專利名稱：芍藥苷的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及芍藥苷在治療陰莖勃起障礙藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的陰莖勃起障礙主要是指臨床醫(yī)院中男科中常見病癥。本發(fā)明所述的陰莖勃起障礙主要是指不能達(dá)到或維持足以性交的勃起(陽萎)。
背景技術(shù)：
芍藥苷是從植物毛莨科植物芍藥Paeonia albifolra Pall. (P. Iactiflora Pall.)卞艮、牛土suffruticosa Andr. (P. moutan Sims)卞艮delavayi Franch. 根提取的有效成分，其具有以下藥理活性1、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用芍藥苷具有顯著的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用。芍藥浸膏能拮抗士的寧所引起的驚 厥。小鼠腹腔注射有顯著的鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用可能與嗎啡受體無關(guān)。能延長球已烯巴比 妥鈉對小鼠的睡眠時間，對五甲烯四氮唑所致的驚厥有拮抗作用。2、對心、腦血管系統(tǒng)的作用擴(kuò)張血管作用芍藥苷能擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈流量，對抗急性心肌缺血，降低 血壓。保護(hù)腦缺血的作用芍藥苷對腦缺血后再灌注期間血腦屏障及腦缺血神經(jīng)病理改 變癥狀、腦血流量的影響。發(fā)現(xiàn)芍藥苷對腦缺血后腦水腫、血腦屏障、大腦局部血流量具有 保護(hù)作用。局灶性腦缺血動物應(yīng)用芍藥苷可以明顯減輕腦水腫程度，降低腦梗塞范圍，改善 神經(jīng)行為學(xué)癥狀、血腦屏障通透性，增加大腦局部血流量。顯示對局灶性腦缺血損傷有明顯 的保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制可能與下列因素有關(guān)；抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，抗自由基，對缺血、 缺氧引起的腦血管縮舒功能障礙有良好的改善作用，對腦缺血后再灌流期間血腦屏障具有 保護(hù)作用，并可促進(jìn)再灌流早期腦血流的恢復(fù)作用?？寡ㄐ纬傻淖饔脤嶒灡砻?，芍藥苷模型組動物血小板聚集時間與對照組比較， 聚集時間縮短1/2左右，說明芍藥苷給高脂肪高膽固醇動物血小板聚集增強(qiáng)，模型給藥組 動物的血小板聚集，血小板血栓和纖維蛋白形成時間均較模型組動物明顯地延長，并接近 對照組。提示芍藥苷有提高抗高脂肪高膽固醇引起的促血栓形成的作用?？寡“寰奂饔醚“寰奂且l(fā)各類心腦血管病的重要"元兇"之一。芍 藥苷對ADP和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集性有不同程度的抑制作用?？垢哐饔庙n國蔚山大學(xué)的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對于實驗性高血脂大鼠模型，芍藥苷具 有降低其膽固醇水平的作用。與對照組相比，受試組劑量分別為200、400mg/kg，口服，一日 一次并持續(xù)4周時，芍藥苷對于總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平顯示出明顯的降 低作用。逆轉(zhuǎn)低血壓作用通過靜脈注射芍藥苷，臺灣醫(yī)藥工作者發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能夠通過激 活威斯特大鼠腦內(nèi)的腺苷Al受體來逆轉(zhuǎn)呱乙啶誘導(dǎo)的低血壓。被腺苷Al受體拮抗劑8-環(huán) 戊-1，3- 二丙基黃嘌呤預(yù)處理后，芍藥苷具有劑量依賴性的抑制作用。芍藥苷的這種作用不會被8-硫苯基茶堿所改變，8-硫苯基茶堿是一種強(qiáng)極性的不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腺 苷Al受體拮抗劑。3、解痙作用芍藥苷具有舒張平滑肌細(xì)胞的作用，Ca2+減低在芍藥苷的舒張平滑肌細(xì)胞作用中 起重要作用，芍藥苷可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜Ca2+/Na+交換來舒張平滑肌細(xì)胞。在胃腸道平滑 肌細(xì)胞中，膜電位通過影響平滑肌細(xì)胞的興奮性而決定了胃腸道的收縮和舒張功能。芍藥 苷其藥理作用主要為抑制副交感神經(jīng)興奮，降低平滑肌張力和抑制其運(yùn)動。目前，已有一些 實驗證實芍藥苷對大鼠輸精管附睪部和前列腺部平滑肌的強(qiáng)直性收縮具有抑制作用；對豚 鼠、大鼠的離體腸管和在體胃運(yùn)動以及大鼠子宮平滑肌具有抑制作用，并能拮抗催產(chǎn)素對 子宮引起的收縮。同時也曾有學(xué)者應(yīng)用白芍組成的方劑治療腸易激綜合征和膽石癥術(shù)后復(fù) 發(fā)性絞痛等疾病，均取得一定療效。芍藥苷通過松弛括約肌，有益于急性胰腺炎時膽汁、胰 液的排泌，從而減少胰酶激活，減輕胰腺腺泡損害，最終降低急性胰腺炎的嚴(yán)重程度。