專利名稱：含有索拉非尼、mek抑制劑與egfr酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，具體涉及含有索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑與表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑 的藥物組合物及其在制備治療肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織調(diào)查報告表明，全球癌癥狀況日益嚴重，今后20年新患者的人數(shù)將 由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年的600萬增加至 1000萬。其中肺癌為常見的惡性腫瘤之一，源于各級支氣管上皮，分為細胞肺癌和非小細胞 肺癌；隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫 調(diào)節(jié)劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。隨著對腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機制 研究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關(guān)注和高度重視。分子靶向藥 物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方 向。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)級聯(lián)是細胞信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑，能將募集的多種細胞外信號(如生長因子、細胞因子、腫瘤啟動因子) 通過磷酸活化逐級轉(zhuǎn)遞至細胞核，并激活多種核轉(zhuǎn)錄因子，如C-myc，C-jun等，參與細胞生 長、發(fā)育、分裂、及分化等多種生理過程，并在細胞惡性轉(zhuǎn)化及演進中起重要作用。作為MAPK 信號傳導(dǎo)通路中的重要一環(huán)——絲裂原細胞外激酶(mitogen extracellular kinase, MEK)可被多種生長因子、炎癥因子和環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)等激活，導(dǎo)致細胞的增殖，因此，MEK抑 制劑成為抗腫瘤藥物研究的一個新方向。索拉非尼為由拜耳和ONYX共同研制的一種多靶點激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤 細胞以及腫瘤血管內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶受體和酪氨酸激酶受體，通過抑制Raf/MEK/ERK 信號傳導(dǎo)途徑抑制腫瘤生長，同時還通過抑制與新生血管生成有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活 性，阻斷腫瘤新生血管的生成，間接抑制腫瘤細胞的生長。索拉非尼目前在臨床使用的劑量 為成人每天服用的劑量為SOOmg/天。然而索拉非尼有較多的不良反應(yīng)，如，“索拉非尼的毒 副作用及其處理”，《癌癥進展雜志》2007年7月第5卷第4期第370-373頁所記載的，不良 反應(yīng)包括手足綜合癥、疲乏、腹瀉、皮膚毒性和胃腸道反應(yīng)等，并經(jīng)常導(dǎo)致藥物服用的中斷 或減少藥物服用劑量。因此尋找治療效果更好、副作用低的抗癌藥物為目前研究的熱點。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)在腫瘤的發(fā)生 發(fā)展中起重要作用，它和配體結(jié)合后，促發(fā)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和凋亡 抑制。包括非小細胞肺癌在內(nèi)的多重實體瘤中，EGFR基因常過表達，該基因的表達和某些 腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑與ATP可逆性競爭酪氨酸激酶的細胞內(nèi)代謝區(qū)域，抑制酶的自動磷酸化和下游信號的傳遞。已上市的藥物有如吉非替尼 (Gefitinib，Iressa)、埃羅替尼(Erlotinib，Taceva)被批準用于晚期非小細胞肺癌的治 療，聯(lián)合吉非替尼或埃羅替尼與卡鉬+紫杉醇/順鉬+吉西他濱用于晚期非小細胞肺癌的 治療方案并沒有出現(xiàn)協(xié)同作用，在總體生存時間上無明顯差異。隨著腫瘤分子生物學(xué)的研究進展，腫瘤分子靶向治療已成為腫瘤研究的熱點，在 多種腫瘤的治療中發(fā)揮了重要的作用。然而，大部分腫瘤的生物學(xué)行為并非由單一信號傳 導(dǎo)通路所支配，而是多個信號傳導(dǎo)通路共同起作用的，因此聯(lián)合用藥針對多靶點進行靶向 治療將不僅旨在減少或延緩耐藥性的出現(xiàn)、降低毒性，尤其是合理的三聯(lián)用藥，將通過多種 藥物對癌細胞殺傷的協(xié)同作用取得更好的療效。