專利名稱：一種曲克蘆丁凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的曲克蘆丁凍干粉針劑。
背景技術(shù)：
曲克蘆丁Troxerutin，別名三氧乙基蘆丁、托克蘆丁、維腦路通、維生素P4、 羥乙基蘆丁，系蘆丁經(jīng)羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，本品具有抑制紅細(xì)胞 和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時能增加血中氧的含量，改善微循環(huán)，促 進(jìn)新血管生成以增進(jìn)側(cè)支循環(huán)。它對內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，能對抗5-羥色胺和緩 激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管的抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，有防止 因血管通透性升高而引起的水腫的作用，對急性缺血性腦損傷有顯著的保護(hù)作用. 并有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過敏、抗?jié)兊茸饔?。臨床適用于腦血栓形成和 腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、 血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等.本品經(jīng)臨床應(yīng)用表明， 應(yīng)用范圍廣，療效好，尤其對治療閉塞性腦血管病較好。
目前曲克蘆丁劑型包括顆粒、口服液、片劑、注射液、凍干粉針劑等，其中口 服制劑普遍生物利用度低，注射劑型雖然與口服制劑比較生物利用度相對比較高， 但目前制備得到的注射液和凍干粉針劑穩(wěn)定性依然比較差，長時間放置后曲克蘆 丁含量下降明顯、同時由于降解導(dǎo)致雜質(zhì)其他羥乙基蘆丁衍生物顯著增多從而不 符合質(zhì)量要求，因而現(xiàn)有技術(shù)注射劑型的有效期在遮光條件下定為一年半，然而 由于藥品生產(chǎn)流通環(huán)節(jié)本身需要一定時間，因此其實(shí)際能使用的時間很短，很容
4易就超過有效使用期，導(dǎo)致藥品無法使用，因此有必要提高制劑的整體穩(wěn)定性， 以便于臨床使用并利于生產(chǎn)儲藏。

發(fā)明內(nèi)容
盡管現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)曲克盧丁在堿性和pH小于3十不太穩(wěn)定，在pH5.0-7.0 之間降解慢，但實(shí)際情況即便控制pH5.0-7.0之間凍干粉制劑長時間放置特別是超 過一年后其含量F降明顯，而此時制劑的pH與剛制備的制劑pH比較變化很小， 且依然在pH5.0-7.0范圍內(nèi)，表明曲克戸丁長時間放置中有效成分的變化并不是由 于pH的變化導(dǎo)致的，其降解過程涉及的因素可能很復(fù)雜，由于現(xiàn)有凍干制劑的穩(wěn) 定性仍然不足以避免曲克蘆丁凍干粉制劑在放置過程中雜質(zhì)的顯著增加和有效成 分含量的明顯降低，而且研究人員也沒有發(fā)現(xiàn)其他更好的改進(jìn)其穩(wěn)定性的手段， 因此只能采用了縮短產(chǎn)品有效期的辦法老控制產(chǎn)品質(zhì)量，這顯然不是生產(chǎn)者希望 的。
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，特別是現(xiàn)有凍干制劑的不足，本發(fā)明提供了一種 穩(wěn)定性顯著提高的曲克蘆丁凍干粉針制劑。采用本發(fā)明的組成制備成的曲克蘆丁 凍干制劑進(jìn)一步改善了制劑的穩(wěn)定性，能顯著延長藥物的使用期限。
本發(fā)明研究人員在對曲克蘆丁凍干粉針制劑的研究過程中發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明 的處方制備的凍干粉針制劑長期穩(wěn)定性具有預(yù)料不到的提高，對于藥品的臨床使 用具有重要意義。本發(fā)明的組成特別是酒石酸的加入能有效防止凍干制劑長期放 置過程中的含量的下降和雜質(zhì)的變化，現(xiàn)有技術(shù)對于該作用沒有任何啟示，而這 種作用從酒石酸成分本身的性質(zhì)和作用很難得到合理解釋，因此其具體提高曲克 蘆丁穩(wěn)定性的化學(xué)機(jī)理需要進(jìn)一步闡釋。
