專(zhuān)利名稱：：小兒氨酚黃那敏泡騰片的質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種質(zhì)量控制方法，尤其涉及一種小兒氨酚黃那敏泡騰片的質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
：小兒氨酚黃那是治療小兒普通感冒的特效藥，用于普通感冒或流行性感冒的發(fā)熱，小兒氨酚黃那的現(xiàn)有制劑類(lèi)型主要是顆粒劑，顆粒劑雖適用于小孩，但其苦味大，小孩子易產(chǎn)生抗拒心理，如將顆粒劑改為泡騰片將容易被小孩子接受，能很好的發(fā)揮藥效，與此同時(shí)，對(duì)小兒氨酚黃那泡騰片進(jìn)行質(zhì)量控制是很有必要的，通過(guò)質(zhì)量控制方法將藥劑制成適合大多數(shù)孩子使用的不同劑型。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種小兒氨酚黃那敏泡騰片的質(zhì)量控制方法，通過(guò)有效的質(zhì)量控制選取適合的崩解時(shí)限，工藝方法等，滿足大批量工業(yè)生產(chǎn)的需要。本發(fā)明是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的，對(duì)乙酰氨基酚125g、人工牛黃5g、馬來(lái)酸氯苯那敏0.5g、檸檬酸200g、碳酸氫鈉250g、乳糖1338g、阿司巴甜30.5g、香精40g、硬脂酸鎂10g、色素lg，上述原料共制成1000片，其特征是質(zhì)量控制方法包括下列步驟(1)定位鑒別a、對(duì)乙酰氨基酚的鑒別用對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品為對(duì)照，對(duì)樣品中對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行了TLC鑒別，斑點(diǎn)清晰，陰性無(wú)干擾，可作為本制劑中對(duì)乙酰氨基酚的鑒別；b、人工牛黃的鑒別用人工牛黃對(duì)照藥材為對(duì)照，參考文獻(xiàn)資料對(duì)樣品中人工牛黃進(jìn)行了TLC鑒別，斑點(diǎn)清晰，陰性無(wú)干擾，可作為本制劑中人工牛黃的鑒別；c、馬來(lái)酸氯苯那敏的鑒別用馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品為對(duì)照，對(duì)樣品中馬來(lái)酸氯苯那敏進(jìn)行了TLC鑒別，斑點(diǎn)清晰，陰性無(wú)干擾，可作為本制劑中馬來(lái)酸氯苯那敏的鑒別；(2)含量測(cè)定a、對(duì)乙酰氨基酚的含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比甲醇水為25:75為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為257nm，理論板數(shù)按對(duì)乙酰氨基酚計(jì)算應(yīng)不低于5000，主峰與相鄰峰間分離度應(yīng)符合規(guī)定；測(cè)定法取本品10片，研細(xì)，精密稱取相當(dāng)于對(duì)乙酰氨基酚10mg，置250ml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解，并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾膜濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液20ul，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，另精密稱取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品，用流動(dòng)相溶解并制成每lml含對(duì)乙酰氨基酚40ug的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算，即得；b、馬來(lái)酸氯苯那敏的含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈3%冰乙酸三乙胺(20:80:0.08)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為262nm，理論塔板數(shù)按馬來(lái)酸氯苯那敏計(jì)算應(yīng)不低于2500，主峰與相鄰峰間分離度應(yīng)符合規(guī)定；測(cè)定法取本品10片，研細(xì)，精密稱取相當(dāng)于馬來(lái)酸氯苯那敏O.5mg，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解，超聲10分鐘，并