專利名稱：復(fù)方阿莫西林緩釋干混懸及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方阿莫西林的緩釋干混懸技術(shù)，口服用于治療細(xì)菌感染。
背景技術(shù)：
阿莫西林是一種光譜的半合成的青霉素，具有較強(qiáng)的穿透細(xì)菌細(xì)胞壁的能力，通過抑制細(xì)菌的糖苷酶，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻，迅速形成球形體溶解死亡，是一種臨床應(yīng)用廣泛的治療革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌羧感染的有效藥物，但阿莫西林單獨(dú)使用主要適用于不產(chǎn)P內(nèi)酰胺酶的敏感菌所致的感染。隨著抗生素的不斷開發(fā)并大量應(yīng)用于臨床，造成了細(xì)菌的耐藥性，使細(xì)菌對常用的抗生素的耐藥性日益增加。細(xì)菌通過多種途徑產(chǎn)生耐藥性，其中以
產(chǎn)生e內(nèi)酰胺酶為主。使用e內(nèi)酰胺酶抑制劑克大大提高某些內(nèi)酰胺酶抗生素的抗菌活性，并擴(kuò)大抗菌譜。目前應(yīng)用的最廣泛的e內(nèi)酰胺酶抑制劑是克拉維酸鉀，克拉維酸又成為棒酸，是細(xì)菌的天然內(nèi)酰胺酶抑制劑，結(jié)構(gòu)中含有e內(nèi)酰胺環(huán)，抗菌作用很弱，但具有強(qiáng)效的光譜抑制酶的作用。與其酶發(fā)生牢固的結(jié)合使酶失活，不隨抑菌劑的消除而復(fù)活，單純使用無臨床價值，常與內(nèi)酰胺酶抑制劑合用，以增強(qiáng)抗菌作用。
由阿莫西林和克拉維酸鉀組成的復(fù)方制劑在臨床上應(yīng)用日趨普及。兩藥的藥代動力學(xué)性
質(zhì)相似，在理化性質(zhì)上也相容，所以復(fù)方制劑較單方的阿莫西林的抗菌譜擴(kuò)大，適應(yīng)癥增加，臨床上可用于治療上呼吸道和下呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、婦科感染、皮膚和軟組織感染、胃腸道感染。
一般的使用方法為每日三次給藥，使用劑型有片劑、顆粒劑、分散片等，制成每日兩次的緩釋劑型給藥肯定會合乎患者的便利性和依從性，得到穩(wěn)定的血藥濃度，降低毒副作用。
已經(jīng)制備可以一日給藥兩次的緩釋片劑，存在給藥體積較大(總體積在1650mg以上)，這對
兒童、老年人及吞咽困難的其他患者是非常不利于服藥的，患者的順應(yīng)性差，延誤治療。
緩釋干混懸劑型具有的緩釋劑型的特點(diǎn)如有效延緩藥物在體內(nèi)的吸收，從而使血藥濃度平穩(wěn)，毒副作用降低，同時具有干混懸和液體制劑的有點(diǎn)如可分劑量服用，易于被老人和兒童接受，克服了傳統(tǒng)的液體制劑的不良?xì)馕?、維持藥效時間短的缺點(diǎn)?？傊忈尭苫鞈覄┛诟泻们夷苎娱L藥效，體內(nèi)藥效和制劑組方上具有多顆粒固體緩釋制劑具備的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明為一種復(fù)方阿莫西林緩釋干混懸組合物，其制劑形式更易于兒童、老年人和吞咽片齊u、膠囊有困難的患者服用，提高病人的便利性和順應(yīng)性，還能保證制劑的穩(wěn)定安全有效，達(dá)到緩釋長效的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種明顯改善給藥的順應(yīng)性和方便性、生物利用度高的高劑量緩釋口服復(fù)方阿莫西林干混懸制組合物，以及提供這種干混懸制劑的簡便的制備方法。
其中，所選擇的阿莫西林為具有以下特征的化合物及鹽類(如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽等)衍生物，英文名Amoxicillin,分子式C16H19N305S 3H20分子量419.46化學(xué)結(jié)構(gòu)式