本發(fā)明曲克蘆丁凍干粉針制劑的由下列組分制成曲克蘆丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 4-9 g
注射用水 加至2400ml。 其優(yōu)選組分為
曲克蘆丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 6-7g
注射用水 加至2400ml 。
上述量的組合物制備成凍干粉針劑1000瓶。
其中甘露醇的用量是根據(jù)得到的凍干制劑的外觀性狀等確定的。而酒石酸的 用量是綜合考慮了酒石酸對制劑pH帶來的變化以及實(shí)際穩(wěn)定性結(jié)果確定的，如果 酒石酸用量太少，達(dá)不到顯著提高穩(wěn)定性的作用，如果用量過多，則使凍干前的 溶液的pH不在5.0-7.0范圍內(nèi)，又會導(dǎo)致曲克蘆丁由于pH原因發(fā)生降解，優(yōu)選用 量條件下溶液的的PH —般在5.5-6.5之間。
其中凍干粉針劑的制備工藝為
1、 按組分量計稱取原輔料投料量，先加70%注射用水，加曲克蘆丁溶解后 再加y"露醇，攪拌溶解，再加入酒石酸，攪拌均勻，測定pH值合格后加注射用水 至全量，加入活性炭，攪拌15分鐘；
2、 將配置的藥液經(jīng)鈦合金濾棒后，用0.22微米微孔濾膜除菌過濾，通過管 道密閉進(jìn)入100級作業(yè)區(qū)，取樣測可見異物；
3、 可見異物和pH測定合格后灌裝；
4、 將分裝好的曲克蘆丁藥液放于凍干箱內(nèi)，預(yù)凍至-46度，保溫2.5小時后抽真空加熱升華。用120分鐘使溫度升高至-25度，保溫1820分鐘，用120分鐘 使溫度升高至-10度，保溫120分鐘，用IOO分鐘使溫度升高至O度，并保溫240 分鐘，120分鐘升至14度，保溫120分鐘，120分鐘升至20度，150分鐘升至50 度，并保溫420分鐘；保溫完畢，制品溫度與設(shè)置溫度一致時，經(jīng)測定壓力合格 后，凍干結(jié)束；
5、壓塞出箱，軋蓋，檢驗(yàn)，包裝即得。
研究還發(fā)現(xiàn)未加入酒石酸的凍干制劑改變填充劑或其他pH調(diào)節(jié)劑的種類或 用量對其穩(wěn)定性改進(jìn)作用效果甚微，木發(fā)明研究人員在實(shí)驗(yàn)中嘗試了凍干粉針劑 使用的各種常用填充劑和pH調(diào)節(jié)劑，同時研究中嘗試了加入多種不同的具有抗氧 化作用的物質(zhì)，這些物質(zhì)對制劑的穩(wěn)定性也沒有明顯改善，本研究在意外發(fā)現(xiàn)酒 石酸對其穩(wěn)定性的顯著改善作用后進(jìn)一步綜合凍干后的性狀優(yōu)選填充劑為甘露 醇。
制備實(shí)施例
實(shí)施例1曲克蘆丁凍干粉針劑 組成
曲克蘆丁 480g， 甘露醇 120g， 酒石酸 6g， 注射用水 加至2400ml。 共制成1000瓶 制備方法
1、按組分量計稱取原輔料投料量，先加70%注射用水，加曲克蘆丁溶解后再加甘露醇，攪拌溶解，再加入酒石酸，攪拌均勻，測定pH值合格后加注射用水 至全量，加入活性炭，攪拌15分鐘；
2、 將配置的藥液經(jīng)鈦合金濾棒后，用0.22微米微孔濾膜除菌過濾，通過管
道密閉進(jìn)入100級作業(yè)區(qū)，取樣測可見異物；
3、 可見異物和pH測定合格后灌裝；
4、 將分裝好的曲克蘆丁藥液放于凍干箱內(nèi)，預(yù)凍至-46度，保溫2.5小時后 抽真空加熱升華。用120分鐘使溫度升高至-25度，保溫1820分鐘，用120分鐘 使溫度升高至-10度，保溫120分鐘，用IOO分鐘使溫度升高至O度，并保溫240 分鐘，120分鐘升至14度，保溫120分鐘，120分鐘升至20度，150分鐘升至50
度，并保溫420分鐘；保溫完畢，制品溫度與設(shè)置溫度一致時，經(jīng)測定壓力合格 后，凍干結(jié)束；
5、 壓塞出箱，軋蓋，檢驗(yàn)，包裝即得。
實(shí)施例2 曲克蘆丁凍千粉針劑 組成
曲克蘆丁 480g， 甘露醇 120g， 酒石酸 7g， 注射用水 加至2400ml。 共制成1000瓶 制備方法參照實(shí)施例1的方法。
實(shí)施例3 曲克蘆丁凍干粉針劑曲克蘆丁 480g，
甘露醇 120g，