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾膜濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液20ul，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，另精密稱取馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品，用流動(dòng)相溶解并制成每1ml含對(duì)乙酰氨基酚20ug的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算，即得；(3)制備條件的選擇a、檸檬酸干燥溫度及時(shí)間的選擇采用酸、堿直接混勻后壓片制粒，因檸檬酸中含有一定的結(jié)晶水，在放置的過(guò)程易釋放出來(lái)，故對(duì)其進(jìn)行干燥脫水，對(duì)干燥溫度及時(shí)間進(jìn)行了考察，取100g檸檬酸，稱定重量，分別置8(TC干燥3、4、5、6h，稱定重量，另取檸檬酸100g，于6(TC、7(TC、8(rC、9(rC、10(TC下干燥5h，稱定重量；b、制粒溶媒的選擇藥物按常規(guī)等量遞增法混勻后，需要制粒，由于泡騰片要求嚴(yán)格控制水分，故試驗(yàn)使用無(wú)水乙醇及PVP作為粘合劑溶解于無(wú)水乙醇中，經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)以5%PVP無(wú)水乙醇液20目篩制粒；c、制粒環(huán)境濕度的考察由于泡騰片輔料的吸濕性強(qiáng)，在顆粒壓片過(guò)程中應(yīng)對(duì)環(huán)境濕度，溫度有所控制，經(jīng)實(shí)驗(yàn)，當(dāng)環(huán)境溫度在20-26t:相對(duì)濕度在45%以內(nèi)，壓片效果較好，不易發(fā)生粘沖等問(wèn)題，當(dāng)相對(duì)濕度高于50_55%時(shí)，顆粒易吸收空氣中水分，易發(fā)生"粘沖"現(xiàn)象；d、顆粒干燥溫度選擇及整粒由于碳酸氫鈉對(duì)溫度敏感，高溫易分解，因此對(duì)顆粒干燥溫度需要考察，經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，選擇干燥溫度為5(TC時(shí)對(duì)本品干燥效果佳，干燥時(shí)間短，故選擇干燥溫度為5(TC，干燥后的顆粒經(jīng)20目篩整粒，用于壓片；e、顆粒流動(dòng)性考察顆粒需要一定的流動(dòng)性才能適應(yīng)規(guī)模生產(chǎn)，應(yīng)加入一定的潤(rùn)滑劑，常用的有硬脂酸鎂、PEG6000，由于硬脂酸鎂不溶于水，采用加入溶于水PEG6000，經(jīng)試驗(yàn)，以3%比例加入顆粒，流動(dòng)性合適，對(duì)壓片粘沖情況有一定的改善作用。本發(fā)明所述的最優(yōu)制備小兒氨酚黃那敏泡騰片方法為將取檸檬酸8(TC干燥5小時(shí)，粉碎，過(guò)80目篩備用，取馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、對(duì)乙酰氨基酚按等量遞增法混勻，與碳酸氫鈉、檸檬酸、阿司巴甜、香精、色素及乳糖混勻，以5XPVP無(wú)水乙醇溶液制粒，5(TC干燥，20目篩整粒，壓片，即得。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是有效對(duì)藥物進(jìn)行質(zhì)量控制，可保持發(fā)揮藥物的最好藥效，降低生產(chǎn)成本，節(jié)約原料藥。具體實(shí)施方式—、處方對(duì)乙酰氨基酚125g、人工牛黃5g、馬來(lái)酸氯苯那敏0.5g、檸檬酸200g、碳酸氫鈉250g、乳糖1338g、阿司巴甜30.5g、香精40g、硬脂酸鎂10g、色素lg，上述原料共制成10005片，二、工藝將取檸檬酸8(TC干燥5小時(shí)，粉碎，過(guò)80目篩備用。取馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、對(duì)乙酰氨基酚按等量遞增法混勻，與碳酸氫鈉、檸檬酸、阿司巴甜、香精、色素及乳糖混勻，以5%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)無(wú)水乙醇溶液制粒，5(TC干燥，20目篩整粒，壓片，即得。三、劑型的選擇小兒氨酚黃那敏泡騰片是由原衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0214)-2002小兒氨酚黃那敏顆粒劑改而成。口服泡騰片特別適用于兒童患者，其酸堿反應(yīng)生成二氧化碳?xì)怏w促使整個(gè)片劑在短時(shí)間內(nèi)溶解，藥物起效迅速，口感好，兒童樂(lè)以接受。小兒氨酚黃那敏泡騰片與原劑型相比，溶解更快，穩(wěn)定性和均勻度較好及攜帶更為方便。