專利名稱：：注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑的制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種粉針制劑的制備方法，具體涉及一種注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑的制備方法及其用途。頭孢唑坊鈉(CeftizoximeSodium)是日本藤澤藥品工業(yè)抹式會(huì)社于二十世紀(jì)八十年代開發(fā)的第三代頭孢菌素，商品名益保世靈。本品的化學(xué)名稱為[6R-[6(，7((Z)]]-7[[2,3-二氫-2-亞氨基-4-噻唑基)(曱氧亞氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，其結(jié)構(gòu)式如下本品是由頭孢烯酸和氨噻將酸合成的第三代頭孢菌素。性狀為白色或灰黃色結(jié)晶性粉末，幾無臭，熔點(diǎn)227。C(分解)。極易溶于水，略溶于曱醇，幾乎不溶于乙醇、氯仿、丙酮、乙醚或乙酸乙酯中。頭孢唑?qū)⑩c為第三代頭孢菌素類抗生素，與頭孢類抗生素母核相同，而其頭孢烯母核7位不同的側(cè)鏈影響該藥抗菌作用、組織分布、有效性、安全性。7位上的氨基噻唑曱氧亞氨基團(tuán)增加了對(duì)質(zhì)粒和染色體誘導(dǎo)的(3-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，對(duì)PBP有高度親和力，同時(shí)還顯示了廣譜抗菌活力；結(jié)構(gòu)中的氨基噻唑環(huán)擴(kuò)大了其對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌譜，如大腸桿菌、變形桿菌、沙雷氏菌的作用；連接在肟基上的曱基對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌的是通過與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶酰化，抑制細(xì)菌中隔和細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞壁粘肽成分的交叉連結(jié)，使細(xì)胞分裂和生長受到抑制，細(xì)菌形態(tài)變長，最后溶解和死亡。頭孢唑肟主要與PBP-1A、PBP-1B和PBP-3結(jié)合，使細(xì)菌生長和繁殖受抑制，并溶解死亡。
背景技術(shù)：
：3除此之外，對(duì)細(xì)菌的致死效應(yīng)還應(yīng)包括觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變抹則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動(dòng)物無細(xì)胞壁，不受P-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對(duì)細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對(duì)宿主毒性小。頭孢唑?qū)⒌目咕饔锰攸c(diǎn)是對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧菌厭氧菌均具有抗菌活性，因而在臨床上具有很重要的應(yīng)用價(jià)值。本品對(duì)腸桿菌(包括(3-內(nèi)酰胺酶菌林，對(duì)頭孢唑林、羧千西林、氨基香類耐藥菌抹)有強(qiáng)抗菌活性。大多數(shù)腸桿菌科菌林包括產(chǎn)P-內(nèi)酰胺酶菌林和耐頭孢P塞吩、氨千西林、羧節(jié)西林和氨基糖戒類菌株對(duì)本品體外敏感，頭孢唑肟在2iug/ml以下可抑制90%大腸桿菌、異型檸檬酸細(xì)菌、沙門菌、志賀菌、肺炎克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形菌、施氏變形菌以及小腸結(jié)腸炎耶爾森菌的菌林；頭孢唑肟在12.5ng/ml以下可抑制90%摩氏摩根菌和普通變形菌菌株。本品對(duì)腸桿菌屬和弗氏檸檬酸細(xì)菌的MIC90為1~32Mg/ml;如同其它第三代頭孢菌素一樣，本品對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有體外抗菌作用，較頭孢哌酮強(qiáng)，超過第一、二代頭孢菌素和大多數(shù)脲基青霉素?cái)?shù)倍。低濃度頭孢唑肟可抑制流感嗜血菌(包括產(chǎn)(3-內(nèi)酰胺酶菌抹)，MIC卯為0.25lag/ml以下，其活性超過第一、二代頭孢菌素和氨千西林。本品對(duì)淋球菌(包括耐青霉素菌抹)和腦膜炎球菌具有體外活性；本品對(duì)其它革蘭陰性菌(如不動(dòng)桿菌屬)有較強(qiáng)活性，超過頭孢噻肟、拉氧頭孢和頭孢哌酮；對(duì)鈍化氨基糖苷類細(xì)菌酶株的作用，頭孢唑肟超過其它第三代頭孢菌素；對(duì)鏈球菌特別是釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌和G組鏈球菌的活性強(qiáng)，對(duì)A組和B組鏈球菌、肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌的活性強(qiáng)于頭孢西丁和拉氧頭孢。