油。上述揮發(fā)油也可按普通的水蒸氣蒸餾工藝進行提取得到。2、提取物的制備取提取揮油后的桅子、郁金藥材，用溶劑提取(可用水或含醇的水)2-4次，合并 提取液，回收溶劑到藥液與藥材的重量比為1 1，高速離心，離心液上大孔吸附樹脂，先用 1-4倍樹脂柱體積的水洗脫，再用2-5倍的樹脂柱體積的30% -85%濃度乙醇溶液洗脫，收 集30% -85%濃度的乙醇洗脫液，減壓濃縮至干，得郁金和桅子提取物。3、口服制劑的制備取人工麝香、郁金、桅子揮發(fā)油和郁金和桅子提取物以及冰片，加入藥劑學上可接 受的輔料，制成口服制劑，即得。
下面通過實驗例對本發(fā)明作進一步的說明。一、本發(fā)明的藥物組合物對大鼠線栓法致局灶性腦缺血再灌注模型的影響1. 1試驗方法 1.1 分組選取健康SD大鼠140只，雌雄各半，隨機將大鼠分為7組第1組假手術(shù)組；第2 組模型組；第3、4、5、6組分別為本發(fā)明的藥物組合物組大鼠1組、大鼠2組大鼠3組、大鼠 4組、大鼠5組；第6組為陽性對照尼莫地平組。每組20只，分2批進行實驗。第一批用于 測定腦組織含水率，第二批用于觀察行為學表現(xiàn)和測定腦組織梗死率，每批每組各10只。1. 2 給藥各組灌胃給藥，每日1次，連續(xù)7日。假手術(shù)組及模型組給予等容積蒸餾水。第7 天給藥Ih后，假手術(shù)組大鼠僅在麻醉狀態(tài)下分離右側(cè)頸總動脈，不予阻斷血流。陽性組、模 型組和各給藥組按照下述1. 3及1. 4所示方法建立大鼠右側(cè)大腦中動脈栓塞模型。再灌注 23h后給藥一次，Ih后，即再灌注24h頸椎脫位處死動物取腦。1. 3線栓的制備取直徑0.26mm尼龍線，剪取約7cm，將一端插入熔化石蠟中并迅速提起，垂吊晾 干，使石蠟自然下滴均勻覆蓋前端線身。成品線栓顯微鏡下線頭呈水滴狀，線身直徑達 0. 28mm。自此端始20mm處修正液作一標記備用。1. 4大鼠線栓法致局灶性腦缺血再灌注模型(McAO)的制備參照文獻報道對ZeaLonga制備大鼠腦缺血線栓模型的改進方法(楊贊章，陳 虹.線栓法制備大鼠局灶性腦缺血模型的改進與體會[J].時珍國醫(yī)國藥，2008，19(9) 2189-2190)，第7天給藥Ih后，腹腔注射10%水合氯醛3. 5ml/kg (350mg/kg)將大鼠麻醉， 仰臥位固定，術(shù)區(qū)常規(guī)消毒，頸正中線切口，沿胸鎖乳突肌內(nèi)緣分離肌肉筋膜及右側(cè)頸總動 脈(CCA)、頸外動脈(ECA)和頸內(nèi)動脈(ICA)，在CCA遠心端和近心端、ICA和ECA處掛線備 用。近心端結(jié)扎CCA、ECA。然后在距CCA分叉部4mm處剪一小口，將栓線插入到ICA，用眼 科鑷輕推插入20mm左右(修正液標記到達ECA、ICA分叉處)，感覺推進有阻力時，即實現(xiàn) 對大腦中動脈(MCA)的阻斷。系牢ICA及CCA遠心端的備線以固定線栓。逐層縫合切口并 消毒，剪短留在體外的線栓，以備再灌注之用。術(shù)中保持肛溫37士0. 5°C，術(shù)后保溫至動物清 醒。MCA阻斷2h后，拔出線栓，進行再灌注。蘇醒后出現(xiàn)提尾時左前肢屈曲或前進時左側(cè)劃 圈征，證明右側(cè)大腦中動脈阻塞成功。分籠飼養(yǎng)觀察，自由進食飲水。再灌注23h后給藥一 次，Ih后，即再灌注24h頸椎脫位處死動物取腦。假手術(shù)組大鼠僅在麻醉狀態(tài)下分離右側(cè)頸 總動脈，不予插入線栓阻斷血流。1. 4大鼠行為學評分的測定大鼠腦缺血再灌注24h后，處死之前，根據(jù)《藥理實驗方法學》第三版記載的評分 標準，進行神經(jīng)功能缺損評分。(1)提鼠尾觀察前肢屈曲情況，如雙前肢對稱伸向地面，記為0分，如手術(shù)的對側(cè) 前肢出現(xiàn)腕屈、肘屈曲、肩內(nèi)旋或既有腕肘屈曲又有肩內(nèi)旋者，分別計為1，2，3，4分。(2)將動物置于平的地面上，分別推雙肩向?qū)?cè)移動，檢查阻力，如雙側(cè)阻力對等 且有力，計為0分，如向手術(shù)的對側(cè)推動時阻力下降者，根據(jù)下降程度不同分為輕、中、重三 度，分別計為1，2，3分。