原劑型標(biāo)準(zhǔn)較低，本項(xiàng)目增加了對(duì)乙酰氨基酚、人工牛黃、馬來(lái)酸氯苯那敏的TLC色譜鑒別，以及增加了對(duì)乙酰氨基酚和馬來(lái)酸氯苯那敏的含量測(cè)定。五、處方的篩選本品為復(fù)方制劑，處方中含有3種活性藥物，其規(guī)格及劑量依據(jù)原國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)"WS-10001-(HD-0214)-2002"小兒氨酚黃那敏顆粒的標(biāo)準(zhǔn)，由對(duì)乙酰氨基酚、人工牛黃和馬來(lái)酸氯苯那敏組成。其它輔料的組成經(jīng)過(guò)處方篩選后而確定的較佳配方組成，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)檢測(cè)該處方制備的泡騰片，符合各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)。本品為泡騰片制劑，所以本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中以其崩解時(shí)限、發(fā)泡量、可壓性及口感為檢查項(xiàng)目。我們?cè)O(shè)計(jì)了四種處方，壓片后采用直接對(duì)比法對(duì)設(shè)計(jì)處方進(jìn)行片劑的可壓性、崩解時(shí)限、發(fā)泡量及口感進(jìn)行比較，最終確定較佳的輔料配方組成。1、處方設(shè)計(jì)我們?cè)谔幏街兄饕紤]用的輔料分為三個(gè)方面，選擇泡騰片常用的檸檬酸、酒石酸為酸源；選擇碳酸氫鈉及碳酸鈉為二氧化碳源；選擇蔗糖、乳糖為填充劑及矯味劑；因非水溶性潤(rùn)滑劑影響溶液澄清度，故選用PEG6000為潤(rùn)滑劑；酸堿的比例我們按等當(dāng)量反應(yīng)原則，其余甜味劑、香精、色素按常規(guī)投料，按2g/片計(jì)算各處方中輔料用量見(jiàn)表l。按下述常規(guī)制備方法進(jìn)行壓片。表1各處方中藥物及輔料用量(g)(每處方均為500片用量)處方組成對(duì)乙酰氨基酚人工牛黃馬來(lái)酸氯苯那敏枸櫞酸酒石酸碳酸氫鈉碳酸鈉鎂甜處方一62.52.50.2510012566915.25200.5處方二62.52.50.2510012566915.25200.5處方三62.52.50.2510012566915.25200.5處方四62.52.50.25100125669515.25200.52、制法(1)各種藥物及輔料過(guò)80目篩；(2)按處方一、二、三、四稱取各種輔料及藥物，混合均勻；(3)以5%PVP無(wú)水乙醇溶液為粘合劑，加入混合物中，攪拌成均勻軟材；(4)以20目尼龍篩制粒，于50-55t:溫度下干燥；(5)干顆粒于20目整粒，加入硬脂酸鎂，壓片，制成500片；(6)取泡騰片進(jìn)行崩解時(shí)限、發(fā)泡量、口感檢測(cè)。3、測(cè)定法崩解時(shí)限取本品6份，照《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XA崩解時(shí)限檢查法依法測(cè)定，分別取1片，置250ml燒杯中，燒杯內(nèi)盛有200ml水，水溫1525°C，有許多氣泡放出，當(dāng)片劑或碎片周?chē)臍怏w停止逸出時(shí)，片劑應(yīng)崩解、溶解或分散在水中，無(wú)聚集顆粒剩留。發(fā)泡量參照文獻(xiàn)[1]制作一種排水集氣裝置，使釋放的氣體能正確計(jì)量，采用裝滿水的分液漏斗通過(guò)一根乳膠管與堿式滴定管相連，使分液漏斗的水平面與堿式滴定管的最低刻度高度保持一致，加入本品lg，立即將分液漏斗蓋緊，觀察堿式滴定管內(nèi)液面升高的讀數(shù)，即氣體體積數(shù)?？诟腥∨蒡v片一粒，加入100ml水中，品嘗液體口感如何。可壓性觀察藥物制粒后顆粒壓片時(shí)是否容易發(fā)生粘沖情況。4、結(jié)果按以上制備方法將各處方壓制成泡騰片劑，并進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，其對(duì)比結(jié)果見(jiàn)表2。表2各處方制備泡騰片對(duì)比結(jié)果處方號(hào)崩解時(shí)限發(fā)泡量(ml)口感可壓性處方一132秒16.3酸甜，口感好^片時(shí)間長(zhǎng)略粘沖處方二151秒16.6酸甜，口感好易粘沖處方三134秒14.1有澀味，口感不好壓片時(shí)間長(zhǎng)略粘沖處方四156秒13.7有澀味，口感不好易粘沖糖乳脂司香色硬阿表4檢測(cè)結(jié)果_口感崩解時(shí)限.(min)可壓性處方A對(duì)乙酰氨基酚125g人工牛黃5g馬來(lái)酸氯苯那敏0.5g檸檬酸225g碳酸氫鈉250g從各處方制備的泡騰片結(jié)果顯示從崩解時(shí)限及發(fā)泡量來(lái)看，以處方一、二為好;從口感來(lái)看，以處方一、二為好；從顆?？