頭孢唑肝對(duì)厭氧菌具有抗菌活性。在頭孢菌素中，本品對(duì)脆弱擬桿菌的活性最強(qiáng)，超過頭孢p塞肟、頭孢哌酮和頭孢曲松2~4倍，也超過脲基青霉素類。本品已在臨床應(yīng)用多年，用于治療各種細(xì)菌所致的感染，取得良好的療效。主要適用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。臨床觀察結(jié)果顯示，頭孢唑肟鈉適用于防治成人和小兒各種類型的感染-炎癥性疾病，療效高，患者耐受性好，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。頭孢唑?qū)⑩c是一種對(duì)相對(duì)濕度非常敏感的特殊產(chǎn)品，不僅要控制產(chǎn)品的含量標(biāo)示量范圍，還要控制產(chǎn)品的純度，任何一個(gè)參數(shù)的變化都可能對(duì)產(chǎn)品的純度造成不良的影響，降低其穩(wěn)定性，如現(xiàn)有粉針分裝技術(shù)采用分裝后同時(shí)一次沖氮?dú)猓瑳_氮管不能伸入西林瓶內(nèi)，使充氮后瓶內(nèi)含氧量相對(duì)較高，影響樣品的穩(wěn)定性。因此對(duì)分裝工藝的改進(jìn)，尤其是水分的控制，就顯得相當(dāng)重要。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種頭孢唑肟鈉粉針制劑的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供上述頭孢唑肟鈉粉針制劑制備方法的用途。本發(fā)明的目的是釆用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。一方面，本發(fā)明提供一種注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑的制備方法，該方法包括將頭孢唑力虧鈉原料藥粉分裝入瓶、充氮、扣塞和軋蓋的步驟，所述方法是在<40°/。的濕度并且所述充氮操作是在多級(jí)充氮保護(hù)的條件下完成的；優(yōu)選地，所述多級(jí)充氮保護(hù)為二級(jí)充氮保護(hù)。優(yōu)選地，所述方法是在25士2匸的溫度和0.4-0.6MPa的壓縮空氣壓力下完成的。優(yōu)選地，所述頭孢唑?qū)⑩c原料藥粉分裝入瓶的步驟采用的是氣流分裝或螺桿分裝的方式。優(yōu)選地，該方法還包括頭孢唑肟鈉原料藥粉外包裝滅菌的步驟；更優(yōu)選地，所述外包裝滅菌采用擦洗消毒的方法。優(yōu)選地，該方法還包括瓶子滅菌的步驟；更優(yōu)選地，所述瓶子在315士5。C的溫度條件下干燥滅菌510分鐘。優(yōu)選地，該方法還包括膠塞滅菌的步驟；更優(yōu)選地，所述膠塞在122士5。C的溫度條件下干燥滅菌4小時(shí)。優(yōu)選地，該方法還包括鋁蓋滅菌的步驟；更優(yōu)選地，所述鋁蓋在120土5。C的溫度條件下滅窗1.5小時(shí)。另一方面，本發(fā)明提供了上述制備方法在制備注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑中的用途。又一方面，本發(fā)明提供了采用上述制備方法所制備出的注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑，該制劑的水分含量低于8.0%。還一方面，本發(fā)明還提供了上述注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑在制備用于治療下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨、關(guān)節(jié)感染、腦膜炎和單純性淋病的藥物中的用途。本發(fā)明制備方法的另一個(gè)技術(shù)方案如下瓶子經(jīng)洗瓶機(jī)洗凈吹干，進(jìn)入層流滅菌隧道經(jīng)高溫滅菌，冷卻。膠塞經(jīng)純化水、注射用水漂洗干凈，送入熱風(fēng)循環(huán)烘箱滅菌，備用。篩選合格潔凈的鋁塑蓋，裝盤送入滅菌箱滅菌備用。藥粉經(jīng)分裝機(jī)分裝入瓶、充氮、扣塞、軋蓋，分裝溫度為25士2。C,分裝濕度<40%。在上述工藝中，瓶子滅菌溫度采用315士5。C。上述工藝中，膠塞的滅菌采用RXH-1型烘箱122士5。C保溫4小時(shí)上述制備工藝可采用氣流分裝或螺桿分裝。由此可見，本發(fā)明建立一種能穩(wěn)定的控制制備濕度，降低成品中含氧量，增加成品穩(wěn)定性的頭孢唑肟鈉粉針制劑的制備方法。在制備過程中采用了大幅度減低制備環(huán)境相對(duì)濕度的措施，使成品水分含量不大于8.0%,使產(chǎn)品純度保持在非常穩(wěn)定的狀態(tài)。另外充氮過程采用具有多級(jí)充氮保護(hù)裝置的意大利馬克法(Macofar)生產(chǎn)線，解決了產(chǎn)品易氧化降解的問題。綜上所述，本發(fā)明的注射用頭孢唑肟鈉的制備方法是一種獨(dú)特的工藝，可以很好的控制頭孢唑肟鈉成品的水分，減少成品中氧的含量，使氧含量小于8%,并提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，保證臨床用藥安全性。具體而言，該制備方法具有以下優(yōu)勢(shì)(1)生產(chǎn)中通過分裝間控制空調(diào)溫度和增加除濕設(shè)備，成功控制制備環(huán)境的相對(duì)濕度，保證制備濕度小于40%，確保產(chǎn)品的穩(wěn)定性。