酒石酸 4g，
注射用水 加至2400ml 。 制備方法參照實(shí)施例1方法。
實(shí)施例4 曲克蘆丁凍干粉針劑 組成 曲克蘆丁 甘露醇 酒石酸 注射用水 共制成1000瓶
制備方法參照實(shí)施例1方法。
480g， 120g， 9g，
加至2柳ml。
比較實(shí)施例1曲克蘆丁凍干粉針劑 組成
曲克蘆丁 480g， 甘露醇 120g， 其中采用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至pH5.0-7.0， 注射用水 加至2400ml，
共制成1000瓶。制備方法參照實(shí)施例1的方法。
比較實(shí)施例2曲克蘆丁凍干粉針劑 組成
曲克蘆丁 480g， 甘露醇 120g， 其中采用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至pH5.0-7.0， 注射用水 加至2400ml。 共制成1000瓶。 制備方法參照實(shí)施例1的方法。
穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
由于加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能完全反映制劑的實(shí)際穩(wěn)定性情況，因此本發(fā)明 研究中取實(shí)施例樣品和對比實(shí)施例樣品進(jìn)行了長期穩(wěn)定性研究。
考察條件參照中國藥典2005年版附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，常溫放置， 相對濕度60%士10%。制劑都采用遮光保存(棕色瓶)。
考察項目性狀、pH度、澄明度、無菌、熱原、干燥失重、含量測定、其他 羥乙基蘆丁衍生物。
其他羥乙基蘆丁衍生物和含量測定采用HPLC法測定。
曲克蘆丁含量測定方法照中國藥典二部附錄高效液相色譜法測定。取十八 烷基硅烷鍵合相為填充劑，以0.1%枸櫞酸溶液-乙腈-四氫呋喃(85: 15: 5)為流 動相，檢測波長為254nm，理論塔板數(shù)按曲克蘆丁計算應(yīng)不低于2000，取相當(dāng)于 曲克蘆丁0.25mg的內(nèi)容物，精密稱定，加流動相制成lml含曲克蘆丁0.2mg的溶液，精密量取10微升注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，另取曲克蘆丁對照品適
量，精密稱定，加流動相制成lml含曲克蘆丁約0.2mg的溶液，同法測定，按外 標(biāo)法以峰面積計算，其含量應(yīng)為標(biāo)示量的90%-110%。
雜質(zhì)其他羥乙基蘆丁衍生物測定方法取本品，加流動相稀釋至每lml含曲 克蘆丁0.6mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取適量，加流動相制成每lml含 曲克蘆丁0.12mg的溶液，作為預(yù)試溶液，照曲克蘆丁含量測定方法，取預(yù)試溶液 IO微升注入高效液相色譜，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的 40%-60%，再取供試品溶液10微升注入高效液相色譜，記錄色譜圖至主成分峰保 留時間的2倍，按面積歸一化法計算，樣品溶液的色譜圖中其他物質(zhì)雜質(zhì)峰面積 之和不得大于總峰面積的20%。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明放置過程中本發(fā)明制劑和比較實(shí)施例制劑的性狀、澄明度、pH 值、無菌、熱原、干燥失重變化均不明顯，符合注射凍干粉針劑劑的質(zhì)量要求， 而比較實(shí)施例測定的其他羥乙基蘆丁衍生物和含量變化隨時間變化明顯，本發(fā)明 制劑測定的其他羥乙基蘆丁衍生物和曲克蘆丁含量比較穩(wěn)定，具體測定得到的其 他羥乙基蘆丁衍生物和曲克蘆丁含量測定結(jié)果見下表。
長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)曲克盧丁含量測定結(jié)果(％)
0月6月12月18月24月30月
本發(fā)明實(shí)施例199.9跳099.998.596.794.2
本發(fā)明實(shí)施例2100.1100.099.998.897.094.7
本發(fā)明實(shí)施例399.999.899.898.096.293.9