4、解熱作用芍藥苷對正常小鼠體溫有降低作用，對人工發(fā)熱的小鼠有導(dǎo)熱作用。5、抗炎、抗?jié)?、抗過敏作用芍藥苷(50mg/kg，ig)對角叉菜膠和右旋糖酚所致的 大鼠足踝腫有抑制作用，對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有防治作用，對大鼠應(yīng)激潰瘍有預(yù)防作用和 抑制胃液分泌的作用。白芍煎劑對某些致病性細(xì)菌和真菌有抑制作用。6、降血糖作用芍藥苷靜脈注射能明顯降低鏈脲霉素誘發(fā)的糖尿病小鼠的血糖，血 漿中含糖量也隨著用藥時間的延長而逐漸降低。在用藥后25min時作用最強(qiáng)。芍藥苷降低 血漿中含糖量水平，作用與量有關(guān)(1 10mg/kg體重)。對實驗表明芍藥苷降血糖作用機(jī) 制與胰島素?zé)o關(guān)。7、免疫調(diào)節(jié)作用芍藥苷具有是一定的免疫調(diào)節(jié)功能。用適量刀豆素誘導(dǎo)佐劑性關(guān) 節(jié)炎，芍藥苷在體外作用脾細(xì)胞懸液和腹腔巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)對大鼠脾淋巴細(xì)胞IL-2和大鼠 腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1，均有增強(qiáng)作用，量效曲線成鐘罩狀。而且對脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng) 有誘導(dǎo)作用，并且能使AA大鼠大量的低下的脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)恢復(fù)和接近正常水平，表 明芍藥苷具有濃度和機(jī)能依賴性的雙向免疫調(diào)節(jié)作用。臨床藥理研究表明，本品能改善類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的病情，減輕患者的癥狀和體征，并能調(diào)節(jié)患者的免疫功能。芍藥苷用于 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效與甲氨蝶呤相近，但其不良反應(yīng)明顯比甲氨蝶呤少而輕，作為II 類西藥已被批準(zhǔn)為臨床治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新藥，它的其他臨床應(yīng)用正在研究之中。8、抗腫瘤作用芍藥苷對腫瘤細(xì)胞有一定的抑制作用，芍藥苷能抑制腫瘤細(xì)胞膜上 ATP酶的活性及升高腺苷酸，環(huán)化酶(AC)活性的作用。該藥抑制腫瘤細(xì)胞生成、與抑制膜 上Na，K-ATPase并激活A(yù)C密切相關(guān)。應(yīng)用芍藥苷對人肝癌細(xì)胞株Bel_7402和H印G2細(xì)胞 增殖的影響，觀察3種措施(陰性無藥對照、陽性阿霉素對照及芍藥苷)腫瘤細(xì)胞的增殖結(jié) 果，其中芍藥苷(2mg/ml、lmg/ml、0. 5mg/ml)對Bel-7402和!fepG2細(xì)胞增殖有顯著抑制作 用，其最大抑制率分別為33. 78%和31. 45%。增殖抑制作用隨藥物濃度增高而加強(qiáng)，呈顯 著的量效關(guān)系。研究結(jié)果表明，芍藥苷2mg/ml、lmg/ml及0. 5mg/ml個有效藥物濃度對提示 芍藥苷能在一定程度上抑制人肝癌細(xì)胞的增殖以延緩肝癌的進(jìn)程。并可誘導(dǎo)HepG2凋亡， 并能上調(diào)凋亡相關(guān)基因P53和bax表達(dá)，下調(diào)抗凋亡基因bcl-2表達(dá)?？鼓[瘤實驗證實，芍藥苷對S-180實體瘤抑制率為36%% -44%%，與對照組比 較，芍藥苷有顯著差異。治療肺癌的環(huán)磷酰胺對Lewis肺癌原發(fā)瘤、轉(zhuǎn)移率和肺轉(zhuǎn)移數(shù)均無明顯影響，但芍藥苷與赤芍A合用后，可顯著減少肺轉(zhuǎn)移數(shù)。9、對肝臟的保護(hù)作用芍藥苷可刺激大鼠產(chǎn)生血漿纖維聯(lián)接蛋白，促使其血中水 平升高，促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能。芍藥苷連續(xù)7天預(yù)防給藥可明顯對抗D-半乳糖胺或四氯 化碳所致小鼠肝損傷后血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、血清白蛋白的下降及肝糖原含量下降，并使 形態(tài)學(xué)上肝細(xì)胞變性和壞死得到明顯的改善和恢復(fù)。芍藥苷對乙醇誘導(dǎo)的血清轉(zhuǎn)氨酶升高 亦有抑制作用。10、防治老年性癡呆.11、耐缺氧作用等。12、利尿的作用。毒理研究芍藥苷毒性很低，正常情況下，無明顯不良反應(yīng)。小鼠LD50 靜脈注射為 3530mg/kg，腹腔注射為 9530mg/kg。臨床應(yīng)用用于冠心病的治療；用于老年性疾病，增強(qiáng)體質(zhì)與免疫功能、抗炎止咳、 祛痰平喘等方面，尤其是老年慢性呼吸道疾病的治療中可作輔助藥物。查閱文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)芍藥苷具有其他藥理作用。