蓧盒钥?，4個(gè)處方都存在程度不同的粘沖現(xiàn)象，處方一、三相對(duì)較好，綜上考慮，以處方一作為優(yōu)選處方，即酸源選擇檸檬酸，堿源選擇碳酸氫鈉，填充劑選擇乳糖作為輔料。六、輔料比例的選擇上述處方篩選結(jié)果已確定采用碳酸氫鈉，檸檬酸，乳糖為基本輔料，但酸堿之間最佳比例仍未確定，在本制劑中由于泡騰片有澄明度要求，因此使用硬脂酸鎂不合適，應(yīng)采用水溶性好的硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，按表3所示輔料比例及"制法"進(jìn)行試驗(yàn)，并進(jìn)行pH、口感、崩解時(shí)限及可壓性檢測(cè)。結(jié)果見(jiàn)表4。4、檢測(cè)方法4.lpH值測(cè)定取本品1片，使泡騰分散于100ml水中，測(cè)定溶液的pH值。4.2崩解時(shí)限檢查取本品1片，置250ml燒杯中，燒杯中加入熱水200ml，有許多氣泡放出，當(dāng)氣體停止逸出時(shí)，片劑應(yīng)溶解或分散在水中，無(wú)聚集的顆粒剩余，按崩解時(shí)限檢查法檢驗(yàn)，取本品6片，各片均應(yīng)在5min內(nèi)崩解。采用綜合平衡法，以片劑的pH值、崩解時(shí)限等為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定。結(jié)果見(jiàn)表3、4。結(jié)果顯示，處方六、處方七輔料比例較適當(dāng)，形成處方A及處方B，作為可選用處方。表3各處方中輔料用量(g)處方組成^~~處方五處方六處方七62.52.50.25112.5125656.515.25200.562.52.50.2510012566915.25加0.5對(duì)乙截氣基掛人工年黃馬來(lái)酸氯苯那敏檸樣酸62.52.50.25沖沖沖粘粘粘略略略133酸甜甜較酸酸o59玉六七t方方處處處納■續(xù)甜煞糖酸巴精素酸乳脂司香色碳硬阿555.一oo235SS.糾5"加^乳糖1313g阿司巴甜30.5g香精40g硬脂酸鎂10g色素lg壓制成1000片處方B對(duì)乙酰氨基酚125g人工牛黃5g馬來(lái)酸氯苯那敏0.5g檸檬酸200g碳酸氫鈉250g乳糖1338g阿司巴甜30.5g香精40g硬脂酸鎂10g色素lg壓制成1000片七、工藝條件的選擇由于泡騰片同時(shí)含有酸源和堿源易發(fā)生中和反應(yīng)而產(chǎn)生水，含水量高易容易產(chǎn)生"崩片"，不穩(wěn)定，同時(shí)輔料碳酸氫鈉對(duì)溫度敏感，當(dāng)溫度高于6(TC易產(chǎn)生分解[5]，因此在工藝生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)對(duì)水份和溫度應(yīng)進(jìn)行控制。1.檸檬酸干燥溫度及時(shí)間的考察工藝采用酸、堿直接混勻后壓片制粒，因檸檬酸中含有一定的結(jié)晶水，在放置的過(guò)程易釋放出來(lái)，故對(duì)其進(jìn)行干燥脫水，對(duì)干燥溫度及時(shí)間進(jìn)行了考察。取100g檸檬酸，稱定重量，分別置8(TC干燥3、4、5、6h，稱定重量，另取檸檬酸100g，于不同溫度下干燥5h，稱定重量，結(jié)果見(jiàn)表5。確定以8(TC條件下干燥5小時(shí)脫水效果較佳，結(jié)果見(jiàn)表6。表5檸檬酸干燥溫度的考察溫度(x;)_時(shí)間及性狀60烘烤5小時(shí)，含水未見(jiàn)明顯改善70烘烤5小時(shí)，脫水效果較差80烘烤5小時(shí)后結(jié)塊，粉碎成粉未90烘烤5小時(shí)后部分結(jié)團(tuán)1001小時(shí)后成明顯結(jié)團(tuán)表6檸檬酸干燥時(shí)間的考察9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2.制粒溶媒的選擇藥物按常規(guī)等量遞增法混勻后，需要制粒，由于泡騰片要求嚴(yán)格控制水分，故試驗(yàn)使用無(wú)水乙醇及PVP作為粘合劑溶解于無(wú)水乙醇中，經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)以5%PVP無(wú)水乙醇液20目篩制粒，效果好。表7制粒溶媒的選擇<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>3.制粒環(huán)境濕度的考察由于泡騰片輔料的吸濕性強(qiáng)，在顆粒壓片過(guò)程中應(yīng)對(duì)環(huán)境濕度，溫度有所控制，經(jīng)實(shí)驗(yàn)，當(dāng)環(huán)境溫度在20-26t:相對(duì)濕度在45%以內(nèi)，壓片效果較好，不易發(fā)生粘沖等問(wèn)題，當(dāng)相對(duì)濕度高于50_55%時(shí)，顆粒易吸收空氣中水分，易發(fā)生"粘沖"現(xiàn)象。