水分由國家標(biāo)準(zhǔn)的不超過8.5%提高到不超過8.0%;顏色標(biāo)準(zhǔn)由國家標(biāo)準(zhǔn)的不深于黃色及黃綠6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液提高到不深于黃色及黃綠5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液。(2)采用多級(jí)充氮保護(hù)裝置，本發(fā)明采用二次沖氮，在未裝原料時(shí)先進(jìn)行容器(西林瓶)沖氮，分裝原料后再進(jìn)行沖氮，解決了頭孢唑肟鈉易氧化分解的問題，將注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑的有效期從2年延長到3年。以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施例，其中圖1為本發(fā)明所提供的頭孢唑肟鈉粉針制劑的制備工藝流程圖。具體實(shí)施方式進(jìn)4亍i,細(xì)i兌明。實(shí)施例1:本實(shí)施例為采用本發(fā)明所提供的頭孢唑肟鈉粉針制劑制備方法中氣流分裝的方式制備頭孢唑坊鈉粉針制劑，具體步驟詳述如下。1)用純化水將瓶子經(jīng)洗瓶機(jī)洗凈吹干，進(jìn)入層流滅菌隧道經(jīng)300。C以上的高溫滅菌、冷卻。在清洗瓶子、膠塞前檢查純化水的可見異物，檢查合格后方可使用。2)清洗膠塞，膠塞經(jīng)純化水、注射用水漂洗干凈，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查合格后，采用RXH-1型熱風(fēng)循環(huán)烘箱(意大利Macofar)在122士5。C下干熱滅菌4小時(shí)，備用。3)鋁塑蓋采用GMS600型滅菌隧道烘箱(意大利Macofar)在120±5。C的溫度條件下干熱滅菌1.5小時(shí)。4)洗瓶(西林瓶)，清洗后的瓶子按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)^r測(cè)可見異物和不溶性微粒等，檢查合格后，放入T800/112/C3層流滅菌隧道(意大利Macofar),在315士5。C下高溫滅菌5~10分鐘。5)頭孢唑肟鈉原料藥粉(購自哈爾濱制藥總廠，為無菌原料藥)外包裝釆用常用消毒劑0.5%新潔爾滅溶液(苯扎溴銨溶液，購自南昌揚(yáng)子洲制藥廠)進(jìn)行擦洗消毒滅菌。6)頭孢唑厲鈉原料在分裝前，瓶子、膠塞在滅菌前后，鋁塑蓋在滅菌后，均應(yīng)檢查相關(guān)項(xiàng)目(如原料的可見異物、澄清度、顏色和內(nèi)包材的可見異物、水份、菌檢等)，檢查結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。7)分裝前，采用意大利Macofar生產(chǎn)線先進(jìn)行容器(西林瓶)充氮，氮?dú)鈮毫?.1-0.3MPa。8)分裝，采用氣流分裝機(jī)(型號(hào)MT9，意大利Macofar)，分裝藥粉的壓縮空氣壓力為0.4-0.6MPa,瓶子抽真空達(dá)真空度-0.5-1.0bar。當(dāng)相關(guān)壓力表達(dá)到上述工藝參數(shù)后，即可開始分裝，分裝前空瓶進(jìn)行一次沖氮。將檢查合格的原料經(jīng)折算標(biāo)準(zhǔn)定量后，參照衛(wèi)生部部標(biāo)準(zhǔn)WS,-(X-048)-94Z,按各品種規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)定量(標(biāo)示量的100%)調(diào)節(jié)裝量，分裝入瓶，再進(jìn)行二次充氮，壓塞。在分裝過程中，按照《中國藥典》2005年版附錄注射劑的通則檢查半成品相關(guān)項(xiàng)目(如裝量、可見異物、澄清度、顏色等)，結(jié)果均符合規(guī)定。分裝好的產(chǎn)品經(jīng)軋蓋機(jī)軋蓋后送至燈^r室進(jìn)行燈檢可見異物等。實(shí)施例2:螺桿分裝的方式制備頭孢唑肟鈉粉針制劑。除分裝方式外，其他具體步驟均同實(shí)施例1。在清洗瓶子、膠塞前檢查純化水的可見異物，檢查合格后方可使用。洗膠塞，按內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查合格后，干熱滅菌4小時(shí)。鋁塑蓋干熱滅菌。洗瓶。清洗后的瓶子按內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查合格后，滅菌。原料在分裝前；瓶子、膠塞在滅菌前后；鋁塑蓋在滅菌后均應(yīng)檢查相關(guān)項(xiàng)目(如原料的可見異物、澄清度、顏色和內(nèi)包材的可見異物、水份、菌檢等)，檢查結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。分裝，采用螺桿分裝機(jī)(型號(hào)KFG，上海華東制藥有限公司)，氮?dú)鈮毫?.2-0.35MPa。當(dāng)相關(guān)壓力表達(dá)到上述工藝參數(shù)后，即可開始分裝。將檢查合格的原料經(jīng)折算標(biāo)準(zhǔn)定量后，按各品種規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)定量調(diào)節(jié)裝量，分裝入瓶，充氮，扣塞。