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供一種藥物組合物及其在制備治療肺癌、結(jié)腸癌、肝 癌、肺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用，具體 為含有索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑與表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶 抑制劑的藥物組合物在制備治療肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢 癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明含有索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑與表皮生長因子受體 (EGFR)抑制劑的藥物組合物中，所述絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑可以為U0126、 ARRY-142886、PD325901及其相應(yīng)的類似物、衍生物等；表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激 酶抑制劑為吉非替尼、埃羅替尼、Canertinib或PKI166及其相應(yīng)的類似物、衍生物等。本發(fā)明藥物組合物中所述索拉非尼(英文名=Sorafenib)為 4- {4-[3- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，其結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明中，索拉非尼不限于該藥物本身，還可以是其可藥用的鹽，索拉非尼的衍生 物或如W02000041698專利申請中所披露的各種索拉非尼的類似物；同時本發(fā)明應(yīng)用中還 可以將索拉非尼替換為多靶點激酶抑制劑的其它藥物。本發(fā)明藥物組合物中的絲裂原細胞外激酶抑制劑優(yōu)選為U0126或ARRY-142886 或其組合，其中ARRY-142886為W003/077914中所記載的式II的化合物 UO126為式III的化合物 本發(fā)明不限于上述藥物本身，還可以是它們的類似物、衍生物及其有機或無機的鹽。本發(fā)明中，所述表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑可以為任何結(jié)構(gòu) 類型的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的藥物，如吉非替尼、埃羅替尼、 Canertinib或PKI166，其中，Canertinib為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，由Pfizer公司研發(fā)； PKI-166，EGFR酪氨酸激酶抑制劑，由Pfizer公司研發(fā)。本發(fā)明藥物組合物中表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑優(yōu)選為吉非替 尼或埃羅替尼或其組合，其中埃羅替尼為US5747498中所記載的式IV的化合物； 本發(fā)明藥物組合物中，所述組分不限于上述藥物本身，還可以是它們的類似物、衍 生物、游離堿及其它有機或無機的鹽。本發(fā)明含有索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑與表皮生長因子受體 (EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物中，索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑與 表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的摩爾比為1.0-10 0. 1-50. 0 1.0-15 ； 本發(fā)明進一步優(yōu)選所述索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑與表皮生長因子受體 (EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的摩爾比為2. 0-5.0 0.2-25.0 3.0-7.5。本發(fā)明含有索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑與表皮生長因子受體 (EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物可以用于制備治療各種腫瘤的藥物，所述腫瘤包括 但不限于肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌。本發(fā)明優(yōu)選索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑與表皮生長因子受體 (EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物用于制備治療肺癌及結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明在制備治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用中，所述索拉非尼、絲裂原細 胞外激酶(MEK)抑制劑與表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的摩爾比為 2. 0-5. 0 0. 2-25. 0 3. 0-7. 5。本發(fā)明在制備治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用中，所述索拉非尼、絲裂原細胞外 激酶(MEK)抑制劑ARRY-142886與表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑埃羅替 尼的摩爾比為2.0-5. 0 0.2-0.6 3. 0-7. 5 ；優(yōu)選為索拉非尼、ARRY-142886和埃羅替 尼的摩爾比為3. 0-5. 0 0.3-0.6 5. 0-7. 