'CH3
y嚴(yán)—co—NW_j-^
、1'.............r z j,u ..................ti................I 1
O 、COOH 3HP
常用的阿莫西林鹽類衍生物為阿莫西林鈉鹽。
其中所說到的克拉維酸為具有以下特征的化合物及其鹽類(如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽等)衍生物，英文名Clavulanate，分子式C8H8KN05分子量237.25化學(xué)結(jié)構(gòu)式-
乂CHzOH
常用的克拉維酸鹽類衍生物為克拉維酸鉀鹽。
達(dá)到本發(fā)明目的的一種技術(shù)方案如下本發(fā)明的干混懸劑由含有阿莫西林克拉維酸鉀一定比例混合物的緩釋微球與藥學(xué)上常用的輔料制備而成所述含有阿莫西林克拉維酸鉀一定比例混合物的緩釋微球是由阿莫西林、克拉維酸鉀與囊材組成所述囊材為藥用高分子粘性材料或高分子難溶性藥用輔料。
上述的囊材是以下物質(zhì)的一種或一種以上的混合明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或丙烯酸聚合物并且所述囊材中還加入適量潤滑劑。囊材優(yōu)選為丙烯酸聚合物中的丙烯酸樹脂類材料，進(jìn)一步優(yōu)選尤利奇(Eudragit)類材料潤滑劑優(yōu)選為滑石粉。
上述含有阿莫西林和克拉維酸鉀的緩釋微球中，囊材與阿莫西林和克拉維酸鉀一定比例混合物的重量比為l: 2至5: 1;優(yōu)選為l: 1至4: 1。
上述阿莫西林和克拉維酸鉀的緩釋微球用噴霧干燥法制備而成。
制備緩釋微球的方法具有以下步驟①阿莫西林和克拉維酸鉀粉碎過100目篩，稱取處方量備用； 以0.5%的氨水溶液為溶劑，配制濃度為0.6%的丙烯酸樹脂11號溶液；③在步驟②得到的溶液中加入步驟①得到的處方量的阿莫西林和克拉維酸鉀攪拌制成混懸液； 在步驟③得到的混懸液中加入處方量的滑石粉攪拌均勻；⑤對步驟④得到的物料進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度17(TC，出口溫度9(TC，制得復(fù)方阿莫西林緩釋微球。
或者包括如下步驟①將阿莫西林和克拉維酸鉀粉碎過100目篩，取處方量備用；②將囊材溶脹、完全溶解或分散于溶劑中③在步驟②得到的液體中加入步驟①得到的阿莫西林和克拉維酸鉀一定比例的混合物攪拌制成混懸液④在步驟③得到的混懸液中加入滑石粉攪拌均勻；⑤對步驟④得到的物料進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度160-180'C，出口溫度85—95。C，制得緩釋微球；⑥將此微球測定含量，計算后，按比例加入相應(yīng)輔料，制粒，即得。在步驟⑤中，進(jìn)口溫度為170°C，出口溫度為90'C;步驟⑥中，加入輔料的成份為稀釋矯味劑、混懸劑及穩(wěn)定劑。
本發(fā)明提供的復(fù)方阿莫西林劑型是緩釋干混懸劑，規(guī)格為1000mg/62.5mg(阿莫西林/克拉
維酸鉀)，為單劑量包裝，服用方法加入適量涼開水，搖勻后口服，在飯前1小時或飯后2小時服用一次即可。與普通阿莫西林克拉維酸鉀制劑相比，本發(fā)明具有積極的效果(l)口服使用劑量增加，服藥次數(shù)減少，可顯著增加患者的依從性，而且一次性給予全部治療劑量的藥物，可以減少耐藥菌株的產(chǎn)生。(2)加入適量涼開水或其他的飲料混懸后服用，氣味芳香可口，更易于兒童和老人接受(3)本發(fā)明提供的阿莫西林克拉維酸鉀緩釋干混懸劑為緩釋劑型，
達(dá)到緩釋的目的，可降低阿阿莫西林進(jìn)入胃腸道后的釋放速度，即可減少高濃度藥物對胃腸道的剌激而引起的不良反映。如頭暈，目眩，耳鳴等。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)施例進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下實(shí)施例不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1