發(fā)明內(nèi)容
基于此原因，我們通過長期的科研實驗研究，發(fā)現(xiàn)芍藥苷對男性勃起障礙具有很 好的治療作用，并且具有副作用小、治療窗寬等優(yōu)點(diǎn)，具有心腦血管疾病的陰莖勃起障礙患 者也可以使用這類藥物，服用該藥物，不會對患者產(chǎn)生后遺效應(yīng)，具有天然藥物的特點(diǎn)。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。芍藥苷在制備治療陰莖勃起障礙的藥物中的應(yīng)用。其中芍藥苷的劑量為l-100mg。其中芍藥苷的劑量為10_50mg。其中芍藥苷的純度為90% -100%。其中芍藥苷制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。1、對正常大鼠的作用實驗動物大白鼠包選用30d雄性WiStar大白鼠實驗方法取大鼠，隨機(jī)分為對照組、陽起石組、本發(fā)明藥物組，灌胃給藥，給藥組 給藥量相同，對照組給予等溶的生理鹽水，連用30d，末次給藥24h后處死，取包皮腺、前列 腺及精囊腺稱濕重。實驗結(jié)果見表1。表1對切除睪丸大鼠附性器官影響
組別前列腺和精嚢腺包皮腺對照組10. 38 + 2. 041. 57 士 0. 44陽起石組14. 35 + 1. 82**2. 97 土 0. 28**本發(fā)明藥物組18. 68 土 1. 45**%4. 39 士 0. 58**%注與對照組比較< 0.01o與陽性藥組比較％ P <雄性激素樣作用的研究2、對切除睪丸大鼠的作用
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實驗動物大白鼠包選用30d雄性WiStar大白鼠實驗方法取大鼠，在無菌條件下，切除其雙側(cè)睪丸，術(shù)后14d隨機(jī)分為對照組、陽 起石組、本發(fā)明芍藥苷藥物組，灌胃給藥，給藥組給藥量相同，對照組給予等溶的生理鹽水， 連用30d，末次給藥24h后處死，取包皮腺、前列腺及精囊腺稱濕重。實驗結(jié)果見表2。表2對切除睪丸大鼠附性器官影響 注與對照組比較< 0. 01，*P < 0. 05。與陽性藥組比較％ P < 0. 05。0. 05ο( 二)對生殖系統(tǒng)實驗1、雄性動物睪丸重，睪丸/體重比值，雌性動物子宮重、卵巢重、及卵巢/體重比 值，子宮/體重比值；2、雄性動物辜丸間質(zhì)細(xì)胞計數(shù)及曲精管直徑測量；3、睪丸精原細(xì)胞、精母細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)活躍程度的變化；4、雌性大鼠卵巢、子宮病理組織學(xué)檢查；5、性腺超微形態(tài)觀察睪丸間質(zhì)細(xì)胞、曲細(xì)精管、卵巢；6、大鼠血清性激素水平測定。結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物具有顯著促進(jìn)性腺內(nèi)分泌功能的作用，尤其對雄性 動物效果更加明顯。表現(xiàn)為睪丸重量增加顯著，睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多及曲細(xì)精管直徑增 大。血清性激素檢測結(jié)果與組織形態(tài)學(xué)所見相符合。(三)對生殖藥效學(xué)研究1、對陰莖刺激試驗實驗結(jié)果表明一定劑量本發(fā)明能提高去勢大鼠陰莖對外部刺 激的興奮性，在局部微量電刺激作用下，動物陰莖勃起潛伏期明顯縮短(p<0. 01和0. 05)。2、交配試驗試驗給予不同劑量本發(fā)明藥物14天后，雄性交配能力明顯增強(qiáng)。表 現(xiàn)為合籠后撲捉雌鼠潛伏期及射精潛伏期明顯縮短，20分鐘內(nèi)完成的撲捉及射精次數(shù)明顯 增加，特別大劑量組達(dá)到100%。3、對腎虛動物的藥效試驗應(yīng)用本發(fā)明藥物組合物的腎虛動物(去勢大鼠)各生 殖器官重量與臟器指數(shù)均高于去勢模型組，其中大劑量組更為明顯(P < 0.01)，說明本發(fā) 明藥物具有很好的作用。4、對幼年雄鼠睪丸發(fā)育的影響實驗結(jié)果表明應(yīng)用不同劑量本發(fā)明，睪丸重量 與臟器指數(shù)均高于正常對照組，且具有顯著差異(P < 0. 01或0. 05)，從而證明本發(fā)明具有 促進(jìn)幼年大鼠皋丸發(fā)育的作用。三、制備實施例實施例1芍藥苷，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。
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實施例2芍藥苷lmg，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、軟