4.顆粒干燥溫度選擇及整粒由于碳酸氫鈉對(duì)溫度敏感，高溫易分解，因此對(duì)顆粒干燥溫度需要考察。經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，選擇干燥溫度為5(TC時(shí)對(duì)本品干燥效果佳，干燥時(shí)間短，故選擇干燥溫度為5(TC，干燥后的顆粒經(jīng)20目篩整粒，用于壓片。5.顆粒流動(dòng)性考察顆粒需要一定的流動(dòng)性才能適應(yīng)規(guī)模生產(chǎn)，應(yīng)加入一定的潤(rùn)滑劑，常用的有硬脂酸鎂、PEG6000，由于硬脂酸鎂不溶于水，采用加入溶于水PEG6000，經(jīng)試驗(yàn)，以3%比例加入顆粒，流動(dòng)性合適，對(duì)壓片粘沖情況有一定的改善作用。最佳工藝路線將取檸檬酸8(TC干燥5小時(shí)，粉碎，過(guò)80目篩備用。取馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、對(duì)乙酰氨基酚按等量遞增法混勻，與碳酸氫鈉、檸檬酸、阿司巴甜、香精、色素及乳糖混勻，以5^PVP無(wú)水乙醇溶液制粒，5(TC干燥，20目篩整粒，壓片，即得。八、制劑影響因素考察為了考察處方一、二的工藝合理可行，質(zhì)量是否穩(wěn)定，對(duì)光、熱、濕度是否敏感設(shè)計(jì)如下的試驗(yàn)方法及考查檢驗(yàn)項(xiàng)目。1.光照試驗(yàn)方法將本品直接在光照度為4500Lux下照射IO天，檢測(cè)時(shí)間為0、5、10天。2.高溫試驗(yàn)方法將本品直接在溫度6o士rc恒溫箱內(nèi)放置10天，檢測(cè)時(shí)間為0、5、10天。3.高濕試驗(yàn)方法將本品直接放置在含有飽和NaCl溶液的干燥器中(RH=75±5%)，檢測(cè)時(shí)間為0、5、10天。4.檢測(cè)項(xiàng)目4.l性狀4.2pH值取本品1片，使泡騰分散于100mL水中，采用pH計(jì)測(cè)定溶液的pH值。4.3崩解時(shí)限取本品6份，照《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XA崩解時(shí)限檢查法依法測(cè)定，分別取1片，置250ml燒杯中，燒杯內(nèi)盛有200ml水，水溫1525。C，有許多氣泡放出，當(dāng)片劑或碎片周?chē)臍怏w停止逸出時(shí)，片劑應(yīng)崩解、溶解或分散在水中，無(wú)聚集顆粒剩留。4.4含量測(cè)定4.4.1對(duì)乙酰氨基酚含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇_水(25:75)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為257nm。理論板數(shù)按對(duì)乙酰氨基酚計(jì)算應(yīng)不低于5000，主峰與相鄰峰間分離度應(yīng)符合規(guī)定。測(cè)定法取本品10片，研細(xì)，精密稱取適量(相當(dāng)于對(duì)乙酰氨基酚10mg)，置250ml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解，并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾膜濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液20ul，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品適量，用流動(dòng)相溶解并制成每lml含對(duì)乙酰氨基酚40ug的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算，即得。4.4.2馬來(lái)酸氯苯那敏的含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-3%冰乙酸-三乙胺(20:80:0.08)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為262nm。理論塔板數(shù)按馬來(lái)酸氯苯那敏計(jì)算應(yīng)不低于2500，主峰與相鄰峰間分離度應(yīng)符合規(guī)定。測(cè)定法取本品10片，研細(xì)，精密稱取適量(相當(dāng)于馬來(lái)酸氯苯那敏0.5mg)，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解，超聲10分鐘，并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾膜濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液20ul，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。