分裝過程中檢查半成品相關(guān)項(xiàng)目(如裝量、可見異物、澄清度、顏色等)。分裝好的產(chǎn)品經(jīng)軋蓋機(jī)軋蓋后送至燈檢室進(jìn)行燈檢。實(shí)施例3:頭孢唑?qū)⑩c粉針制劑進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)定，具體測(cè)定方法參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH02832004。取試制樣品(30瓶，l.Og/瓶)，在溫度25°C±2°C,相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。于第3、6，12，24和36個(gè)月末各取樣一次，按照考察方法對(duì)各項(xiàng)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，與0月結(jié)果進(jìn)行比較，其中含量測(cè)定按外標(biāo)法計(jì)算，有關(guān)物質(zhì)計(jì)算按自身對(duì)照法計(jì)算，聚合物為標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的雜質(zhì)，結(jié)果如表l所示。表1注射用頭孢唑肟鈉長期試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1.一種注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑的制備方法，該方法包括將頭孢唑肟鈉原料藥粉分裝入瓶、充氮、扣塞和軋蓋的步驟，其特征在于，所述方法是在＜40％的濕度并且所述充氮操作是在多級(jí)充氮保護(hù)的條件下完成的；優(yōu)選地，所述多級(jí)充氮保護(hù)為二次充氮保護(hù)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述方法是在25士2。C的溫度和0.40.6MPa的壓縮空氣壓力下完成的。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述頭孢唑肟鈉原料藥粉分裝入瓶的步驟采用氣流分裝或螺桿分裝的方式。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，該方法還包括頭孢唑肝鈉原料藥粉外包裝滅菌的步驟；優(yōu)選地，所述外包裝滅菌釆用擦洗消毒的方法。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，該方法還包括瓶子滅菌的步驟；優(yōu)選地，所述瓶子在315士5。C的溫度條件下千燥滅菌5~10分鐘。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，該方法還包括膠塞滅菌的步驟；優(yōu)選地，所述膠塞在122士5。C的溫度條件下干燥滅菌4小時(shí)。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，該方法還包括鋁蓋滅菌的步驟；優(yōu)選地，所述鋁蓋在120士5。C的溫度條件下滅菌1.5小時(shí)。8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述制備方法所制備的注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑，其特征在于，該制劑的水分含量低于8.0%。9.權(quán)利要求8所述注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑在制備用于治療下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨、關(guān)節(jié)感染、腦膜炎和單純性淋病的藥物中的用途。10.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述制備方法在制備注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑中的用途。全文摘要本發(fā)明提供一種注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑的制備方法及其用途。本發(fā)明所提供的注射用頭孢唑肟鈉粉針制劑的制備方法，包括將頭孢唑肟鈉原料藥粉分裝入瓶、充氮、扣塞和軋蓋的步驟，所述方法是在＜40％的濕度并且所述充氮操作是在多級(jí)充氮保護(hù)的條件下完成的。由于在制備過程中成功控制制備環(huán)境的相對(duì)濕度，保證制備濕度小于40％，確保產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并采用多級(jí)充氮保護(hù)，解決了產(chǎn)品易氧化分解的問題，延長有效期。按照本發(fā)明的制備方法制備的頭孢唑肟鈉粉針制劑，其水分含量低于8.0％。本發(fā)明建立的頭孢唑肟鈉粉針制劑的制備方法，能穩(wěn)定的控制制備濕度，降低成品中含氧量，增加成品穩(wěn)定性，包裝臨床用藥的安全性。文檔編號(hào)A61K9/14GK101565105SQ20091014217公開日2009年10月28日申請(qǐng)日期2009年6月3日優(yōu)先權(quán)日2009年6月3日發(fā)明者欣莊,張志蘭,李晉峰,莉王申請(qǐng)人:?？谑兄扑帍S有限公司