膠囊劑。實施例3芍藥苷lOOmg，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例4芍藥苷65mg，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例5芍藥苷10mg，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例6芍藥苷50mg，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例7芍藥苷45mg，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑膠囊劑、軟 膠囊劑。實施例8芍藥苷1. 5mg，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例9芍藥苷45. 5mg，丹參酚酸B，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微 丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例10芍藥苷97. 6mg，取淫羊藿苷，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微 丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例11芍藥苷50mg，取西地那非，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸 劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例12芍藥苷15mg，西地那非，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸 劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例13取芍藥苷20mg，連翹酯苷，，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微 丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例14芍藥苷55mg，骨碎補(bǔ)提取物，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微 丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。
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實施例15芍藥苷24mg，阿替美唑，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸 劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例16芍藥苷25mg，，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例17芍藥苷20mg，硝酸甘油、鹽酸帕羅西汀，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、 滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例18芍藥苷35mg，鹽酸帕羅西汀，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微 丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例19芍藥苷45mg，氟西汀，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、 膠囊劑、軟膠囊劑。實施例20芍藥苷46mg，川芎嗪，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、 膠囊劑、軟膠囊劑。實施例21芍藥苷30mg，丹參素，按照藥劑學(xué)常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、 膠囊劑、軟膠囊劑。上述實施例中芍藥苷的純度為50% -100%。
權(quán)利要求
芍藥苷在制備治療陰莖勃起障礙的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中芍藥苷的劑量為l-100mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中芍藥苷的劑量為10-50mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中芍藥苷的純度為90%-100%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中芍藥苷制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊 劑、軟膠囊劑。全文摘要
本發(fā)明公開了芍藥苷在制備治療陰莖勃起障礙的藥物中的應(yīng)用，其中芍藥苷單位劑量為1-100mg。藥理實驗和臨床實驗表明，本發(fā)明藥物具有副作用小、治療窗寬等優(yōu)點(diǎn)，服用該藥物，不會對患者產(chǎn)生后遺效應(yīng)，具有天然藥物的特點(diǎn)；本發(fā)明藥物具有很好的藥理作用。
文檔編號A61P15/10GK101897714SQ200910084829
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月25日
發(fā)明者周亞君, 安曉雪, 王愛民 申請人:北京卓越同創(chuàng)藥物研究院