另精密稱取馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品適量，用流動(dòng)相溶解并制成每lml含對(duì)乙酰氨基酚20ug的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算，即得。5、結(jié)果根據(jù)本品的特性制定檢測(cè)項(xiàng)目，檢測(cè)影響因素考查后樣品的性狀、崩解時(shí)限、pH值及含量。試驗(yàn)及檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表8、9、10。表8光照試驗(yàn)結(jié)果批號(hào)時(shí)間性狀崩解時(shí)限pH值含i(%).(夭)對(duì)乙耽氣基酚馬來(lái)酸氣苯那敏處方A0:絲紅色3.25.197.5893.165淡粉紅色，輕微麻片2.85.097.9692J3910淡粉紅色，麻片2.75297^2993^28處方B0淡粉紅色2.64.5.訴.5995.665淡粉紅&輕微麻片2.44.3訴.6795^2610淡粉紅色，麻片2.34.1訴.4995.43表9高溫試驗(yàn)結(jié)果(60±rc)11批號(hào)時(shí)間性狀崩解時(shí)限含置、(％)(夭)(min)值對(duì)乙酰貧基酚馬來(lái)酸氣苯那敏處方A0淡粉紅色3.25.197.5893.165起小泡，淡粉紅色2.85.097.5693.1410起小泡，淡粉紅色2.75.097.6793.01處方B0淡粉紅色2.64.598.5995.665起小泡,淡粉紅色2.44.398.9494.9910起小泡,淡粉紅色2.34.2訴.5395.26表10高濕試驗(yàn)結(jié)果(RH=75±5%)批號(hào).時(shí)間性狀崩解時(shí)限pH含量(％)(天)(min)值對(duì)乙酰教基酚馬來(lái)酸寂苯那敏處方A.0淡粉紅色3.25.193.165吸濕性強(qiáng)，淡粉紅2.65.397.6792.6410吸濕嚴(yán)重，淡粉紅一5.197.9393.05處方B0淡粉紅色2.64,5訴.5995.665吸濕性強(qiáng),淡粉紅2.84.3訴.9595.5910吸濕嚴(yán)重,淡粉紅一4.4訴.6695.61從表8、9、10結(jié)果可見(jiàn)，本品處方A、B在強(qiáng)光、高濕、高溫條件下，于第5天及第10天觀察其性狀均有所改變，但對(duì)其它指標(biāo)均無(wú)明顯的影響，故在貯藏時(shí)應(yīng)注意防潮，宜采用密封貯存，因此，選擇藥品包裝用鋁箔加高密度聚乙稀瓶雙層包裝作為市售包裝。綜合比較處方A及處方B，影響因素對(duì)兩者的影響并無(wú)顯著差異，又因本品為小兒口服制劑，綜合考慮其對(duì)口感的影響，處方A口感較酸，對(duì)兒童可能不適，認(rèn)為本品的處方B更好，所以本品正式處方確定為如下。對(duì)乙酰氨基酚125g人工牛黃5g馬來(lái)酸氯苯那敏0.5g檸檬酸200g碳酸氫鈉250g乳糖1338g阿司巴甜30.5g香精40g硬脂酸鎂10g色素lg_壓制成1000片九、中試放大按上述制備工藝，通過(guò)多批次放大生產(chǎn)，分別考察了投藥量、成品量、成品率等中試技術(shù)數(shù)據(jù)，結(jié)果證明產(chǎn)品工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)技術(shù)數(shù)據(jù)見(jiàn)表11。并對(duì)三批中試產(chǎn)品質(zhì)量檢查，結(jié)果見(jiàn)表12。表ll優(yōu)化工藝的驗(yàn)證及中試試驗(yàn)技術(shù)數(shù)據(jù)批號(hào)投藥貴(kg)成品像(片)理論世(片)成品率(％)2005050720.098901000098.9020050509加.O訴抑1000098.802005051120.09柳1000098.60表12三批中試產(chǎn)品質(zhì)量檢查結(jié)果表項(xiàng)目200505072005050920050511標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論本品為淡粉本品為淡粉紅本品為淡粉紅色本品為淡粉紅性狀紅色片味色片；味甜，氣片；味甜，氣芳色片；味甜，氣甜，氣芳香芳香香芳香鑒別(D應(yīng)檢出對(duì)乙酰貧基酚已檢出已檢出已檢出已檢出符合規(guī)定②應(yīng)檢出^(5酸織苯那敏巳檢出已檢出已檢出已檢出符合規(guī)定(D應(yīng)檢出人工牛黃已檢出已檢出已檢出已檢出符合規(guī)定檢査.