處方(單位劑量^_
M 單位劑量(mg)
阿莫西林畫
克拉維酸鉀62.5
丙烯酸樹脂II號2000
滑石粉300
黃原膠9.2
琥珀酸0.8
二氧化硅適量
阿斯巴甜3.8
6制備工藝具有如下步驟
①阿莫西林和克拉維酸粉碎過100目篩，稱取處方量備用；②以0. 5%的氨水溶液為溶 劑，配制濃度為0.6%的丙烯酸樹脂11號溶液；③在步驟②得到的溶液中加入步驟①得到的 處方量的阿莫西林和克拉維酸攪拌制成混懸液；(S)在步驟③得到的混懸液中加入處方量的滑 石粉攪拌均勻；⑤對步驟④得到的物料進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度17(TC，出口溫度9(TC，制 得復(fù)方阿莫西林緩釋微球。⑥將此微球測定含量，計算后，按比例加入相應(yīng)輔料混勻，即得。 臨用時加入適量液體(涼開水或飲料)混懸后服用。
實(shí)施例2
處方(單位劑量)
成分單位劑量(mg)
阿莫西林1000
克拉維酸鉀62.5
黃原膠9.2
乙基纖維素580
滑石粉300
琥珀酸0.8
二氧化硅適量
阿斯巴甜3.8
制備工藝具有如下步驟
①將阿莫西林和克拉維酸粉碎過100目篩，取處方量備用；②將囊材溶液溶脹、完全溶解 或分散于溶劑中③在步驟②得到的液體中加入步驟①得到的阿莫西林和克拉維酸攪拌制成 混懸液④在步驟③得到的混懸液中加入滑石粉攪拌均勻；⑤對步驟④得到的物料進(jìn)行噴霧 干燥，進(jìn)口溫度160. 180°C，出口溫度85—95'C，制得緩釋微球；⑥將此微球測定含量，計
算后，按比例加入相應(yīng)輔料，制粒，即得。
實(shí)施例3
處方(單位劑量)
成分 單位劑量(mg) 阿莫西林 1000 克拉維酸鉀 62.5黃原膠 9.2 尤特奇NE30D 580
琥珀酸 0.8 二氧化硅 適量 阿斯巴甜 3.8
制備工藝具有如下步驟
①將阿莫西林和克拉維酸粉碎過100目篩，取處方量備用；②將囊材溶液用是來那個水稀 釋后備用③在步驟②得到的液體中加入步驟①得到的阿莫西林和克拉維酸攪袢制成混懸液 ④在步驟③得到的混懸液中加入穩(wěn)定劑攪拌均勻；⑤對步驟④得到的物料進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn) 口溫度160. 180°C，出口溫度85—95'C，制得緩釋微球；⑥將此微球測定含量，計算后，按 比例加入相應(yīng)輔料，制粒，即得。
實(shí)施例4
釋放度檢測方法取以上實(shí)施例中的樣品，照中國藥典2005年版二部的釋放度檢測方法， 采取漿法，以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速75rpm，依法操作，分別與0.5小時、1、 2、 4、 6、 8、 10小時去溶液5ml，濾過，精密取濾液適量加水稀釋制成lml中約含有阿莫西林l.Omg和克拉 維酸鉀0.15mg溶液作為供食品溶液；另取阿莫西林和克拉維酸鉀對照品適量制成每ml中含 阿莫西林l.O和克拉維酸鉀0.15mg的溶液，作為對照品溶液。精密取對照品溶液和及供試品 溶液各10ul，注入液相色譜儀，按照外標(biāo)法計算阿莫西林和克拉維酸鉀的累計釋放度，其中 實(shí)施例1的樣品結(jié)果如下
實(shí)施例1樣品累積釋放度(％):
時間(h)0.51246810
阿莫西林15.125.645.868.788.195.198.7
克拉維酸鉀29.155.4 76.586.196.599.199.7
可見在10小時時阿莫西林和克拉維酸鉀的釋放度在95%以上，完全釋放，整個釋放呈現(xiàn) 緩釋趨勢，符合12小時給藥的釋放速率。
權(quán)利要求
1、一種復(fù)方阿莫西林的緩釋干混懸劑，其特征在于該復(fù)方緩釋制劑中含有阿莫西林和克拉維酸鉀作為活性成分，其中阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比例為10∶1至20∶1。