(3)將動物雙前肢置一金屬網(wǎng)上，觀察雙前肢的肌張力。雙前肢的肌張力對等且有 力者計為0分，同樣根據(jù)手術(shù)對側(cè)肢張力下降程度不同計為1，2，3分。(4)動物有不停向一側(cè)轉(zhuǎn)圈者，計為1分。根據(jù)標準評分，滿分為11分，分數(shù)越高， 動物行為障礙越嚴重。實驗結(jié)果見表1 表1醒腦靜藥物組合物對線栓法致局灶性腦缺血再灌注大鼠行為學評分的影響 (X 士 S)
權(quán)利要求
1.一種用于治療腦卒中的口服藥物組合物，其特征在于它是由人工麝香揮發(fā)油、郁 金和桅子揮發(fā)油、郁金和桅子提取物以及冰片組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由以下重量份的原 料制成人工麝香1-5份、郁金8-16份、桅子8-16份、冰片0. 1-0. 4份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由 以下重量份的原料制成人工麝香7. 5份、郁金30份、桅子30份、冰片1份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可 采用藥劑學上可接受的輔料，制成片劑、膠囊、含片、軟膠囊、口服液、顆粒等口服制劑，優(yōu)選 口服液。
5.權(quán)利要求1-4任一權(quán)利要求所述的藥物組合物的制備方法，可由下述方法制得(1)人工麝香揮發(fā)油可按下述方法制得取人工麝香加入到超臨界流體萃取釜中，萃 取壓力為15-50MPa，優(yōu)選30MPa，溫度30°C _60°C，優(yōu)選40°C，萃取2_5小時，得人工麝香揮 發(fā)油。(2)桅子、郁金揮發(fā)油由下述方法制備取桅子、郁金藥材顆粒，加入到超臨界流體萃 取釜中，萃取壓力控制在15-50MPa，優(yōu)選30MPa，溫度30°C -60°C，優(yōu)選40°C，萃取2_5小時， 得桅子揮發(fā)油、郁金揮發(fā)油。(3)郁金和桅子提取物由下述方法制備取提取揮油后的桅子、郁金藥材，用溶劑提取 (可用水或含醇的水)2-4次，合并提取液，回收溶劑到藥液與藥材的重量比為1 1，高速 離心，離心液上大孔吸附樹脂，先用1-4倍樹脂柱體積的水洗脫，再用2-5倍的樹脂柱體積 的30% -85%濃度乙醇溶液洗脫，收集30% -85%濃度的乙醇洗脫液，減壓濃縮至干，得郁 金和桅子提取物。
6.權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備腦卒中恢復(fù)期神經(jīng)功能缺 損藥物上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于腦卒中恢復(fù)期神經(jīng)功能缺損的治療藥物組合物以及該藥物組合物的制備方法及其在制備腦卒中后神經(jīng)功能缺損藥物上的應(yīng)用的醫(yī)藥用途。本發(fā)明采用人工麝香代替天然麝香，降低了用藥成本，節(jié)約了資源；采用超臨界流體技術(shù)對揮發(fā)油進行萃取，大孔吸附樹脂技術(shù)對有效組分進行精制純化，有效成分高，對腦卒中恢復(fù)期特別是腦卒中后的神經(jīng)功能缺損具有很好的治療效果。
文檔編號A61K31/122GK102038913SQ20091018629
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月22日
發(fā)明者劉文堯 申請人:無錫濟民可信山禾藥業(yè)股份有限公司, 江西濟民可信集團有限公司