①崩解時(shí)限>2.52.72.75分鐘以內(nèi)符合規(guī)定②重量差異符合標(biāo)準(zhǔn)符合標(biāo)準(zhǔn)符合標(biāo)準(zhǔn)±5%以內(nèi)符合規(guī)定③對(duì)氣笨乙酰胺淺于對(duì)照品淺于對(duì)照品淺于對(duì)照品，不得深于對(duì)照亂符合規(guī)定④對(duì)氨基鼢檢査小于標(biāo)量0.1%小于標(biāo)里0.1%小于標(biāo)i0.194不得過(guò)標(biāo)至0.1%符合規(guī)定含鼉測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚97.0898.7799.5695-105。/o符合規(guī)定馬來(lái)酸弒苯那敏93.75.94.07.92.$690-110%符合規(guī)定.微生物限度檢菱①細(xì)菌80.鄰100.<廳個(gè)/容符合規(guī)定②每菌未檢出未檢出.未檢出<100個(gè)/瞎.符合規(guī)定③其它致病菌未檢出末檢出未檢出不得檢出符合規(guī)定結(jié)果三批中試樣品按擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，結(jié)果均符合規(guī)定十、主要原料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要原料名稱來(lái)源1.對(duì)乙酰氨基酚遼源市百康藥業(yè)有限公司2.人工牛黃3.馬來(lái)酸氯苯那敏四川什邡瑞邦植物有限公司河南省天工制藥廠標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典2000年版二部中國(guó)藥典2000年版一部中國(guó)藥典2000年版二部,權(quán)利要求一種小兒氨酚黃那敏泡騰片的質(zhì)量控制方法，對(duì)乙酰氨基酚125g、人工牛黃5g、馬來(lái)酸氯苯那敏0.5g、檸檬酸200g、碳酸氫鈉250g、乳糖1338g、阿司巴甜30.5g、香精40g、硬脂酸鎂10g、色素1g，上述原料共制成1000片，其特征是質(zhì)量控制方法包括下列步驟(1)定位鑒別a、對(duì)乙酰氨基酚的鑒別用對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品為對(duì)照，對(duì)樣品中對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行了TLC鑒別，斑點(diǎn)清晰，陰性無(wú)干擾，可作為本制劑中對(duì)乙酰氨基酚的鑒別；b、人工牛黃的鑒別用人工牛黃對(duì)照藥材為對(duì)照，參考文獻(xiàn)資料對(duì)樣品中人工牛黃進(jìn)行了TLC鑒別，斑點(diǎn)清晰，陰性無(wú)干擾，可作為本制劑中人工牛黃的鑒別；c、馬來(lái)酸氯苯那敏的鑒別用馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品為對(duì)照，對(duì)樣品中馬來(lái)酸氯苯那敏進(jìn)行了TLC鑒別，斑點(diǎn)清晰，陰性無(wú)干擾，可作為本制劑中馬來(lái)酸氯苯那敏的鑒別；(2)含量測(cè)定a、對(duì)乙酰氨基酚的含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比甲醇∶水為25∶75為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為257nm，理論板數(shù)按對(duì)乙酰氨基酚計(jì)算應(yīng)不低于5000，主峰與相鄰峰間分離度應(yīng)符合規(guī)定；測(cè)定法取本品10片，研細(xì)，精密稱取相當(dāng)于對(duì)乙酰氨基酚10mg，置250ml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解，并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾膜濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液20ul，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，另精密稱取對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品，用流動(dòng)相溶解并制成每1ml含對(duì)乙酰氨基酚40ug的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算，即得；b、馬來(lái)酸氯苯那敏的含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈∶3％冰乙酸∶三乙胺(20∶80∶0.08)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