2、 權(quán)利要求1所述的緩釋干混懸劑，其特征在于優(yōu)選含有阿莫西林1000mg和克拉維酸鉀62.5 mg，重量比為16: 1。
3、 權(quán)利要求1所述的緩釋干混懸劑，其特征在于由含阿莫西林和克拉維酸鉀的緩釋微球與藥學(xué)上常用的輔料制備而成；所述含有阿莫西林和克拉維酸鉀的緩釋微球是由活性藥物和囊材組成所述囊材為藥用高分子粘性材料或高分子難溶性藥用輔料。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種緩釋干混懸劑，其特征在于其中所述的囊材是以下物質(zhì)的一種或一種以上的混合明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或丙烯酸聚合物；并且所述囊材中還加入潤滑劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種干混懸劑，其特征在于其中所述的丙烯酸聚合物為丙烯酸樹脂類材料；潤滑劑為滑石粉。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種緩釋干混懸劑，其特征在于含有阿莫西林和克拉維酸鉀的緩釋微球中，囊材與活性藥物的重量比為1: 2至5: 1。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種緩釋干混懸劑，其特征在于緩釋微球是用噴霧干燥法制備而成。
8、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種緩釋干混懸劑，其特征在于制備緩釋微球的方法具有以下步驟①阿莫西林和克拉維酸鉀的一定比例混合物粉碎過100目篩，稱取處方量備用；②以0. 5%的氨水溶液為溶劑，配制濃度為0.6%的丙烯酸樹脂11號溶液；③在步驟②得到的溶液中加入步驟①得到的處方量的阿莫西林和克拉維酸鉀混合物攪拌制成混懸液；④在步驟③得到的混懸液中加入處方量的滑石粉攪拌均勻；⑤對步驟④得到的物料進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度120'C，出口溫皮6(TC，制得復(fù)方阿莫西林緩釋微球。
9、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種緩釋干混懸劑，其特征在于制備緩釋微球的方法包括如下步驟①將阿莫西林和克拉維酸鉀的一定比例的混合物粉碎過100目篩，取處方量備用；②將囊材溶脹、完全溶解或分散于溶劑中③在步驟②得到的液體中加入步驟①得到的阿莫西林和克拉維酸鉀混合物攪拌制成混忌液④在步驟③得到的混懸液中加入滑石粉攪拌均勻；⑤對步驟④得到的物料進(jìn)行嗩霧干燥，進(jìn)口溫度140-180°C，出口溫度85—5(TC，制得復(fù)方阿莫西林緩釋微球；⑥將此微球測定含量，計算后，按比例加入相應(yīng)輔料，制粒，即得。
10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于步驟⑤中，進(jìn)口溫度為120。C，出口溫度為60。C;步驟⑥中，加入輔料的成份為稀釋矯味劑、穩(wěn)定劑及混懸劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種復(fù)方阿莫西林緩釋干混懸組合物及制備方法，口服用于細(xì)菌感染的治療，通過緩釋干混懸技術(shù)使藥物在給藥后能夠按照要求緩慢持續(xù)釋放以維持有效血藥濃度，從而達(dá)到長效作用；同時由于口服干混懸劑經(jīng)過矯味后，氣味芳香可口，服用方便，更易于患者接受。
文檔編號A61K31/43GK101632661SQ20091008483
公開日2010年1月27日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月25日
發(fā)明者麗 張, 李泓利 申請人:北京誠創(chuàng)康韻醫(yī)藥科技有限公司