5 ；進一步優(yōu)選為索拉非尼、ARRY-142886和埃羅替尼的摩爾比為5. O 0.6 7. 5或索拉非尼、ARRY-142886和埃羅替尼的摩爾比為 5. 0 0. 5 7. 5。本發(fā)明在制備治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用中，所述索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑U0126與表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼的摩爾 比為2.0-5. 0 10. 0-25. 0 3. 0-7. 5 ；優(yōu)選為索拉非尼、U0126和埃羅替尼的摩爾比為 3.0-5.0 15. 0-25. 0 5. 0-7. 5 ；進一步優(yōu)選為索拉非尼、U0126和埃羅替尼的摩爾比為 5. 0 25. 0 7. 5。含有索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑和表皮生長因子受體(EGFR)酪氨 酸激酶抑制劑組合物在制備治療肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢 癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物的應(yīng)用中，在將本發(fā)明組合物制成同時給藥的藥劑的方案中， 索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑和表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制 劑可以含在同一種藥物制劑如片劑或膠囊中，也可以將索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK) 抑制劑和表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑分別做成制劑，如分別做成片劑或 膠囊，并采用本領(lǐng)域常規(guī)的方式將它們包裝或結(jié)合在一起，患者然后按照藥品說明書的指 示同時服用；在將本發(fā)明組合物制成先后給藥的藥劑的方案中，可以將索拉非尼、絲裂原細 胞外激酶(MEK)抑制劑和表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑分別做成不同的制 齊U，并采用本領(lǐng)域常規(guī)的方式將它們包裝或結(jié)合在一起，患者然后按照藥品說明書指示的 先后順序進行服用，或?qū)⑸鲜鼋M合物中的三種成分制成一種控釋的制劑，先釋放組合物中 的一種成分、再釋放組合物中的另一種成分、然后再釋放組合物中的第三種成分，患者只需 要服用該控釋組合物制劑；在將本發(fā)明組合物制備成交叉給藥的藥劑的方案中，可以將索 拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑和表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑分 別做成不同的制劑，并采用本領(lǐng)域常規(guī)的方式將它們包裝或結(jié)合在一起，患者然后按照藥 品說明書指示的交叉順序服用，或者將該藥物組合物制備成索拉非尼、絲裂原細胞外激酶 (MEK)抑制劑和表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑交叉釋放的控釋制劑。含有索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑和表皮生長因子受體(EGFR)酪 氨酸激酶抑制劑組合物在制備治療肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵 巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用中，所述組合物中的索拉非尼、絲裂原細胞外激 酶(MEK)抑制劑和表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑可以同時使用或以任何先 后的順序使用，如可以將索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑和表皮生長因子受體 (EGFR)酪氨酸激酶抑制劑同時給患者服用；也可以先服用其中的一種，再同時服用或以任 何先后的順序服用另兩種藥物對于三者服用的時間間隔沒有特別要求，但優(yōu)選服用三種藥 物的時間間隔不超過一天；或者三種藥物交替給藥。本發(fā)明中，可將本發(fā)明中的索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑和表皮生 長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備成適于胃腸道給藥或非 胃腸道給藥的藥物制劑，本發(fā)明優(yōu)選將索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑和表皮 生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑制成胃腸道給藥的藥物制劑，其制劑形式可以為 常規(guī)片劑或膠囊、或控釋、緩釋制劑。在本發(fā)明索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑 和表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑組合物的藥物制劑中，根據(jù)不同的制劑形 式和制劑規(guī)格，所述組合物在制劑中的含量可以為質(zhì)量計為1_99%，優(yōu)選為10% -90% ；制劑使用的輔料可采用本領(lǐng)域常規(guī)的輔料，以不和本發(fā)明組合物發(fā)生反應(yīng)或不影響本發(fā)明藥 物的療效為前提；所述制劑的制備方法可采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法進行制備。