本發(fā)明實(shí)施例4100.2100.1100.098.196.093.6
對比實(shí)施例1100.399.797.993.289.685.0
對比實(shí)施例2100.199.597.892.989.285.9
11長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)其他羥乙基蘆丁衍生物測定結(jié)果(％)
o月6月12月18月24月30月
本發(fā)明實(shí)施例19.869.929.9510.2111.5313.10
本發(fā)明實(shí)施例29.8310.0410.0810.7811.9813.66
本發(fā)明實(shí)施例39.9210.2310.5611.3111.8513.91
本發(fā)明實(shí)施例49.9010.1910.4011.1411.9113.85
對比實(shí)施例19.8812.1916.3217.6322.1526.08
對比實(shí)施例29.9212.5516.9618.0522.3626.49
長期穩(wěn)定性結(jié)果結(jié)果表明本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性顯著提高，在放置30個月后 本發(fā)明制劑的曲克蘆丁含量和其他羥乙基蘆丁衍生物變化相對比較小，而對比實(shí) 施例制劑在長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)18個月后其他羥乙基蘆丁衍生物和曲克盧丁含量都接 近質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的底限，對比實(shí)施例制劑24個月的測定其他羥乙基盧丁衍生物含量和 曲克蘆丁含量都不符合質(zhì)量要求(其他羥乙基蘆丁衍生物含量大于20%，曲克蘆 丁含量小于90%),由此可見本發(fā)明制劑顯著提高了曲克蘆丁凍干制劑的穩(wěn)定性， 從而延長了曲克蘆丁凍干制劑的儲存時間，更有利于臨床使用和儲藏。
1權(quán)利要求
1、一種曲克蘆丁凍干粉針制劑，其特征在于由下列組分制成曲克蘆丁 480g，甘露醇120g，酒石酸4-9g，注射用水 加至2400ml。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的曲克蘆丁凍干粉針制劑，其特征在于由下列組分制成曲克蘆丁 480g， 甘露醇 120g， 酒石酸 6-7 g，注射用水 加至2400ml。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2的曲克蘆丁凍干粉針制劑的制備方法，其特征為以下歩驟1) 按組分量計稱取原輔料投料量，先加70%注射用水，加曲克蘆丁溶解后 再加甘露醇，攪拌溶解，再加入酒石酸，攪拌均勻，測定pH值合格后加注射用水 至全量，加入活性炭，攪拌15分鐘；2) 將配置的藥液經(jīng)鈦合金濾棒后，用0.22微米微孔濾膜除菌過濾，通過管 道密閉進(jìn)入100級作業(yè)區(qū)，取樣測可見異物；3) 可見異物和pH測定合格后灌裝；4) 將分裝好的曲克蘆丁藥液放于凍干箱內(nèi)，預(yù)凍至-46度，保溫2.5小時后 抽真空加熱升華。用120分鐘使溫度升高至-25度，保溫1820分鐘，用120分鐘 使溫度升高至-10度，保溫120分鐘，用IOO分鐘使溫度升高至O度，并保溫240 分鐘，120分鐘升至14度，保溫120分鐘，120分鐘升至20度，150分鐘升至50度，并保溫420分鐘；保溫完畢，制品溫度與設(shè)置溫度一致時，經(jīng)測定壓力合格 后，凍干結(jié)束；5)壓塞出箱，軋蓋，檢驗(yàn)，包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的曲克蘆丁凍干粉針劑，其特征在于凍干粉針劑由下列組分制成曲克蘆丁480g、甘露醇120g、酒石酸4-9g、注射用水加至2400ml。本發(fā)明制備得到的凍干粉針劑具有更好的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K9/19GK101536988SQ20091013665
公開日2009年9月23日 申請日期2009年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月12日
發(fā)明者王保明 申請人:王保明