為262nm，理論塔板數(shù)按馬來(lái)酸氯苯那敏計(jì)算應(yīng)不低于2500，主峰與相鄰峰間分離度應(yīng)符合規(guī)定；測(cè)定法取本品10片，研細(xì)，精密稱取相當(dāng)于馬來(lái)酸氯苯那敏0.5mg，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解，超聲10分鐘，并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾膜濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液20ul，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，另精密稱取馬來(lái)酸氯苯那敏對(duì)照品，用流動(dòng)相溶解并制成每1ml含對(duì)乙酰氨基酚20ug的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積分別計(jì)算，即得；(3)制備條件的選擇a、檸檬酸干燥溫度及時(shí)間的選擇采用酸、堿直接混勻后壓片制粒，因檸檬酸中含有一定的結(jié)晶水，在放置的過(guò)程易釋放出來(lái)，故對(duì)其進(jìn)行干燥脫水，對(duì)干燥溫度及時(shí)間進(jìn)行了考察，取100g檸檬酸，稱定重量，分別置80℃干燥3、4、5、6h，稱定重量，另取檸檬酸100g，于60℃、70℃、80℃、90℃、100℃下干燥5h，稱定重量；b、制粒溶媒的選擇藥物按常規(guī)等量遞增法混勻后，需要制粒，由于泡騰片要求嚴(yán)格控制水分，故試驗(yàn)使用無(wú)水乙醇及PVP作為粘合劑溶解于無(wú)水乙醇中，經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)以5％PVP無(wú)水乙醇液20目篩制粒；c、制粒環(huán)境濕度的考察由于泡騰片輔料的吸濕性強(qiáng)，在顆粒壓片過(guò)程中應(yīng)對(duì)環(huán)境濕度，溫度有所控制，經(jīng)實(shí)驗(yàn)，當(dāng)環(huán)境溫度在20-26℃相對(duì)濕度在45％以內(nèi)，壓片效果較好，不易發(fā)生粘沖等問(wèn)題，當(dāng)相對(duì)濕度高于50-55％時(shí)，顆粒易吸收空氣中水分，易發(fā)生“粘沖”現(xiàn)象；d、顆粒干燥溫度選擇及整粒由于碳酸氫鈉對(duì)溫度敏感，高溫易分解，因此對(duì)顆粒干燥溫度需要考察，經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，選擇干燥溫度為50℃時(shí)對(duì)本品干燥效果佳，干燥時(shí)間短，故選擇干燥溫度為50℃，干燥后的顆粒經(jīng)20目篩整粒，用于壓片；e、顆粒流動(dòng)性考察顆粒需要一定的流動(dòng)性才能適應(yīng)規(guī)模生產(chǎn)，應(yīng)加入一定的潤(rùn)滑劑，常用的有硬脂酸鎂、PEG6000，由于硬脂酸鎂不溶于水，采用加入溶于水PEG6000，經(jīng)試驗(yàn)，以3％比例加入顆粒，流動(dòng)性合適，對(duì)壓片粘沖情況有一定的改善作用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小兒氨酚黃那敏泡騰片的質(zhì)量控制方法，其特征是所述的最優(yōu)制備小兒氨酚黃那敏泡騰片方法為將取檸檬酸8(TC干燥5小時(shí)，粉碎，過(guò)80目篩備用，取馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、對(duì)乙酰氨基酚按等量遞增法混勻，與碳酸氫鈉、檸檬酸、阿司巴甜、香精、色素及乳糖混勻，以5^PVP無(wú)水乙醇溶液制粒，5(TC干燥，20目篩整粒，壓片，即得。全文摘要一種小兒氨酚黃那敏泡騰片的質(zhì)量控制方法，對(duì)乙酰氨基酚125g、人工牛黃5g、馬來(lái)酸氯苯那敏0.5g、檸檬酸200g、碳酸氫鈉250g、乳糖1338g、阿司巴甜30.5g、香精40g、硬脂酸鎂10g、色素1g，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是有效對(duì)藥物進(jìn)行質(zhì)量控制，可保持發(fā)揮藥物的最好藥效，降低生產(chǎn)成本，節(jié)約原料藥。文檔編號(hào)A61K31/4402GK101695503SQ200910186300公開(kāi)日2010年4月21日申請(qǐng)日期2009年10月23日優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日發(fā)明者李建平申請(qǐng)人:江西中興漢方藥業(yè)有限公司;