本發(fā)明中，組合物的制備方法沒有什么限制，索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK) 抑制劑和表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑三者可以進行直接混合然后做成制 齊U，或分別和/或相應(yīng)的輔料混合分別做成制劑，然后再按照本領(lǐng)域常規(guī)的方式包裝在一 起，或分別和相應(yīng)的輔料混合然后再混合做成制劑。本發(fā)明中的藥物組合物的給藥劑量根據(jù)給藥對象、給藥途徑或藥物的制劑形式不 同可以進行適當?shù)淖兓员ＷC該藥物組合物在哺乳動物體內(nèi)能夠達到有效的血藥濃度 為前提。本發(fā)明分別進行了索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑和表皮生長因子受 體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑任意兩者和三者組合殺死A549(肺癌細胞株)、HCT-116(結(jié)腸 癌細胞株)的試驗，結(jié)果提示，本發(fā)明索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑和表皮生 長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的三聯(lián)組合治療肝癌、結(jié)腸癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有顯 著的協(xié)同效應(yīng)，明顯優(yōu)于它們中的單組分藥物或兩聯(lián)組合，大大提高了藥物的療效，降低了 用藥劑量，減少了副作用的發(fā)生。
具體實施例方式結(jié)合以下實施例對本發(fā)明作進一步的闡述，但本發(fā)明并不受限于此。實施例試劑和方法細胞A549(肺癌細胞株)、HCT_116(結(jié)腸癌細胞株)，均購自Amer ican Type Culture Collection(ATCC)，Rockville, MD, USA。藥品以下實施例中所用藥物組合物均按下列方法1或方法2所述來制備；絲裂 原細胞外激酶抑制劑U0126從Sigma購得，ARRY-142886參照專利W003/077914合成而得； 索拉非尼參照專利US2003207872合成而得；表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑 埃羅替尼參照專利US5747498合成而得。方法1 準確稱量相應(yīng)的藥物組合物的各組分，以二甲基亞砜分別溶解，各自配成 IOmM的貯存液，在-20°C下保存，使用時用新鮮的培養(yǎng)基稀釋到合適的濃度，然后各自取1 微升的各組分的溶液，混合在一起備用。所有的試驗中，二甲基亞砜的最終濃度應(yīng)< 5g/L， 以便不影響細胞的活性。將所有的細胞于含10%小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L鏈霉素的RPMI 1640 培養(yǎng)基中，37°C、5% CO2的濕度條件下培養(yǎng)，在加藥的前一天，在六孔板上進行細胞接種 2 X IO5/孔，然后向細胞中加入按上述方法制備的藥物組合物溶液，使各組分達到其工作濃 度，具體見表中第1-24。藥物處理后，通過臺盼藍(Trypan Blue)測定細胞死亡，細胞通過在37°C用胰蛋 白酶鈉/EDTA進行胰酶化作用10分鐘。因為死亡的細胞從培養(yǎng)器上脫落進入培養(yǎng)基中，通 過在1200轉(zhuǎn)/分鐘下離心收集所有的細胞，然后再用培養(yǎng)基重新懸浮沉淀物，與臺盼藍染 料混合。染色之后，用光學(xué)顯微鏡和血細胞計數(shù)器進行計數(shù)。被染料染成藍色的計為死亡 細胞。隨機選取500個細胞進行計數(shù)，死亡的細胞以占總計數(shù)細胞的百分比來表達。
方法2 準確稱量相應(yīng)的藥物組合物的各組分，以二甲基亞砜分別溶解，各自配成 IOmM的貯存液，在-20°C下保存。使用時用新鮮的培養(yǎng)基稀釋到合適的濃度，然后各自取1 微升的各組分的溶液備用。所有的試驗中，二甲基亞砜的最終濃度應(yīng)< 5g/L，以便不影響細 胞的活性。將所有的細胞于含10%小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L鏈霉素的RPMI 1640 培養(yǎng)基中，37°C、5% CO2的濕度條件下培養(yǎng)，在加藥的前一天，在六孔板上進行細胞接種 2X IO5/孔，然后以任意次序向細胞中加入按上述方法制備的藥物組合物的各組分溶液，使 各組分達到其工作濃度，具體見表中第25-48。藥物處理后，通過臺盼藍(Trypan Blue)測定細胞死亡，細胞通過在37°C用胰蛋 白酶鈉/EDTA進行胰酶化作用10分鐘。因為死亡的細胞從培養(yǎng)器上脫落進入培養(yǎng)基中，通 過在1200轉(zhuǎn)/分鐘下離心收集所有的細胞，然后再用培養(yǎng)基重新懸浮沉淀物，與臺盼藍染 料混合。染色之后，用光學(xué)顯微鏡和血細胞計數(shù)器進行計數(shù)。被染料染成藍色的計為死亡 細胞。隨機選取500個細胞進行計數(shù)，死亡的細胞以占總計數(shù)細胞的百分比來表達。下列表1所示的藥物組合中，第1-24的組合按方法1，第25-48的組合按方法2制 備。表 1 實施例1不同比例的ARRY-14886,索拉非尼與埃羅替尼的組合協(xié)同增效促進A549細胞死亡試驗,見表2.
表2
在考察相關(guān)化合物導(dǎo)致肺癌細胞株A549細胞死亡的試驗中，發(fā)現(xiàn)當單獨使用 0.6 μ MARRY-142886、3. O μ M索拉非尼、5. O μ M埃羅替尼或更低濃度時，幾乎無細胞死亡， 即使上述三種藥物任意兩種在較低濃度下合用時，只有0. 4 μ M ARRY-142886+3. O μ M索拉 非尼合用可導(dǎo)致約20 %的細胞死亡，而另兩種組合即0. 4 μ MARRY-142886+5. O μ M埃羅替 尼和3. O μ M索拉非尼+5. O μ M埃羅替尼也只有很少量的細胞死亡；但當這三種藥物在上 述較低濃度下合用時(0. 4 μ M ARRY-142886+3. O μ M索拉非尼+5. O μ M埃羅替尼)則產(chǎn)生 明顯的協(xié)同作用，導(dǎo)致約50%的癌細胞死亡；當上述三種藥物在較高濃度下分別兩兩組合 時，也只有0. 6 μ MARRY-142886+5. O μ M索拉非尼合用時可導(dǎo)致約37 %的癌細胞死亡，其余 兩種組合即0. 6 μ MARRY-142886+7. 5 μ M埃羅替尼和5. O μ M索拉非尼+7. 5 μ M埃羅替尼只 導(dǎo)致15%的細胞死亡，而當三者合用時(0. 6 μ M ARRY-142886+5. 0 μ M索拉非尼+7. 5 μ M埃 羅替尼)，則產(chǎn)生更加顯著的協(xié)同作用，導(dǎo)致99%的癌細胞死亡。實施例2不同比例的U0126、索拉非尼與埃羅替尼的組合協(xié)同增效促進Α549細胞 死亡試驗，見表3。表 3 在考察相關(guān)化合物導(dǎo)致肺癌細胞株Α549細胞死亡的試驗中，發(fā)現(xiàn)當單獨使用 25. O μ MUO126,3. ΟμΜ索拉非尼、5. ΟμΜ埃羅替尼或更低濃度時，幾乎無細胞死亡，即使 上述三種藥物任意兩種在較低濃度下合用時，只有15. O μ M U0126+3. ΟμΜ索拉非尼合 用可導(dǎo)致15%的細胞死亡，而另兩種組合即15. 0yMU0126+5. ΟμΜ埃羅替尼和3. O μ M 索拉非尼+5. ΟμΜ埃羅替尼也只有很少量的細胞死亡；但當這三種藥物在上述較低濃 度下合用時(15.0μΜ皿126+3.(^11索拉非尼+5.(^11埃羅替尼)則產(chǎn)生明顯的協(xié)同 作用，導(dǎo)致43%的癌細胞死亡；當上述三種藥物在較高濃度下分別兩兩組合時，也只有25. O μ M U0126+5. ΟμΜ索拉非尼合用時可導(dǎo)致約34 %的癌細胞死亡，其余兩種組合即 25. O μ MUO126+7. 5 μ M埃羅替尼和5. 0 μ M索拉非尼+7. 5 μ M埃羅替尼只導(dǎo)致約15 %的細 胞死亡，而當三者合用時(25. 0 μ MUO126+5. 0 μ M索拉非尼+7. 5 μ M埃羅替尼)，則產(chǎn)生更加 顯著的協(xié)同作用，導(dǎo)致93%的癌細胞死亡。實施例3不同比例的ARRY-142886、索拉非尼與埃羅替尼的組合協(xié)同增效促進 HCTl 16細胞死亡試驗，見表4。表 4 在考察相關(guān)化合物導(dǎo)致結(jié)腸癌細胞株HCT116細胞死亡的試驗中，發(fā)現(xiàn)當單獨使 用0. 5 μ M ARRY-142886、3. O μ M索拉非尼、5. O μ M埃羅替尼或更低濃度時，幾乎無細胞死 亡，即使上述三種藥物任意兩種在較低濃度下合用時，也只有0. 3 μ MARRY-142886+3. ΟμΜ 索拉非尼合用可導(dǎo)致20%的細胞死亡，而另兩種組合即0. 3 μ M ARRY-142886+5. O μ M埃羅 替尼和3. O μ M索拉非尼+5. O μ M埃羅替尼也只有很少量的細胞死亡；但當這三種藥物在 上述較低濃度下合用時(0. 3 μ MARRY-142886+3. ΟμΜ索拉非尼+5. O μ M埃羅替尼)則產(chǎn) 生明顯的協(xié)同作用，導(dǎo)致47%的癌細胞死亡；當上述三種藥物在較高濃度下分別兩兩組合 時，也只有0. 5 μ MARRY-142886+5. ΟμΜ索拉非尼合用時可導(dǎo)致28 %的癌細胞死亡，其余兩 種組合即0. 5 μ MARRY-142886+7. 5 μ M埃羅替尼和5. O μ M索拉非尼+7. 5 μ M埃羅替尼只導(dǎo) 致15%的細胞死亡，而當三者合用時(0. 5 μ MARRY-142886+5. O μ M索拉非尼+7. 5 μ M埃羅 替尼)則產(chǎn)生更加顯著的協(xié)同作用，導(dǎo)致約90%的癌細胞死亡。實施例4不同比例的U0126、索拉非尼與埃羅替尼的組合協(xié)同增效促進HCT116細 胞死亡試驗，見表5。表 5 在考察相關(guān)化合物導(dǎo)致結(jié)腸癌細胞株HCT116細胞死亡的試驗中，發(fā)現(xiàn)當單獨使 用25. O μ MUO126,3. ΟμΜ索拉非尼、5. ΟμΜ埃羅替尼或更低濃度時，幾乎無細胞死亡，即 使上述三種藥物任意兩種在較低濃度下合用時，只有15. O μ MUO126+3. ΟμΜ索拉非尼合 用可導(dǎo)致16%的細胞死亡，而另兩種組合即15. ΟμΜ U0126+5. ΟμΜ埃羅替尼和3. O μ M 索拉非尼+5. O μ M埃羅替尼合用時也只有很少量的細胞死亡；但當這三種藥物在上述較 低濃度下合用時(15.(^1^0126+3.(^11索拉非尼+5.(^11埃羅替尼)則產(chǎn)生明顯的協(xié) 同作用，導(dǎo)致43%的癌細胞死亡；當上述三種藥物在較高濃度下分別兩兩組合時，也只有25.0μΜυ0126+5.0μΜ索拉非尼合用時可導(dǎo)致23%的癌細胞死亡，其余兩種組合即 25. O μ M U0126+7. 5 μ M埃羅替尼和5. O μ M索拉非尼+7. 5 μ M埃羅替尼只導(dǎo)致約15%的細 胞死亡，而當三者合用時(25.0μΜ υ0126+5.0μΜ索拉非尼+7. 5μΜ埃羅替尼)則產(chǎn)生更加顯著的協(xié)同作用，導(dǎo)致約90%的癌細胞死亡。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑與表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述索拉非尼、絲裂原細胞外激酶 抑制劑與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的摩爾比為1.0-10 0. 1-50. 0 1.0-15。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述索拉非尼、絲 裂原細胞外激酶抑制劑與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的摩爾比為 2. 0-5. 0 0. 2-25. 0 3. 0-7. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述絲裂原細胞外激酶抑制劑為 U0126、ARRY-142886或PD325901 ；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑為吉非替尼、埃羅 替尼、Canertinib 或 PKI166。
5.權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備治療肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、腦 瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用 中，所述索拉非尼、絲裂原細胞外激酶抑制劑與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的摩 爾比為 2.0-5.0 0.2-25.0 3.0-7.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用 中，所述索拉非尼、絲裂原細胞外激酶抑制劑ARRY-142886與表皮生長因子受體酪氨酸激 酶抑制劑埃羅替尼摩爾比為2.0-5. 0 0.2-0.6 3.0-7.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用 中，所述索拉非尼、絲裂原細胞外激酶抑制劑ARRY-142886與表皮生長因子受體酪氨酸激 酶抑制劑摩爾比為3. 0-5. 0 0.3-0.6 5.0-7.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng)用 中，所述索拉非尼、絲裂原細胞外激酶抑制劑U0126與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制 劑埃羅替尼摩爾比為2.0-5.0 10. 0-25. 0 3.0-7.5。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，在制備治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物中的應(yīng) 用中，所述索拉非尼、絲裂原細胞外激酶抑制劑U 0126與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑 制劑摩爾比為 3. 0-5. 0 15.0-25.0 5.0-7.5。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物中的索拉非尼、絲裂原 細胞外激酶抑制劑與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑同時使用或以任何先后的順序 使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有索拉非尼、絲裂原細胞外激酶(MEK)抑制劑與表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物及其在制備治療肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物組合物具有顯著的協(xié)同效應(yīng)，提高了藥物的療效，降低了給藥劑量，減少了副作用的發(fā)生。
文檔編號A61K45/06GK101837128SQ20091012931
公開日2010年9月22日 申請日期2009年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月19日
發(fā)明者趙鐳 申請人:鼎泓國際投資(香港)有限公司